Anda di halaman 1dari 23

RESPON IMUN TERHADAP

TUMOR

JANTI SUDIONO

IMUN vs TUMOR
TUMOR ANTIGEN
MEKANISME IMUN MELAWAN TUMOR
PENGOBATAN KANKER MELALUI

PENDEKATAN IMUNOLOGI

IMUNOLOGI TUMOR
Kanker kondisi klinis aspek peran sistem imun

merupakan hal penting yang perlu diperhatikan


Meningkatnya respon imun pada penderita kanker
hal baik yang menjanjikan untuk pengobatan
Respon imun terhadap tumor sistem imun
merespon bukan terhadap mikroba (seperti
lazimnya) tetapi terhadap sel non infeksius yang
dianggap sebagai benda asing
Marker antigen tumor sebagai benda asing
diekspresikan pada hampir setiap sel penderita yang
menjadi target transformasi malignan

mekanisme khusus yang menginduksi respon


imun terhadap tipe-tipe sel yang berbeda
tersebut

IMMUNOLOGI TUMOR
Tumor ganas dapat menimbulkan respon radang

kronis yang tak ada hubungannya dengan nekrosis


ataupun infeksi dari jaringan tumor itu sendiri
Meskipun infiltrat radang terutama sel T dan
makrofag, yang diduga memdiasi respon imun,
antigen yang menimbulkan respon sel-sel tsb tidak
dapat diidentfikasi
Adanya sel jaringan limfoid dan makrofag

dalam stroma jaringan kanker menunjukkan


suatu reaksi terhadap antigen tumor, meskipun
efektifitas nya membatasi pertumbuhan kanker
masih dipertanyakan

IMUNOLOGI TUMOR
Mekanisme bagaimana sel tumor dihancurkan

melalui efek sitolitik limfosit T (CTLs)


- Apakah antigen tumor?
- Bagaimana sistem imun mengenali dan
bereaksi terhadap
tumor?
- Bagaimana respon imun dimanipulasi untuk
meningkatkan
penolakan terhadap tumor?

RESPON IMUN MELAWAN TUMOR


Fungsi fisiologis sistem imun adaptif:

mencegah pertumbuhan sel yang mengalami


transformasi atau merusaknya sebelum
mereka menjadi tumor yang berbahaya
dinamakan immune survelaince
Namun kenyataannya tumor berkembang
pada pasien dengan keadaan imun normal
mengindikasikan imunitas terhadap tumor
seringkali lemah dan mudah sekali tertutup
oleh cepatnya pertumbuhan tumor

ANTIGEN TUMOR
Tumor ganas mengekspresikan bermacam-macam

molekul yang dapat dikenali oleh sistem imun


sebagai antigen asing
Bila sistem imun seseorang mampu bereaksi
melawan suatu tumor berarti tumor harus
mengekspresikan antigen yang dapat terlihat
sebagai nonself oleh sistem imun orang tersebut
Banyak antigen tumor merupakan produksi dari
mutan /translokasi oncogen atau gen supresor tumor
yang diduga berperan dalam proses transformasi
keganasan
Pada beberapa tumor pada manusia, antigen yang
meningkatkan respon imun tampak seluruhnya
sebagai protein normal yang diekspresikan
berlebihan atau yang ekspresinya normal terbatas
pada jaringan khusus atau tingkatan perkembangan
tertentu namun tak teratur

ANTIGEN TUMOR
Normal self antigen tak meningkatkan

respon imun, tetapi bila diekspresikan


berlebihan meningkatkan respon imun
Pada tumor yang diinduksi virus antigen
tumor umumnya merupakan produk dari
virus
Antigen spesifik tumor yang teridientifikasi
saat ini adalah komplek peptida yang
terikat pada molekul human leucocyte
antigen (HLA) pada permukaan sel tumor

MEKANISME IMUNOLOGI
SITOTOKSISITAS
SITOTOKSISITAS DIMEDIASI SEL T
Sel T dari jaringan penderita tumor dapat mentransfer

imunitas bila disuntikkan ke hewan normal


Sebaliknya transfer imunitas menghilang oleh
pemberian antibodi langsung terhadap antigen sel T
SITOTOKSISITAS DIMEDIASI SEL NATURAL KILLER (NK)

