Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan

Paduan Jangka Pendek
Tamam Anugrah Tamsil, Arifin Nawas, Dianiati Kusumo Sutoyo
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, RS
Persahabatan Jakarta

Abstrak
Multidrugs-Resistant Tuberculosis (MDR-TB) merupakan masalah kesehatan masyarakat yang penting di banyak negara. Hasil pengobatan
MDR-TB berdasarkan programmatic management of drug resistant tuberculosis (PMDT) tidak memberikan hasil yang memuaskan dengan
proporsi angka kesuksesan pengobatan di banyak negara kurang dari 60% dan proporsi angka putus obat dan kegagalan pengobatan yang
tinggi. Regimen pengobatan jangka pendek dengan jangka waktu pengobatan 9-12 bulan dengan menggunakan kombinasi fluorokuinolon
generasi ke-4 dengan obat lini ke-2 dan ditambah dengan obat lini pertama yang masih aktif, memiliki angka kesuksesan pengobatan di
atas 85% dan efektif untuk digunakan terutama pada negara berkembang dengan dengan sumber daya yang terbatas. WHO mendukung
penggunaan regimen pengobatan jangka pendek untuk pengobatan MDR-TB dengan berbagai syarat dan diharapkan menjadi salah satu
alternatif paduan pengobatan untuk peningkatan mutu PMDT di masa mendatang. (J Respir Indo. 2014; 34:109-21)
Kata kunci: MDR-TB, PMDT, regimen pengobatan jangka pendek

Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) Treatment with Short

Term Regimen
Abstract

MDR-TB is a major public health concern in several countries. The results of PMDT have not been impressive with the proportion of
successfully treated MDR-TB patients in most countries below 60% and the proportion of loss to follow-up and failure were high.
Recommended treatment regimens are very long, often poorly tolerated, and difficult to monitor. The short-course MDR-TB treatment with
total treatment duration 9-12 months, based on a fourth-generation fluoroquinolon combined with other second-line drug and supplemented
by potentially still active first-line drug, was highly effective in developing country were resources are limited, with treatment success above
85%. The WHO support the use of short-course treatment regimen for MDR-TB under the terms and expected it can be use as an alternative
treatment to improve the quality of PMDT. (J Respir Indo. 2014; 34:109-21)
Key words : MDR-TB, PMDT, short-course treatment regimen.

Korespondensi: dr. Tamam Anugrah Tamsil

Email: tamamtamsil@yahoo.com; Hp: 081265577805

J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

109

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

PENDAHULUAN

Masalah di atas pertama kali disampaikan

Multidrugs resistant tuberculosis (MDR-TB)

atau tuberkulosis resisten ganda saat ini merupakan
masalah kesehatan masyarakat yang penting di
dunia baik dari segi morbiditas maupun mortalitas.
Tahun 2011 diperkirakan di seluruh dunia prevalensi
MDR-TB sekitar 3,8% dari tuberkulosis (TB) kasus
baru dan sekitar 20% dari kasus TB dengan riwayat
pengobatan sebelumnya. Sekitar 60% kasus MDRTB secara global terdapat di China, India, dan Rusia.
Kasus MDR-TB di Indonesia diperkirakan sekitar

dalam hasil penelitian Grzybowski dan Enarson pada

tahun 1978 yang membandingkan kondisi pasienpasien TB paru yang diobati dengan yang tidak
menerima pengobatan sama sekali. Kesimpulan
penelitian tersebut adalah pasien TB paru yang
diobati dengan program yang jelek akan berdampak
lebih buruk dibandingkan pasien yang tidak diobati.
Angka harapan hidup 5 tahun tetap lebih tinggi
pada pasien yang mendapat pengobatan, meskipun
angka pasien yang secara bakteriologis tetap

6100 kasus setiap tahun. Persentase kasus MDR-

positif dan pasien dihadapkan pada perburukan TB

TB yang tertinggi terdapat di negara-negara Eropa

Timur dan Asia Tengah dengan presentase MDR-

paru yang dideritanya dan bahaya efek samping

pengobatan akibat durasi pengobatan yang panjang

TB adalah 9-32% dari TB kasus baru dan 50% dari

serta toksisitas obat.5

kasus TB dengan riwayat pengobatan sebelumnya.1

Keadaan ini secara langsung berdampak pada

Kenyataan di atas bila dibandingkan dengan

semakin tingginya persentase secara global kasus

hasil pengobatan MDR-TB pada berbagai laporan

World Health Organization (WHO) Global Tuber

MDR-TB dengan extensively drug-resistant (XDR-

culosis Control didapatkan angka kesembuhan MDR-

TB) dari 9,0% pada tahun 2011 menjadi 9,6% pada

tahun 2012.2 Angka mortalitas MDR-TB cukup

TB pasien di seluruh dunia <60%. Secara keseluruhan

tinggi yaitu 25% dan bila disertai infeksi Human

kohort tahun 2009 hanya 48%. Sementara angka

Immunodeficiency Virus (HIV) meningkat menjadi

putus berobat atau kasus tidak terevaluasi lebih lanjut

80%. Bakteri yang telah resisten mengurangi

sebesar 28% dan angka kegagalan sebesar 10%

efektivitas kemoterapi dengan angka kesembuhan

termasuk tinggi. Hasil di beberapa pusat pengobatan

hanya sekitar 49-70% menyebabkan kesulitan

cukup memuaskan, tetapi di sebagian besar negara-

dalam penanggulangan kasus MDR-TB.3

Peningkatan kasus MDR-TB baik

negara di dunia pasien dihadapkan pada kemungkinan

angka kesembuhan berdasarkan hasil penelitian

secara

resisten. Hasil penelitian yang dilaporkan Grzybowski

morbiditas maupun mortalitas diduga disebabkan

dan Enarson menunjukkan kemungkinan bakteri

oleh 3 faktor yaitu faktor pasien, seperti berobat tidak

yang resisten menjadi lebih banyak sehingga dapat

teratur, kurangnya informasi, masalah keuangan,

berkembang menjadi XDR-TB atau total resisten TB.

