Anda di halaman 1dari 47

Tinjauan

Kepustakaan

PERAN LEPTIN PADA SEPSIS


Oleh:
GRACE MANTONG

PENDAHULUAN
Sepsis

Keadaan gawat darurat di


ruang intensif anak
penyebab dan
morbiditas
disfungsi organ

USA > 42.000 Kasus sepsis berat


10,3 %
1992, the American collage of chest physician (ACCP)
dan
the society for critical care medicine (SCCM)
Consensus Conference on Standardized
Definitions of Sepsis

Umur
Letak
geografis
Status
imunologi

virus
jamur

Sepsis

Kerusakan keseimbangan
regulator inflamasi
Manifestasi klinik

Infeksi
bakteri
Streptococcu
s
pneumonia,
Neisseria
meningitidis,
staphylococc
us aureus

LEPTIN

Polipeptida
nonglikosilated 16kDa
Metabolisme energi,
homeostasis,
neuroendokrin,inflamasi
pada respon imun

SEPSIS
Definisi
Surviving Sepsis Campaign 2012 tersangka
atau terbukti adanya infeksi bersamaan dengan
tanda-tanda inflamasi sistemik ( Systemic
Inflamation Response Syndrome, SIRS)
Suhu tubuh > 38,5 C
SIRS ( 2 /
atau < 36 C
4)
Takikardia
Rerata laju pernafasan >
2SD diatas normal
Peningkatan atau
penurunan jumlah lekosit
umur
menurut
Hiperglikemia
( plasma

glukosa > 140 mg/dl atau 7,7


mmol/L), hiperlaktemia ( > 1
mmol/L)

INFEKSI
Kecurigaan / terbukti infeksi yang disebabkan
berbagai patogen atau sindrom klinis yang
berhubungan dengan kemungkinan yang tinggi
terhadap infeksi
Bukti infeksi temuan + pada klinis, pencitraan,
atau laboratorium
SEPSIS
sindrom inflamasi sistemik ( SIRS) yang terjadi
akibat infeksi, baik infeksi yang sudah terbukti
maupun
yang masih dicurigai.
SEPSIS

BERAT
salah satu disfungsi kardiovaskular atau sindrom
distress pernafasan atau terdapat 2 atau lebih
disfungsi organ lainnya.

SYOK
SEPSIS
disfungsi organ kardiovaskuler walaupun diberikan
cairan intravena isotonik 40 ml/kgbb dalam 1
jam
Hipotensi
Membutuhkan obat vasoaktif
Asidosis metabolik yang tidak dapt dijelaskan :
defisit basa > 5mEq/L
Peningkatan laktat arterial > 2 kali diatas nilai
normal yang tertinggi
Oliguria : urin output < 0,5 ml/kgbb/jam
Capillary refill time > 5 detik

Gambar 1. Hubungan SIRS, Sepsis


dan Infeksi

EPIDEMIOLOGI
Amerika Serikat SIRS sekitar 26%
sepsis,
18% sepsis berat
4% syok septik.
Sepsis 50-95 kasus /tahun/100.000
populasi, 9%/ tahun.
1.000.000 orang di dunia dan 20.000
orang di Amerika serikat meninggal
syok septik.
751.000 kasus sepsis terjadi setiap
tahun di Amerika serikat

EPIDEMIOLOGI
2010 934.000
2020 1.100.000
ICU FK-UI RSCM 2009
502 perawatan
19,3 % sepsis 54%
ERIA Prof. Kandou 52 anak 1 bulan s/d
12 tahun
37,54 bulan.
Laki-laki
: 74,1 % 25,9%
Perempuan : 80% 20%

10

EPIDEMIOLOGI

Inggris :
Wolfler dkk : insiden sepsis, sepsis
berat dan syok septik di Italia adalah
7,9%, 1,6% dan 2,1%

Penelitian deskriptif prospektif di Rumah


sakit pendidikan anak di Latvia Januari s/d
Februari tahun 2007 prevalensi SIRS
(72%) 8% menjadi sepsis,
5% sepsis berat
2% syok sepsis