Sel NK (limfosit) mempunyai aktivitas membunuh sel

tumor dan tidak tergantung pada sensitisasi


sebelumnya yang mempunyai efek mematikan lebih
hebat
Sel tumor yang resisten terhadap aksi NK dapat dilisis
oleh NK yang diaktivasi oleh interleukin IL-2 aktivasi
NK cara ini dinaamakan sel LAK (lymphokine activated
killer)

MEKANISME IMUNOLOGI
SITOTOKSISITAS
SITOTOKSISITAS DIMEDIASI MAKROFAG
Makrofag mampu membunuh sel tumor dengan cara non
spesifik, namun perannya mengontrol tumor ganas tak jelas
Percobaan in vitro faktor berasal dari makrofag dapat
menstimulasi proliferasi sel tumor
SITOTOKSISITAS DIMEDIASI SEL DEPENDEN ANTIBODI (ADCC)
Antigen tumor dapat meningkatkan respon antibodi humoral
tetapi imunoglobulin ini sendiri tak dapat membunuh sel
tumor antibodi ini dapat berpartitispasi dalam ADCC
antibodi terikat baik padaantigen tumor dan reserptor Fc
dari sel efektor membawa sel efektor langsung berkontak
dengan target sel efektor dapat merupakan sel limfosit
killer, makrofag, neutrofil

MEKANISME IMUNOLOGI
SITOTOKSISITAS
SITOTOKSISITAS DIMEDIASI KOMPLEMEN
Sel tumor yang diselubungi dengan antibodi spesifik dapat
dilisis oleh aktivasi komplemen
PENOLAKAN TERHADAP IMUNOLOGI SITOTOKSISITAS
Dapat disebabkan:
*variasi antigen tumor,
*sel tumor cenderung kekurangan molekul permukaan yang
bertindak sebagai ko stimuloator yang diperlukan untuk
aktivasi
sel T
*sel ganas mengekspresikan faktor imunosupresi yang
bervariasi
yang membuatnya mampu menstop respon imunologi
terhadap
tumor

MEKANISME IMUN MELAWAN TUMOR


Prinsip mekanisme imun membasmi tumor adalah

membunuh sel tumor oleh sel limfosit T sitolitik (CTLs)


spesifik terhadap tumor antigen.
Mayoritas antigen tumor yang meningkatkan respon
imun dalam jaringan penderita tumor adalah protein
sitosolik endogen yang ditampilkan sebagai MHC kelas I
peptida antigen ini dikenal sebagai MHC kelas I
CD8+ CTLs yang berfungsi untuk membunuh sel
pembentuk antigen tersebut.
Peran CTLs dalam penolakan tumor telah diketahui
dengan baik pada model hewan coba yang
mendapatkan tumor transplantasi dapat dihancurkan
dengan memberikan reaktif tumor CD8+ sel T pada
jaringan tumor hewan coba tsb.

MEKANISME IMUN MELAWAN TUMOR


Respon CTL terhadap tumor sering diinduksi oleh

pengenalan terhadap antigen tumor pada sel penyaji


antigen (APCs) yang mencerna sel tumor atau antigen
tumor dan menyajikan antigennya ke sel T.
Tumor dapat terjadi/berasal dari setiap sel yang
berinti sel ini dapat menayangkan MHC kelas I
peptida (karena semua sel berinti mengekspresikan
molekul MHC kelas I), tetapi sering sel tumor tidak
mengekspresikan co-stimulatornya atau molekul
MHC kelas II
Aktivasi sel T CD4+ untuk berproliferasi dan
berdiferensiasi menjadi CTLs aktif membutuhkan tidak
hanya pengenalan antigen (MHC kelas I peptida)
tetapi juga co-stimulator dan atau pertolongan dari
MHC kelas II sel T CD4+

MEKANISME IMUN MELAWAN TUMOR


Sel tumor menstimulasi respon CTL melalui cara:
- Sel penyaji antigen host (APCs) mencerna sel tumor
dan antigen sel tumor diproses dan ditayangkan oleh
APCs kelas I dan molekul MHC kelas II antigen
tumor dikenali oleh sel T CD8 + dan sel T CD4+ seperti
setiap protein lain yang ditayangkan oleh profesional
APCs
- Pada saat yang bersamaan profesional APCs
mengekspresikan co-stimulator yang memberikan
signal kedua untuk aktivasi sel T proses ini dikenal
dengan nama cross-presentation atau cross-priming,
karena 1 tipe sel (profesional APC) menyajikan
antigen dari sel lain (sel tumor) dan mengaktivasi
(priming) spesifik limfosit T untuk tipe sel yang kedua
- Konsep cross-presentation dipakai untuk
mengembangkan metode vaksinasi melawan tumor