transportasi, dan lain-lain. Faktor pemberi pelayanan

Kemungkinan penularan bakteri MDR-TB kepada

kesehatan, seperti paduan pengobatan tidak adekuat,

individu yang lain (resistensi primer) dan risiko efek

menambahkan satu obat pada paduan yang gagal,

samping akibat pajanan dengan obat-obatan yang

pengobatan tidak berdasarkan uji kepekaan, tidak ada

atau kurangnya pantauan dan faktor sistem pelayanan
kesehatan, seperti ketidaktersediaan obat, kualitas obat

bersifat toksik menjadi memanjang sesuai dengan

durasi pengobatan.1
Usaha untuk mencapai visi dari strategi

dan kondisi penyimpanan obat yang buruk, organisasi

Stop TB yaitu dunia bebas dari TB, maka hal di

yang lemah, tidak mendapat dukungan dana yang

atas tentu saja harus dicegah. Pengobatan MDR-

cukup, tidak ada sosialisasi pedoman pengobatan

serta terbatasnya fasilitas laboratorium. Sehingga
dapat dikatakan bahwa MDR-TB merupakan fenomena

TB yang sifatnya pilot project atau pengobatan

buatan manusia sebagai efek dari masalah buruknya

untuk mengatasi masalah tersebut, salah satunya

pelayanan dan sistem kesehatan.4

pengobatan MDR-TB dengan menggunakan short-

110

uji coba dengan standar pengobatan yang diakui

internasional telah melahirkan beberapa penelitian

J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

course regimen (paduan jangka pendek) yaitu paduan

sebagian besar menganut strategi pengobatan

Bangladesh yang sudah diuji coba di Bangladesh dan

dengan menggunakan paduan standar. Pemberian

beberapa negara Afrika Barat yang memiliki angka

obat anti tuberkulosis (OAT) untuk pengobatan

kesembuhan yang tinggi, yaitu 87,8% dan 90%.

MDR-TB menurut PMDT dibagi atas 5 kelompok

Paduan jangka pendek dapat dikatakan salah satu

terutama di negara-negara berkembang dengan

berdasarkan potensi dan efikasi obat. Kelompok 1,

obat oral lini pertama adalah kelompok obat yang
paling efektif dan paling baik ditoleransi oleh tubuh,

sumber daya terbatas. 6

yaitu pirazinamid dan etambutol. Kelompok 2, obat

solusi masalah pengobatan MDR-TB secara global

suntik yaitu kanamisin, amikasin, kapreomisin dan

Rekomendasi pengobatan MDR-TB menurut

streptomisin. Obat-obat ini bersifat bakterisidal,

PMDT 2008

diberikan pada fase awal dalam dosis maksimal.

Pedoman pengobatan MDR-TB yang paling

banyak digunakan di seluruh dunia saat ini adalah
sesuai dengan Guidelines for the Programmatic
Management of Drug-resistant Tuberculosis (PMDT)
WHO emergency update tahun 2008 dan tahun
2011, termasuk di Indonesia. Paduan pengobatan
MDR-TB di seluruh Indonesia mengacu pada PMDT
tahun 2008 dan pedoman penanggulangan TB yang
disusun oleh Departemen Kesehatan Republik
Indonesia. Pengobatan MDR-TB merupakan salah
satu program dalam penanggulangan TB Nasional
dan tercantum dalam International Standard for
Tuberculosis Care (ISTC) standar 12, yaitu pasien
yang menderita atau kemungkinan besar menderita
TB yang disebabkan oleh bakteri resisten obat
(khususnya MDR/XDR) seharusnya diobati dengan
panduan obat khusus yang mengandung obat anti
tuberkulosis lini ke-2. Paduan obat yang dipilih
dapat distandarisasi atau sesuai pola sensitivitas
obat berdasarkan dugaan atau yang telah terbukti
dengan menggunakan 4 obat yang masih efektif
termasuk obat suntik dan harus diberikan paling
tidak 18 bulan setelah konversi biakan. Tindakan
yang berpihak kepada pasien menjadi syarat
untuk memastikan kepatuhan pasien terhadap
pengobatan. Konsultasi dengan penyelenggara
pelayanan yang berpengalaman dalam pengobatan
pasien dengan MDR-TB/XDR harus dilakukan.7
Pengobatan MDR-TB menurut PMDT menggu
nakan tiga pendekatan pengobatan yaitu paduan standar,
paduan empirik, dan paduan perorangan. Pendekatan
pengobatan MDR-TB di negara-negara berkembang
J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

Kelompok 3, obat golongan fluorokuinolon, terdiri

dari moksifloksasin, gatifloksasin, levofloksasin,
dan ofloksasin. Kelompok ini bersifat bakterisidal
kuat dan digunakan apabila bakteri masih sensitif
dengan fluorokuinolon. Kelompok 4, obat oral yang
bersifat bakteriostatik kuat. Pilihan dalam kelompok
ini berupa etionamid, protionamid, sikloserin, dan
asam para-aminosalisilat (PAS). Penggunaan obat
kelompok 4 ini dimulai dengan dosis rendah terlebih
dahulu, kemudian dosis dapat diekskalasi setelah
2 minggu karena sering menimbulkan gangguan
pencernaan dan hipotiroid. Kelompok 5, merupakan
kelompok obat-obatan yang tidak direkomendasikan
oleh WHO karena efiksasinya dalam pengobatan
MDR-TB belum jelas. Contoh obat kelompok ini
yaitu klofazimin, amoksisilin-klavulanat, imipenem,
klaritromisin, dan isoniazid dosis tinggi.8
Paduan disusun menggunakan 4 kelompok
obat yang direkomendasikan WHO dan diberikan
dalam fase intensif dan fase lanjutan. Pengobatan
pada fase intensif disertai dengan pemberian obat
suntik (obat kelompok 2) selama minimal 6 bulan
atau 4 bulan setelah biakan negatif. Fase lanjutan
diberikan setelah fase intensif. Beberapa prinsip
panduan pengobatan yang harus diperhatikan
antara lain paduan terdiri dari 4 macam obat yang
sudah terbukti keefektifannya, pemberian obat
harus berdasarkan riwayat pengobatan pasien
sebelumnya, dosis diberikan sesuai dengan berat
badan pasien. Dosis obat atau perubahan dosis
diberikan berdasarkan rekomendasi tim ahli klinik
(TAK). Pemberian obat suntik (aminoglikosida
atau kapreomisin) diberikan selama minimal 6
111