11

di RS Anak Cheng du propinsi Sichuan :


352 strain : 62% bakteri gram positif, 34 %
bakteri gram negatif dan 22% jamur.
Escherichia coli (22,2%), Klebsiela pneumonia
(9,7 %), Staphylococcus epidermidis (8,8%),
Enterobacter cloacae (8,5%), Staphyloccci lain
(7,4)
Penelitian di Manado pada tahun 2009
kuman yang dijumpai pada penderita sepsis
yaitu Proteus mirabilis dan Citrobakter
difersus (31,25 %), Staphylococcus aureus
(18,75%), Escherichia coli (12,5%) dan
Acinetobacter baumanii (6,25%) bakteri
gram negatif

12

ETIOLOGI

Neonati

Streptokokus Group B
(SGB) > 40% kasus,
Escherichia
coli,Haemophillus
influenza, dan Listeria
monocytogenes
Indonesia batang gram
negatif

13

Anak
Streptococcus
pneumonia,
Neisseria
meningitides,
staphylococcus
aureus.

SEPSIS

14

Tabel 2. Kejadian & case fatality pathogen pada anak


dengan sepsis berat sesuai umur
Kelo
mpo
k
usia
<
1thn
kasu
s

1-10
thn
Kasus fatal

kasu
s

11-19
thn
Kasus
fatal

Kasus

Ksus
fatal

organism
e
menigoco
ccus

0,3

20

10,4

2,3

15,1

H.
Ifluenza

1,6

4,2

2,4

1,6

1,9

6,8

Pseudom
onas

3,6

14,6

7,7

12,4

6,9

9,4

Staphyloc 22,7
occus

8,6

11,2

7,9

14,4

7,8

streptoco

10,2

9,8

13,9

6,9

8,8

12,1

15

Patogenesis dan
Patofisiologi
Puncak kompleksitas interaksi mkroorganisme +
respon host
Inflamasi, koagulasi
Intensitas
inflamasi
jaringan

Respon
inflamasi
sistemik
Aktivasi neutrophil,
mediator lain

Bakteremia endotoksin, eksotoksin


monosit, makrofag, sel endotel, neutrophil

Patogenesis dan
Patofisiologi

Gambar 2. Mekanisme terjadinya


sepsis

16

17

Manifestasi
klinis
Demam. Suhu tubuh 38 C sudah merupakan
indikasi untuk mencurigai sepsis. Pada anak
usia < 3 tahun, adanya demam tinggi ( >
39,5 C)
neurologis

Respirasi

kardiovaskul
er

gastrointe
stinal

Kulit

Ginjal

Diagnosis
International Pediatric Sepsis
Consencus Conference 2005
SIRS dapat terjadi dengan atau tanpa infeksi.
SIRS yang terjadi tanpa infeksi biasanya ditemukan
pada trauma, luka bakar, pankreatitis
sedangkan bila terjadi syok meliputi klinis syok
terdapat konfirmasi mikrobiologi etiologi infeksi
seperti kultur darah atau apus gram dari buffycoat
serum

18

19

Penanda
sepsis

Kultur bakteri, uji aglutinasi


partikel lateks, pewarnaan
gram, kultur jamur atau
virus.
Spesimen darah, urin,
hitung sel darah, trombosit,
PT, APTT, kadar fibrinogen ,
D-dimer, AGD, profil ginjal
dan hati serta kalsium ion.

kultur darah sendiri, tidak harus positif mengingat


pada 2/3 kasus sepsis tidak ditemukan kuman
patogen

LEPTIN

LEPTIN

20

Bhs Yunani
polipeptida
nonglycosylated 16 kDa
dari 146 asam amino
diproduksi eksklusif pd
jaringan lemak
jeffery Friedman 1994
univ. Rockefeller,
pengaturan
keseimbangan
New
York.
energi,
penghambatan nafsu
makanan
fungsi endokrin
regulasi imunitas tubuh
proses peradangan

Struktur

21

Reseptor leptin ( OB-R) terdapat di otak,


hati, jantung, ginjal, paru-paru, usus
halus, testis, ovarium, lien, pankreas,
jaringan lemak dan jaringan lainnya.
OB-Rs yang termasuk keluarga reseptor
sitokin kelas I, memiliki beberapa macam
bentuk, OB-Ra, OB-Rb, OB-Rc, OB-Rd dan
OB-Re. Hanya OB-Rb yang berperan
dalam peghantaran sinyal leptin.