MEKANISME IMUN MELAWAN TUMOR


Sekali sel T CD8+ berdiferensiasi menjadi efektor CTLs,

mereka mampu membunuh sel kanker dan


mengekspresikan antigen relevan tanpa persyaratan
untuk costimulation atau bantuan sel T
Dengan demikian, CTLs mungkin diinduksi oleh cross
presentation antigen tumor oleh sel penyaji antigen host,
namun CTLs efektif memerangi jaringan tumor tsb
Mekanisme imun lain dapat berperan memerangi tumor.
Respon anti-tumor dari sel T CD4+ dan antibodi dapat
dideteksi pada pasien namun hanya sedikit keyakinan
bahwa respon ini melindungi individ terhadap
pertumbuhan tumor
Percobaan in vitro menunjukkan bahwa makrofag yang
teraktivasi dan sel-sel pembunuh alami (NK cells)
mampu membunuh sel tumor, namun peran proteksi dari
mekanisme efektor ini dalam jaringan tumor seseorang
belumlah jelas.

PENOLAKAN RESPON IMUN OLEH


TUMOR
Respon imun sering gagal dalam mengamati

pertumbuhan tumor karena respon imun ini menjadi


tidak efektif atau karena tumor menolak serangan
sistem imun
Sistem imun menghadapi tantangan yang menakutkan
bila sistem imun menjadi efektif melawan tumor ganas
sebag respon imun harus membunuh semua sel tumor
dan pertumbuhan tumor secara cepat
Sering kali pertumbuhan tumor melampau pertahanan
sistem imun
Respon imun melawan tumor dapat lemah karena
banyak antigen tumor merupakan bahan imunogenik
yang lemah, mungkin karena antigen tumor tsb hanya
sedikit berbeda dari self antigen

PENOLAKAN RESPON IMUN OLEH


TUMOR
Pertumbuhan tumor juga mengembangkan

mekanisme untuk menyingkirkan respon imun


Banyak tumor menghentikan ekspresi antigen yang
merupakan target dari serangan sistem imun
tumor ini dinamakan varian kehilangan antigen
tumor sel tumor terus tumbuh dan menyebar
Ada tumor yang menghentikan ekspresi molekul
MHC kelas I sehingga tidak dapat menayangkan
antigen terhadap sel T CD8+ NK cells mengenali
ketiadaan molekul MHC kelas I menyiapkan
mekanisme membunuh MHC kelas I negatif tumor
Ada tumor yang membentuk molekul-molekul
seperti TGF yang menekan respon imun

TERAPI TUMOR MELALUI PENDEKATAN


IMUNOLOGI
Strategi utama untuk imunoterapi caner bertujuan untuk

menyiapkan efektor antitumor (antibodi dan sel T) pasien,


mengaktifkan imunitas pasien melawan tumor dan
menstimulasi respon imun anti-tumor dari pasien sendiri
Saat ini pengobatan pengobatan dari cancer yang sudah
menyebar (yang tak dapat lagi dilakukan tindakan bedah)
bergantung pada kemoterapi dan radiasi, keduanya
mempunyai efek merusak pada jaringan normal. Karena
respon imun sangat spesifik, diharapkan nantinya
imunitas spesifik terhadap tumor dapat digunakan untuk
memberantas tumor tanpa melukai pasien
Imunoterapi tetap merupakan tujuan utama ahli
imunologi terhadap tumor dan banyak pendekatan terapi
dicoba pada hewan coba dan manusia

TERAPI TUMOR MELALUI PENDEKATAN


IMUNOLOGI
Salah satu strategi paling dini bagi imunoterapi tumor

bergantung pada macam-macam bentuk imunisasi pasif


dimana efektor imun diinjeksikan pada pasien cancer
Antibodi monoklonal melawan bermacam-macam
antigen tumor seringkali berpasangan dengan toksin
poten telah dicobakan pada banyak cancers.
Antibodi terikat pada antigen tumor dan tidak saja
mengaktifkan mekanisme efektor tuan rumah seperti
fagosit atau sistem komplemen tetapi juga membawa
toksin ke sel tumor
Antibodi itu melawan produk HER2/neu onkogen yang
terekspresi berlebihan pada kanker payudara.
Antibodi spesifik untuk CD20 yang diekspresikan pada
sel B digunakan untuk mengobati tumor sel B,
umumnya dalam kombinasi dengan kemoterapi. Karena
CD20 tidak diekspresikan oleh sel stem hematopoeitik,
sel B normal dibentuk kembali sesudah pengobatan
dengan antibodi dihentikan