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

bulan atau 4 bulan setelah konversi biakan (fase

Revisi rekomendasi pengobatan MDR-TB pada

intensif). Lama pengobatan minimal 18 bulan

PMDT 2011

setelah konversi biakan. Efek samping obat harus

ditatalaksana segera untuk meminimalkan risiko
akibat penghentian pengobatan dan mencegah
morbiditas atau mortalitas akibat efek samping.8,9,10

Pada tahun 2011, WHO merekomendasikan

pedoman pengobatan MDR-TB yang pada dasarnya
hampir sama dengan PMDT 2008 melalui beberapa
revisi, terutama pada pada rekomendasi pengobatan
dengan obat-obatan lini ke-2 dan pada lamanya
waktu pengobatan. Beberapa revisi komposisi

Gambar 1. Contoh paduan OAT MDR-TB menurut PMDT 2008.

Dikutip dari (9)

paduan pengobatan dan lamanya waktu pengobatan

dapat dilihat pada Tabel 1.

Tabel 1. Revisi rekomendasi PMDT 2008 dan 2011.

PMDT 2008
Paduan sekurang-kurangnya terdiri dari
empat kelompok obat yang telah terbukti
keefektifannya pada fase intensif

PMDT 2011
Paduan terdiri dari empat kelompok obat yang telah
terbukti efektif, pirazinamid harus disertakan dalam
fase intensif

Dipertimbangkan untuk menambahkan

paduan pada pasien dengan kerusakan
paru luas atau penyakit kronik

Tidak ada bukti penambahan paduan untuk membantu

daya kerja empat kelompok obat OAT lini ke-2 pada
pasien dengan kerusakan paru luas atau kronik

Paduan meliputi pirazinamid dengan atau

tanpa etambutol,satu obat kelompok 3, satu
obat injenctable agent dan obat kelompok 4

Paduan meliputi pirazinamid, satu obat kelompok 3

satu satu obat injenctable agent dan sikloserin atau PAS
bila sikloserin tidak dapat digunakan

Etambutol dapat dipertimbangkan efektif

dan dimasukkan ke dalam paduan bila hasil
DST menunjukkan masih sensitif

Etambutol dapat dipergunakan, namun tidak dimasukan

ke dalam paduan standar

Lama terapi fase intensif minimal selama

enam bulan atau empat bulan sesudah
konversi biakan

Lama fase intensif minimal delapan bulan dan lama

fase intensif disesuaikan dengan respons pasien terhadap
pengobatan

Lama pengobatan keseluruhan adalah

minimal 18 bulan setelah konversi biakan

Pada pasien MDR-TB yang sebelumnya belum pernah

mendapat pengobatan MDR-TB, lama pengobatan 20
bulan dan lama pengobatan disesuaikan dengan respons
pasien terhadap pengobatan

Permasalahan penggunaan PMDT
Penelitian kohort pada tahun 2009 di 107
negara yang mengobati MDR-TB sesuai PMDT
2008 mendapatkan hasil yang didapatkan tidak
memuaskan dengan angka pengobatan lengkap
bervariasi dari yang terendah sekitar 44% di negaranegara kawasan Mediterania timur hingga tertinggi
58% (negara-negara kawasan Asia Tenggara),
angka kematian tertinggi 19% di Afrika dan angka
kegagalan tertinggi di Eropa terutama Eropa

112

Dikutip dari (11)

Timur sebesar 12%. Secara keseluruhan angka

kesuksesan pengobatan hanya 48%, angka putus
berobat 28%, dan kegagalan pengobatan 10%.
Rendahnya angka kesuksesan dan tingginya angka
putus berobat dan kegagalan akan menyebabkan
permasalahan serius yaitu meningkatkan risiko
pasien untuk menderita MDR-TB yang lebih berat
dari sebelumnya, mempertinggi angka kematian
terutama bila terdapat komorbid seperti HIV/AIDS dan
diabetes melitus tipe 2, risiko efek samping obat lini
ke-2 yang toksik karena masa pengobatan menjadi
J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

panjang serta meningkatkan angka penularan MDR-

rekomendasi untuk jangka waktu pengobatan ber

TB resistensi sekunder dan XDR -TB.

dasarkan analisis dari pasien yang tidak meninggal

1, 12

Keadaan di atas menimbulkan kritik, terutama

atau tidak putus berobat. Efektivitas dan kelayakan

oleh Chiang dkk. tahun 2013 yang membandingkan

dari paduan yang direkomendasikan di lapangan

hasil pengobatan PMDT yang direkomendasikan

WHO dengan laporan penelitian Grzybowski
dan Enarson tahun 1978. Penelitian tersebut

dengan demikian tidak menjadi pertimbangan serta

membandingkan kelompok pasien yang menerima

obat lini kedua yang bersifat toksik, memiliki banyak

pengobatan dengan pasien yang tidak diobati sama

efek samping, dan jangka waktu pengobatan yang

sekali dengan hasil pada kelompok pasien yang

lama sehingga banyak pasien yang putus obat.13

12

angka pasien yang putus berobat dan kematian

diabaikan. Paduan yang direkomendasikan adalah

menerima pengobatan walaupun angka kematian

Program pengobatan TB berdurasi panjang

lebih rendah, namun angka pasien yang pemeriksaan

tidak semuanya memberikan hasil yang tidak me

bakteriologis tetap positif karena pengobatan tidak

muaskan. Tahun 1962 di Taiwan, hasil dari 2 tahun

adekuat akan menderita perburukan penyakit dan

penelitian kohort menunjukkan angka kesembuhan

menjadi sumber penularan MDR-TB resistensi

primer dengan bakteri yang lebih ganas.