22

Gambar 7. Struktur OB-R dangan p-130 dihubungkan dengan


reseptor sitokin

Jalur signaling
Leptin
Reseptor leptin ini dapat ditemukan pada
pusat hipotalamus yang mengatur asupan
makanan dan BB
OB-Rb juga ditemukan pada sel-sel kekebalan
tubuh termasuk sel T, Sel B, sel dendritik,
monosit, neutrophil, makrofag, dan natural
kiler.
Reseptor leptin dapat ditemukan pada banyak
daerah di otak dan jaringan perifer, termasuk
paru-paru, ginjal, hati, pancreas, adrenal,
ovarium, stem sel hematopoetik dan otot
rangka. Receptor leptin berfungsi sebagai

23

Jalur signaling
Leptin

24

Secara biokimia, OB-R diketahui memberikan sinyal


melalui JAK/ STAT-3 memodulasi transkrip pada
gen target. Leptin berhubungan dengan OBRb, lalu
jalur Janus kinase dan Signal Transduction of
Transcription (STAT). Signal tersebut mengaktifkan
fosforilasi Tyr 974, Tyr 985, Tyr 1077, dan Tyr 1138,
akan membentuk Supresor Sitokin ( socs3)
leptin mengaktifkan JAK-2 terfosforilasi yang pada
giliranya
akan
memfosforilase
tirosin
pada
intraseluler dari reseptor untuk mengikat dan
mengaktivasi signal transducers and activators of
transcription (STATS) termasuk STAT 1, STAT 3, STAT
5 dan STAT 6 (dalam berbagai jenis sel).

Jalur signaling
Leptin

25

STAT3 mengatur ekspresi gen yang berbeda dalam


menjalankan Fx leptin pada pertumbuhan sel, fx,
serta pada aktivasi sel mononuclear perifer
termasuk limfosit dan makrofag. STAT3 mengatur
aktivasi penekanan signaling sitokin 3 (SOCS3),
yang merupakan bagian dari sitokin yang berperan
dalam mekanisme umpan balik penghambatan
signal leptin
Fosforilasi JAK2 juga mengaktifkan jalur lainnya
termasuk kinase mitogen yang diaktifkan oleh
protein kinase (ERK) dan phosphatidylinositol 3
kinase (P13K)/Akt) .57 P13/Akt merupakan kaskade
sinyal kunci yang menengahi efek dari berbagai
sitokin proinflamasi dan rangsangan bakteri dan
virus pada imunitas

26
Jalur signaling
Leptin
Leptin stimulasi sitokin proinflamatory :
TNF-alpha dan interleukin-6 yang diketahui
sebagai promotor inf. leptin sitokin.
Leptin dan OB-R memperlihatkan struktur
dan fungsi yang sama dengan anggota
rantai panjang sitokin heliks, yang meliputi
interleukin (IL) -6, IL-11, IL-12, leukemia
inhibitory factor (LIF), granulosit-koloni
factor stimulating (G-CSF), cilia neurotropic
factor (CNTF), dan oncostatin M (OSM).

innate imunity

27

Leptin stimulasi monosit, makrofag, neutrophil dan


sel NK. leptin aktivasi jalur Akt untuk induksi
ekspresi dari Leptin menstimulus kemotaksis dan
pelepasan dari ROS ( reactive oxygen species)
seperti hydrogen peroksida.