TERAPI TUMOR MELALUI PENDEKATAN


IMUNOLOGI
Sel limfosit T dapat diisolasi dari darah atau infiltrat tumor

dari seorang pasien, dibiakkan dengan perbenihan dengan


faktor pertumbuhan dan diinjeksikan kembali ke dalam
jaringan pasien
Sel T agaknya berisi CTLs tumor spesifik yang menemukan
tumor dan merusaknya pendekatan ini dinamakan
imunoterapi selular adaptif sedang dicobakan pada
beberapa metastasis kanker tetapi hasilnya bervasiasi di
antara pasien dan jaringan tumor
Banyak strategi baru imunoterapi kanker bergantung pada
mendorong respon imun tuan rumah sendiri untuk melawan
tumor
Satu cara menstimulasi respon imun melawan tumor adalah
memvaksinasi pasien dengan sel tumornya sendiri atau
antigen dari sel-sel tsb.
Alasan penting untuk mendapatkan antigen tumor adalah
untuk membentuknya dan menggunakannya untuk
vaksinasi individu melawan tumor nya sendiri

TERAPI TUMOR MELALUI PENDEKATAN


IMUNOLOGI
Vaksin mungkin diresepkan sebagai protein yang

dikombinasi
Akhir-akhir ini, yang menarik perhatian adalah
mengembangkan sel dendritik dari individu (dengan
mengisolasi prekusor sel dari darah dan membiakkannya
dalam perbenihan dengan faktor pertumbuhan),
menghasilkan sel dendritik terhadap antigen tumor dan
menggunakannya sebagai vaksin diharapkan sel
dendritik mengandung antigen tumor akan
menyerupai jalur normal dari penyajian silang (cross
presentation) dan akan membentuk CTLs melawan sel
tumor.
Pendekatan vaksinasi lain, menggunakan plasmid berisi
komplemen DNA (cDNA) mengkode suatu antigen tumor
Menyuntikkan plasmid menyebabkan cDNAk terekspresi
dalam sel host termasuk sel APCs yang mengambil alih
fungsi plasmid
Sel host membentuk antigen tumor, jadi menginduksi
respon sel T spesifik

TERAPI TUMOR MELALUI PENDEKATAN


IMUNOLOGI
Permasalahan dalam mengenali antigen tumor imunogenik

dan mengembangkannya menjadi vaksin yang efektif


meyakinkan ahli imunologi tumor bahwa strategi terapi
terbaik mungkin adalah membiarkan pasien membentuk
respon imun spesifik terhadap tumor nya sendiri dan
mendesain terapi untuk mengoptimalkan respon ini.
Satu pendekatan untuk mencapai tujuan ini adalah
mengobati pasien dengan sitokin yang menstimulasi
respon imun
Sitokin pertama yang digunakan dalam cara ini adalah
interleukin 2 (IL-2) tetapi aplikasinya terbatas karena efek
toksik yang serius. Banyak sitokin lain telah dicobakan
pada terapi sistemis atau lokal pada tempat tumor
Pada beberap pendekatan yang telah dilakukan gen
sitokin dapat diekspresikan pada sel tumor dan digunakan
untuk imunisasi pasien dengan cara ini diharapkan
respon sel T terhadap antigen tumor menjadi meningkat

TERAPI TUMOR MELALUI PENDEKATAN


IMUNOLOGI
Prinsip yang sama adalah costimulator B7

diekspresikan dalam sel tumor dan sel tumor


yang mengekspresikan B7 digunakan sebagai
vaksin tumor
Ide menarik yang mendorong respon imun tuan
rumah melawan tumor adalah menghilangkan
signal penghambatan normal dari sel limfosit T.
Pada model hewan coba, memblok reseptor sel
T inhibitor CTLA-4 menghasilkan respon imun
yang kuat melawan jaringan tumor yang
ditransplantasi
Banyak strategi stimulasi imunitas antitumor
berdasarkan pada pemahaman yang meningkat
terhadap aktivasi limfost dan regulasinya