62%, angka kegagalan 26% dan kematian 13%,

Tahun 2011 WHO mengeluarkan PMDT

Tuberculosis Programmes (NTPs) lainnya saat itu

2011 yang merekomendasikan lama pengobatan

fase intensif sekurang kurangnya 8 bulan dan lama
keseluruhan pengobatan sekurang-kurangnya 20
bulan bagi pasien MDR-TB yang sebelumnya belum
pernah mendapatkan pengobatan OAT lini ke-2.
Lama pengobatan minimal fase intensif menjadi
lebih lama 2 bulan. Kedua rekomendasi ini dibuat
berdasarkan bukti dengan kualitas sangat rendah
yang berasal dari data metaanalisis pasien secara
individual.12 Hasil penelitian kohort terhadap 9.153
pasien yang dilaporkan oleh Ahuja dkk.1 tahun 2012
menunjukkan hasil yang tidak memuaskan karena
hanya 54% pasien yang sembuh, 8% mengalami
kegagalan pengobatan atau kambuh, 15 % meninggal
dan 23 % pasien mengalami putus pengobatan.
Chiang dkk.12 pada tahun 2013, mempermasalahkan
terlalu panjangnya jangka waktu pengobatan dari
paduan yang direkomendasikan oleh WHO (total
lama pengobatan minimal 20 bulan) dan mengatakan
bahwa pada beberapa hasil penelitian kohort terhadap
pasien MDR-TB yang diobati dengan jangka waktu
pengobatan yang terlalu panjang sekitar 20-50%
pasien MDR-TB terpapar dengan efek samping obat
yang berat.12,14
Programmatic

Management

of

Drug-resis

tant Tuberculosis (PMDT 2011) sangat terfokus

pada keberhasilan berpedoman odds ratio dan
J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

termasuk tinggi dibanding hasil pengobatan National

namun hal tersebut disebabkan peran pemerintah
Taiwan yang memberikan bantuan besar di bidang
sosial ekonomi dan psikososial sehingga proporsi
pasien yang putus berobat dapat dikurangi. Hal ini
tidak dapat dilakukan di banyak negara, terutama
negara berkembang yang memiliki sumber daya
terbatas.13 Program International Union Against
Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) sudah
pernah menghadapi masalah rendahnya angka
kesembuhan yaitu hanya 56% pada pengobatan TB
selama 12 bulan yang dimulai tahun 1979. Angka
kesembuhan yang rendah disebabkan oleh tingginya
angka putus obat. Sebagai usaha mengatasi
masalah ini, IUATLD mencoba memperpendek
jangka waktu pengobatan menjadi 8 bulan yang
dilaporkan oleh Enarson pada tahun 1991 dengan
angka kesembuhan lebih dari 80%.15
Pengobatan MDR-TB dengan paduan jangka
pendek penelitian kohort yayasan proyek damien
Pengobatan MDR-TB telah dilakukan berbagai
penelitian untuk menemukan paduan pengobatan
yang efektif, berdurasi singkat dan berbiaya murah,
agar dapat diterapkan terutama di negara-negara
berkembang yang terbatas dalam hal sumber daya
baik material maupun manajemen. Salah satunya
113

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

adalah penelitian kohort yang diadakan oleh Yayasan

meliputi pasien berusia lebih dari 65 tahun pada

Proyek Damien di Bangladesh yang dimulai dari

kelompok yang diberikan paduan standar berbasis

bulan Mei 1997 hingga akhir bulan Desember 2007.

ofloksasin, menderita penyakit hati berat atau insufisiensi

Penelitian kohort ini bertujuan untuk menganalisis

kardio respirasi, hasil pemeriksaan apusan dahak dan

hasil pengobatan dengan menggunakan 6 paduan

biakan negatif sebelum diberikan paduan pengobatan

standar berbasis fluorokuinolon (ofloksasin atau

OAT lini ke-2 dan hasil uji kepekaan menunjukkan

gatifloksasin), kanamisin dan protionamid sebagai

masih sensitif terhadap rifampisin atau isoniazid.

obat-obatan utama, ditambah dengan obat-obatan

Enam paduan yang digunakan dalam penelitian

lini pertama dan klofazimin. Berdasarkan data

kohort ini dapat dilihat pada Tabel 2.6

pengobatan sebelumnya, lebih dari 90% sampel

termasuk dalam kriteria kasus gagal dan kasus

Paduan Bangladesh

kambuh setelah menjalani pengobatan dengan OAT

Pada paduan pengobatan berbasis gatifloksasin

kategori 2. Pada kelompok yang menerima paduan

sebesar 206 sampel selama 9 bulan didapatkan

berbasis ofloksasin terdapat 24 sampel resisten

angka kesembuhan dan pengobatan lengkap sebesar

terhadap rifampisin dan isoniazid saja, 172 sampel

87,8%, angka putus pengobatan 5,8%, angka kega

resisten etambutol, 159 sampel resisten streptomisin,

galan pengobatan dan kekambuhan 0,5% serta

2 sampel resisten ofloksasin, 3 sampel resisten

angka kema
tian 5,3%. Pada paduan pengobatan

kanamisin, dan 31 sampel resisten pirazinamid.