28

adaptif imunity
Limfosit B dan T memperantarai respon imun
adaptif dan berperan penting dalam penyakit
kritis.
Limfosit T penghubung respon imun alami dan
adaptif secara primer.
leptin aktivasi sel T dan produksi sel T
sitokin terhadap respon Th-1, produksi dari
interferon (IFN)

29
Regulasi Leptin selama
infeksi
Leptin diproduksi adiposa dengan konsentrasi
nanogram yang terdapat dalam sirkulasi
sistemik. Leptin berperan dalam pengaturan
keseimbangan energi, penghambatan nafsu
makanan dan fungsi endokrin.
leptin berperanan dalam pengaturan fungsi
regulasi imunitas tubuh, peradangan. Produksi
konsentrasi plasma dari leptin pada hakekatnya
akan meningkat pada keadaan infeksi.
Peningkatan ini terjadi bila terdapat rangsangan
inflamasi, seperti endotoksin lipopolisakarida
(LPS) melaui mekanisme dependent sitokin pro
inflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF-)
dan IL-1

Regulasi Leptin selama


infeksi
Regulasi leptin terjadi pada awal dan saat
terjadinya stimulus. Kinetika produksi leptin
selama infeksi dan peradangan menyerupai
induksi sitokin. Peningkatan sirkulasi leptin pada
studi yang dilaporkan bersifat sistemik. Namun,
fungsi leptin juga dapat dipengaruhi oleh
konsentrasi leptin lokal, rasio antara leptin bebas
dan terikat, ekspresi bentuk yang berbeda dari
reseptor, rasio antara sinyal dan reseptor nonsinyal, dan adanya inhibitor spesifik.

30

31

Pada penelitian yang dilakukan oleh Yousef dkk,


konsentrasi leptin pada penderita sepsis sebesar
38 g/l atau 3,8 ng/ml yang membedakan antara
sepsis dan non infeksi ( sensitivitas 91,2%,
spesifitas 85%.
Yousef AAE, Amr YM, Suliman GA. Crit Care
2010, 14:R33

Pada penelitian yang dilakukan oleh Orbak dkk,


pada neonati yang mengalami sepsis didapati
kadar leptin yang meningkat 9,5 2,1 ( p <
0,01) dan sesudah 2 minggu dengan terapi
antibiotik, kadar leptin dalam darah menurun
5,1 3,2 ( p < 0,001).
Orbak Z, Vilda E, Fatih A, Behzat O, Rahmi.

J of Endocrinol &metabolism.2013:16: 727-31.

32

Gambar 7. Efek Leptin pada sistem imun dan


inflamasi

33

Fungsi leptin sebagai sitokin pro inflamasi


membantu dalam melawan infeksi, sehingga
dapat dikatakan terdapat hubungan antara
leptin dan peningkatan risiko terjadinya infeksi.
Sebagai sitokin, leptinmemp engaruhi
homeostasis thymus dan sekresi dari reaktan
fase akut seperti IL-1 dan TNF.
leptin mendukung diferensiasi sel T helper 1
dan memodulasi onset dan progresi dari
respon autoimun.

Sekresi
leptin

34

diStimulasi pelepasan
LPS

Modulasi

Inflamasi respon
imun &
mekanisme
pertahanan
tubuh

RINGKASAN
Sepsis merupakan keadaan gawat darurat
yang sering ditemukan di ruang perawatan
intensif anak dan merupakan salah satu
penyebab utama morbiditas dan mortalitas
pada anak.
Leptin :
polipeptida nonglycosylated 16 kDa
pengaturan keseimbangan energi,
penghambatan nafsu makanan ,fungsi
endokrin, regulasi imunitas tubuh, proses
peradangan.

35

RINGKASAN
Konsentrasi dari leptin akan meningkat selama
fase akut penyakit. Dan akan menurun apabila
penyakitnya terkontrol atau bisa diatasi.

Konsentrasi serum leptin dapat digunakan dalam


mendeteksi sepsis di unit perawatan intensif.