berbasis ofloksasin pada 221 sampel selama 15-

Pada kelompok yang menerima paduan berbasis

21 bulan didapatkan angka rata-rata kesembuhan

gatifloksasin terdapat 21 sampel resisten terhadap

sebesar 69,1%. Angka rata-rata putus pengobatan

rifampisin dan isoniazid saja, 132 sampel resisten

cukup tinggi yaitu 13,2%. Angka rata-rata kegagalan

etambutol, 165 sampel resisten streptomisin, 21

pengobatan sebesar 7,2%, angka rata-rata kematian

sampel resisten ofloksasin, dan 29 sampel resisten

sebesar 9,98% dan tidak ditemukan kasus kekambuhan

pirazinamid. Pemeriksaan apusan dan biakan dahak

selama pengobatan diberikan. Selama penelitian

dilakukan secara periodik selama pengobatan dan

didapatkan efek samping yang timbul tidak berat dan

hingga 2 tahun setelah pasien dinyatakan sembuh.6

dapat diatasi dalam 4 bulan pengobatan fase intensif.

Jumlah sampel awal pada penelitian ini adalah

Pemantauan kadar gula darah secara ketat dapat

427 sampel dengan kriteria inklusi terdiri dari sampel

mengurangi risiko terjadinya disglikemia walaupun

dengan kemungkinan besar menderita MDR-TB dan

pemberian gatifloksasin diberikan dalam dosis yang

sampel yang terbukti MDR-TB. Kriteria eksklusi

tinggi.6

Tabel 2. Paduan pengobatan penelitian kohort Yayasan Proyek Damien.6

Panduan
1
2
3
4
5
6
100,0

Fase Intensif
3*KCOEHZP
3(+)KCOEHZP
3(4)KCOEHZP
3(+)KCOEHZP
3(+)KCOEHZP
4(+)KCGEHZP
Total pasien

Fase Lanjutan 1
12OEHZP
12OEHZP
12OEZP
12OEHZ
12OEHZC
5GEZC

Fase Lanjutan 2
6EP

Pasien Memenuhi Kriteria

Jumlah
Persentase
59
44
35
45
38
206

13,8
10,3
8,2
10,5
8,9
48,2
427
Dikutip dari (6)

114

J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

Hasil penelitian kohort ini menunjukkan bahwa

pengobatan dalam paduan Bangladesh karena memi

penggunaan paduan pengobatan berbasis gatifloksasin

liki aktivitas antimikobakterial terutama terhadap

dengan lama pengobatan fase intensif selama 4 bulan

Mycobacterium tuberculosis yang tidak bereplikasi atau

dan lama pengobatan fase lanjutan selama 5 bulan

bereplikasi lambat.6

dengan paduan 4 Km-E-Z-H-Gfx-Pto-Cfz / 5 E-Z-Gfx-

Penggunaan paduan Bangladesh saat ini

Cfz memberikan hasil yang memuaskan dalam hal

sudah dilakukan di beberapa negara Afrika seperti

keberhasilan terapi, lebih mudah dikontrol, mampu

Kamerun, Burkina Faso, Benin, dan Togo dengan

mengobati sampel dengan resistensi ofloksasin sebe

perbedaan pada lama pengobatan yaitu 12 bulan

lumnya, dan murah dalam segi pembiayaan (total

dan digunakannya protionamide dalam fase lanjutan.

biaya hanya 225 euro). Penelitian kohort ini kemudian

Hasil penelitian pilot di Kamerun menggunakan

dilanjutkan dengan sampel 476 pasien MDR-TB yang

paduan Bangladesh selama 12 bulan pengobatan

sebelumnya belum pernah diobati dengan obat-obatan

pada 88 pasien MDR-TB yang terdaftar selama tahun

lini kedua. Sebanyak 466 pasien yang menjalani uji

2008-2010 didapatkan angka kesembuhan sebesar

kepekaan terhadap obat-obatan lini kedua, sebanyak

92 %, dan selama 636 bulan pengamatan pasien

53 pasien (11,4%) resisten terhadap ofloksasin dan

setelah pengobatan diberikan tidak ditemukan

2 pasien resisten terhadap kanamisin (0,4%). Angka

kekambuhan. Penelitian pilot lainnya tahun 2008 di

kesuksesan pengobatan (sembuh dan pengobatan

Togo, Benin, dan Burkina Faso didapatkan angka

lengkap) didapatkan pada 410 pasien (86,1%) dari 476

kesembuhan 90% pada 120 pasien MDR-TB (20%

pasien dan terdapat 3 pasien yang mengalami kekam

positif HIV) yang mendapatkan pengobatan dengan

buhan (0,7%) selama pengamatan pasca-pengobatan.

paduan jangka pendek berbanding dengan 59%

Paduan jangka pendek yang digunakan ke

(17% sembuh dan 42% pengobatan lengkap) pada

mu
dian di
namakan paduan Bangladesh sesuai

339 pasien MDR-TB yang diobati dengan paduan

dengan nama negara tempat pertama kali paduan

jangka panjang yang direkomendasikan WHO.

ini diujicobakan. Paduan Bangladesh bertujuan

Selama pengamatan setelah pengobatan tidak

meningkatkan keberhasilan terapi dan memperkecil

ditemukan kekambuhan.6 Hasil pengobatan MDR-

angka kegagalan pengobatan, putus berobat dan

TB pada keenam paduan pada penelitian kohort

kematian dengan maksimalisasi penggunaan fluoro

Yayasan Proyek Damien dapat dilihat pada Tabel 3.

kuinolon generasi keempat dan isoniazid. Obat-

Obat-obatan pada paduan Bangladesh sebelumnya

obatan yang kurang efektif dan bersifat toksik (para-

tidak digunakan dalam paduan pengobatan MDR-

aminosalisilat dan sikloserin) dihindari, sementara

TB yang direkomendasikan WHO (PMDT), yaitu

penggunaan obat suntik dan protionamide dibatasi.

fluorokuinolon generasi keempat (contohnya mok

Penggunaan obat ini diperlukan untuk mengurangi

sifloksasin atau gatifloksasin), isoniazid dosis tinggi

kemungkinan terjadinya resistensi terhadap fluoro

dan klofazimin berdasarkan hasil-hasil penelitian

kuinolon. Klofazimin di
masuk
kan dalam paduan

secara in vivo, in vitro maupun klinik.

Tabel 3. Hasil pengobatan MDR-TB penelitian kohort Yayasan Proyek Damien.

Hasil Pengobatan
Lengkap
Sembuh
Meninggal
Putus obat
Gagal
Kambuh
Total

Paduan 1+2
N
%
0
71
11
15
6
0
103

0,0
68,9
10,7
14,6
5,8
0,0
00

Paduan 3
N
%
0
20
5
7
3
0
35

0,0
57,1
14,3
20,0
8,6
0,0
100

Paduan 4
N
%
0
30
4
4
6
0
44

J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

0,0
66,7
8,9
8,9
13,3
0,0
100

Paduan 5
N
%
0
32
2
3
1
0
38

0,0
84,2
5,3
7,9
2,6
0,0
100

Paduan 6
N
%
11
170
11
12
1
1
206

5,3
82,5
5,3
5,8
0,5
0,5
100

Total
%

11
323
33
41
17
1
427

2,6
75,7
7,7
9,6
4,0
0,2
100

Dikutip dari (6)

115

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

Peran fluorokuinolon generasi keempat dalam

dengan hasil pemeriksaan hapusan dahak positif

pengobatan MDR-TB
menghambat enzim DNA gyrase dan topoisomerase

tuberkulosis. Sampel kemudian diberikan paduan

pengobatan rifampisin, isoniazid, dan pirazinamid
dalam dosis standard ditambah dengan pemberian

IV yang menyebabkan kegagalan replikasi DNA pada

moksifloksasin 400 mg dengan plasebo ethambutol

bakteri dan mikobakteri. Perbedaan efek bakterisidal

sebanyak 85 sampel, atau ethambutol 15-20 mg/kg

obat-obatangolonganfluorokuinolondilihatberdasarkan

dengan plasebo moksifloksasin sebanyak 85 sampel.

nilai minimum inhibitory concentration (MIC), yaitu

Penelitian ini menggunakan analisis intention to treat

konsentrasi terendah dari suatu antibiotika yang dapat

(ITT) dengan tujuan menilai proporsi sampel yang

menghambat pertumbuhan mikroorganisme tertentu.

hasil pemeriksaan dahaknya mengalami konversi

Nilai MIC berlawanan dengan sensitivitas antibiotika,

setelah 8 minggu pengobatan. Pada hasil penelitian

semakin kecil nilai MIC maka semakin besar sensitivitas

59 dari 74 sampel (80%) apusan dahak mengalami

antibiotika tersebut terhadap mikroorganisme tertentu.

konversi menjadi negatif pada kelompok yang diberikan

Nilai MIC dinyatakan dalam MIC90 atau konsentrasi

moksifloksasin dibandingkan 45 dari 72 sampel

Fluorokuinolon secara farmakologis bekerja

terendah antibiotika yang dapat menghambat 90%

(63%) pada kelompok yang diberikan etambutol

pertumbuhan mikroorganisme tertentu. Berdasarkan

(perbedaan 17,2 % CI 2,8-31,7; p=0,03). Selama

nilai MIC90, fluorokuinolon generasi keempat seperti

terapi terdapat 16 kejadian yang tidak diinginkan,

moksifloksasin dan gatifloksasin memiliki nilai MIC90

namun hanya satu saja yang berhubungan dengan

yang kecil terhadap Mycobacterium tuberculosis dikuti

penelitian yaitu polineuropati pada kelompok yang

oleh levofloksasin, ofloksasin dan siprofloksasin. Selain

diberikan etambutol.17

nilai MIC90, gatifloksasin dan moksifloksasin memiliki

Hasil yang hampir sama didapatkan oleh

penelitian fase 2 oleh Rustomjee dkk.18 terhadap

juga memiliki nilai mutant prevention concentration

(MPC90) yang kecil terhadap Mycobacterium tuber
culosis bila dibandingkan dengan levofloksasin dan
siprofloksasin.16 Nilai MIC90 dan MPC90 fluorokuinolon
terhadap Mycobacterium tuberculosis dapat dilihat
pada Tabel 4.
Hasil-hasil penelitian beberapa tahun terakhir
secara in vitro dan in vivo, menunjukkan bahwa
fluorokuinolon generasi keempat memiliki aktivitas
antimikobakterial yang tinggi terhadap Mycobacterium
tuberculosis sehingga dapat dipertimbangkan sebagai
salah satu obat dalam pengobatan TB termasuk MDRTB. Penelitian fase II Conde dkk.17 secara double blind
randomised control trial di Brazil terhadap 170 sampel
Tabel 4. Nilai MIC90 dan MPC90 fluorokuinolon pada Mycobacterium
tuberculosis.
Jenis Flourokuinolon
Siprofloksasin 500 mg
Ofloksasin 400 mg
Levofloksasin 750 mg
Gatifloksasin 400 mg
Moksifloksasin 400 mg

116

MIC90 (mg/l)
0,5-1,3
0,5-1,0
0,5-1,0
0,25-0,5
0,25-0,5

MPC90 (mg/l)
2,0
2,0
1,8
1,0
1,2
Dikutip dari (16)