36

37

TERIMA
KASIH

38

39

40

Gambar 6. Gambar jalur signaling Leptin

cara kerja :
Rantai panjang penghantar sinyal antar sel
Rantai pendek : transport dalam pleksus koroid
Hipotalamus : reseptor long form ditemukan pada
nukleus arkuata dan terdapat neuron yg mengandung
Proopiomelanocortin (POMC)
SEL-SEL NEURON di nukleus arkuata >> otak,
nukleus hipotalamus lateral, nukleus paraventrikulr dan area
preoptik.
Nukleus arkuata mengatur fx sel-sel neuron
pada area pengatur nafsu makan ( hipotalamus
ventromedial), pusat stres ( nukleus paraventrikularis)
dan area preoptik

41

42

Hubungan leptin dengan obesitas :


Terdapat resistensi insulin
Penyebab :
1. gangguan jalur signaling gagal
signaling dari SOCS 3 pada kadar leptin
2. gagal dalam mencapai nukleus arcuata

Stylianou, dkk

Melakukan penelitian remaja Yunani,


lemak tubuh berhubungan positif dengan
kadar leptin ( p = 0,075)

43

Rao , dkk

Kadar leptin pada anak obese dan overweight


dibandingkan dengan kelompok kontrol ( 36,88
18,60 ng/ml, 20,64 11,18 ng/ml vs 7,97 2,79
ng/ml ; p < 0,001
Park, dkk

Meneliti kadar leptin pada anak remaja di


Korea berhubungan dengan massa lemak
( laki-lakinr=0,69, p< 0,01, perempuan
r=0,67, p< 0,01) dengan lingkaran
pinggang ( laki-laki r= 0,65, p< 0,01,
perempuan r=0,64, p<0,01)

Jalur signaling
leptin

44

Pusat hipotalamus, sel T, Sel B,


dendritik, monosit, neutrophil,
makrofag

Leptin
reseptor

Sawar darah otak


Otak, paru2, ginjal, hati, pankreas,
adrenal, ovarium, stem sel, otot
rangka
stress
fisiologis

JAK/STAT3 U?
MODULAS
I
TRANSKRI
P

Aktivasi
penekanan
SOCS3

kinase mitogen yang diaktifkan


oleh protein kinase (ERK) dan
(P13K)/Akt) P13/Akt merupakan
kaskade sinyal kunci yang
menengahi efek dari berbagai
sitokin proinflamasi dan
rangsangan bakteri dan virus

45

Leptin
stimulasi
sitokin proinflamatory
seperti TNF-alpha dan
interleukin-6

TNF-alpha dan
interleukin-6

INFEKSI

Leptin sebagai
sitokin

leptin dan reseptor leptin memperlihatkan struktur dan


fungsi yang sama dengan anggota rantai panjang
sitokin heliks, yang meliputi interleukin (IL) -6, IL-11, IL12, leukemia inhibitory factor (LIF), granulosit-koloni
factor stimulating (G-CSF), cilia neurotropic factor
(CNTF), dan oncostatin M (OSM)

46

HE dkk, mendapati bahwa konsentrasi leptin pada


pasien sepsis lebih tinggi dari kelompok kontrol,
dalam penelitiannya tidak dapat menunjukkan
hubungan antara kadar leptin dengan bmi pada
pasien sakit. Alasannya adalah terdapat produksi
yang berlebihan dari leptin saat terjadi infeksi yang
mungkin mempengaruhi keseimbangan antara
leptin dengan berat anak.
Penelitian pada 27 anak dengan sepsis dengan
penyebab infeksi bakteri kadar leptin pada hari
pertama infeksi. Kadar leptin meningkat pada
semua pasien yang tidak dipengaruhi oleh BMI

47

Tabel 4. Perbandingan penanda infeksi


saat terjadinya sepsis
CRP

SAA

HARI 0

121,9
18,3

428,7
83,9

HARI 3

43,1 6,8 148,1


32,3

2,1
0,5

6,2 0,8

p=
0,00004

p=0,00
08

p=0,0000
2

PERBEDAA
N

p=0,000
3

PCT

LEPTIN

7,21,7 11,7 1,8