217 sampel dengan pemeriksaan dahak positif

TB. Penelitian ini bertujuan membandingkan hasil
konversi sputum setelah 8 minggu pada kelompok
kontrol yang terdiri dari obat lini pertama yang biasa
digunakan dalam pengobatan TB dengan kelompok
yang pengunaan etambutol digantikan oleh salah
satu fluorokuinolon yaitu moksifloksasin, gatifloksasin,
atau ofloksasin. Hasil penelitian pada kelompok yang
diberikan moksifloksasin atau gatifloksasin sebagai
pengganti etambutol didapatkan lebih banyak jumlah
sputum yang mengalami konversi setelah 8 minggu
pengobatan dibandingkan dengan kelompok kontrol.18
Penelitian lainnya oleh Veziris dkk.19 pada
tahun 2003 di Perancis mendapatkan hasil bahwa
pemberian moksifloksasin dapat dijadikan salah satu
alternatif dalam pengobatan TB saat rifampisin dan
isoniazid sudah mengalami resistensi. Pene
litian ini
bertujuan untuk membandingkan efektivitas pemberian
paduan pengobatan lini ke-3 yang direkomendasikan
WHO yang terdiri dari amikasin, etionamid, pirazinamid
dan ofloksasin yang diberikan dalam fase intensif
selama 2 bulan. Dilanjutkan dengan pemberian
J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

ofloksasin dan etionamid dalam fase lanjutan

selama 10 bulan menggunakan paduan pengobatan
standar yang terdiri dari rifampisin, isoniazid, dan
pirazinamid pada 2 bulan fase intensif, dilanjutkan
dengan pemberian rifampisin dan isoniazid pada 4
bulan fase lanjutan. Paduan pengobatan lini ke-3 ini
merupakan paduan yang direkomendasikan WHO
untuk pasien TB paru yang hasil uji kepekaannya
tidak tersedia dan belum pernah diuji keefektifannya
pada studi laboratorium dan uji klinik. Penelitian ini
juga mencoba untuk membandingkan efek pemberian
levofloksasin dan moksifloksasin pada paduan lini
ke-3 terhadap Mycobacterium tuberculosis dengan
mengganti ofloksasin dengan levofloksasin atau
moksifloksasin. Sampel penelitian adalah mencit yang
diberikan pengobatan 2 minggu setelah terinfeksi

serta disglikemia khususnya pada penggunaan

gatifloksasin. Nilai MIC moksifloksasin dan
gatifloksasin yang tidak terlalu berbeda terhadap
Mycobcterium tuberculosis menjadikan kedua obat
ini dapat saling menggantikan tanpa mengurangi
efektivitas paduan paduan yang diberikan.6 Penelitian
Koh WJ dkk.20 di Korea Selatan yang dipublikasikan
tahun 2013 terhadap 182 pasien MDR-TB yang masih
sensitif terhadap levofloksasin dan moksifloksasin
mendapatkan hasil penggunaan moksifloksasin pada
paduan pengobatan MDR-TB memiliki efektivitas
yang sama dengan levofloksasin. Hasil konversi
sputum setelah 3 bulan pengobatan pada kelompok
yang diberikan levofloksasin 750 mg/hari adalah 68
(88,3%) dari 77 pasien. Kelompok yang diberikan
moksifloksasin 400 mg/hari 67 (90,5%) dari 74

Mycobacterium tuberculosis dan pengobatan diberikan

pasien. Efek samping obat terjadi pada 7 pasien

dalam 5 kali seminggu. Hasil penelitian setelah 6

bulan pengobatan, untuk kelompok yang diberikan

dalam kelompok yang diberikan levofloksasin (7,7%)

dan 4 pasien (5,02%) dalam kelompok yang diberikan

paduan pengobatan standar, baik limpa maupun

moksifloksasin (p=0,75). Tidak terdapat pasien yang

paru mencit memberikan hasil biakan negatif dan

mengalami efek samping yang serius.20 Penelitian

rerata jumlah colony forming unit (CFU) <0,07 log10.

lainnya oleh Lee dkk.21 yang dipublikasikan tahun 2011

Hasil penelitian setelah 9 bulan pengobatan, pada

kelompok yang diberikan paduan pengobatan lini
ke-3 dengan moksifloksasin baik paru maupun limpa

dengan sampel 171 pasien MDR-TB dengan 123

pasien yang bertujuan membandingkan efektivitas

memberikan hasil biakan negatif dan rerata jumlah

levofloksasin 750 mg/hari selama 594 hari dengan 48

pasien yang mendapatkan moksifloksasin 400 mg/

CFU <0,07 log10. Kelompok yang diberikan levoflok

pengobatan pada kelompok yang mendapatkan

sasin setelah pengobatan bulan ke-9 sebagian besar

hari selama 673 hari. Rerata umur 42 tahun dengan

limpa dan paru mencit memberikan hasil biakan

kedua kelompok memiliki karakteristik demografi,

masih positif dengan rerata jumlah CFU 0,290,36

klinik, dan gambaran radiologi yang sama. Angka

log10 dan pada akhir pengobatan bulan ke-12

keberhasilan pengobatan adalah 78,9% pada kelompok

sebagian besar limpa dan paru mencit sebagian

levofloksasin dan 83,3% pada kelompok yang diberikan

besar hasil biakan telah negatif dan rerata jumlah

moksifloksasin (p=0,42). Angka kematian, kegagalan

CFU 0,07 log10. Kelompok yang diberikan ofloksasin

pengobatan dan kekambuhan hampir sama pada

sebagian besar hasil biakan masih positif baik pada

limpa maupun paru pada akhir pengobatan bulan
ke-12 dengan rerata jumlah CFU 1,711,89 log10.19
Penelitian-penelitian secara klinik juga di
la
kukan untuk menguji efikasi dan keamanan peng

kedua kelompok (p=0,44).21

Penggunaan ofloksasin sebagai obat golo
ngan fluorokuinolon yang paling banyak digunakan
di seluruh dunia karena harganya yang relatif
murah, menyebabkan risiko terjadinya resistensi My

gunaan gatifloksasin dan moksifloksasin dalam

cobacterium tuberculosis terhadap ofloksasin juga

pengobatan MDR-TB. Efek samping penggunaan

mengalami peningkatan karena buruknya pengawasan

fluorokuinolon yang sering ditemukan antara lain

terhadap pelaksanaan pengobatan dan lemahnya

keluhan saluran cerna seperti mual dan muntah,

kebijakan program penanggulangan TB nasional di

hepatotoksik, perubahan tingkah laku, sakit kepala,

negara-negara berkembang.8 Hasil penelitian Van

J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

117

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

deun dkk.6 dan Kam dkk.22 menunjukkan bahwa

menunjukkan klofazimin memiliki aktivitas in vitro

fluorokuinolon

(gatifloksasin

yang baik terutama pada kelompok MDR dan XDR.

atau moksifloksasin) dan ketiga (levofloksasin)

Nilai MIC klofazimin pada kelompok MDR (0,06-

dapat digunakan dalam pengobatan MDR-TB pada

8,00 mg/l) tidak berbeda secara bermakna dengan

sampel yang sebelumnya sudah resisten terhadap

amikasin (0,25-8,00 mg/l), namun lebih rendah

ofloksasin.

daripada nilai MIC ofloksasin (0,125-8,00 mg/l)

generasi

keempat

6,22

dan kapreomisin (0,5-8,00 mg/l).25 Penelitian Lu

Peran klofazimin dalam pengobatan MDR-TB
Klofazimin

atau

riminophezanin

memiliki

aktivitas antimikobakterial namun penggunaannya

terbatas pada pengobatan penyakit lepra sejak
tahun 1962. Secara farmakologis klofazimin akan ter
akumulasi di dalam sel mononuclear phagocyte system
(MPS) dan menghambat replikasi Mycobacterium
tuberculosis di dalam sel makrofag. Klofazimin
memiliki waktu paruh yang panjang (70 hari) dan
dapat terakumulasi dan mengalami kristalisasi dalam
jaringan lemak dan MPS menyebabkan timbulnya
efek samping berupa gangguan gastrointestinal
dan timbulnya ruam kemerahan pada kulit. Efikasi
yang belum jelas dan belum diketahuinya dosis
penggunaan yang aman menyebabkan klofazimin
termasuk

golongan

obat-obatan

yang

tidak

direkomendasikan oleh WHO untuk pengobatan

MDR-TB.8,23
Hasil-hasil penelitian dalam beberapa tahun
terakhir mendapatkan hasil bahwa klofazimin
memiliki aktivitas in vitro dan in vivo terhadap
Mycobacterium tuberculosis termasuk galur MDRTB. Penelitian Lu dkk.24 yang dipublikasikan tahun
2008 mendapatkan nilai MIC klofazimin terhadap
galur Mycobacterium tuberculosis H(37)Rv dan
galur MDR-TB pada sampel mencit sebesar
0,12-0,24 mg/l dan 0,12-1,92 mg/ldan terjadi
pengurangan CFU menjadi 1,39-2,92 log10 bila
dibandingkan dengan kelompok kontrol.24 Penelitian
Gui dkk.25 yang dipublikasikan tahun 2011 dengan
tujuan membandingkan aktivitas in vitro klofazimin
dibandingkan dengan OAT lainnya yaitu isoniazid,
rifampisin, ofloksasin, amikasin, dan kapreomisin
terhadap kelompok Mycobacterium tuberculosis
yang mengalami resistensi yaitu monoresisten,
poliresisten, MDR, dan XDR. Hasil penelitian

118

dkk.26 mendapatkan hasil klofazimin menunjukkan

aktivitas antimikrobial yang sama baik dengan
rifampisin terhadap Mycobacterium tuberculosis
yang tidak bereplikasi maupun bereplikasi dengan
lambat pada pengukuran dengan menggunakan
low-oxygen recovery assay (LORA). Mikobakterium
yang tidak bereplikasi atau bereplikasi dengan
lambat merupakan salah satu penyebab timbulnya
resistensi terhadap OAT.26
Penelitian-penelitian secara klinik juga dilakukan
untuk menguji efikasi klofazimin dan keamanannya
penggunaannya dalam pengobatan MDR-TB. Pene
litian Xu dkk.27 terhadap 39 pasien yang mendapatkan
klofazimin 100 mg/hari dalam paduan pengobatan
MDR-TB sejak Januari 2008 sampai Maret 2011 di
Shanghai mendapatkan hasil 38% sembuh (15 dari
39 pasien), 11 pasien pengobatannya diteruskan, 4
pasien putus berobat dan 9 mengalami kegagalan
pengobatan, tidak terdapat kematian dan sebanyak
22 pasien mengalami konversi biakan selama 12
bulan pengobatan. Efek samping obat terjadi pada
34 pasien berupa ruam pada kulit, ichthyosis, dan
keluhan pencernaan dan tidak terdapat efek samping
obat yang serius.27
Penelitian lainnya oleh Xu dkk.28 terhadap
44 pasien dari 144 pasien MDR-TB/XDR -TB yang
mendapatkan klofazimin 100 mg per hari pada paduan
pengobatannya, didapatkan angka kesuksesan
pengobatan yang hampir sama antara kelompok
yang diberikan klofazimin dengan kelompok yang
tidak diberikan klofazimin yaitu 19 dari 30 pasien
(63,3%) berbanding dengan 65 dari 100 pasien
(65%), dengan angka kegagalan, putus berobat dan
kematian yang hampir sama antara kedua kelompok.
Pemberian klofazimin tidak mempersingkat waktu
konversi biakan dahak. Kelompok yang diberikan
klofazimin jangka waktu rata-rata konversi biakan
J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

dahak standar deviasi 9,47,4 minggu berbanding

sebaiknya dihindari karena tidak memberikan efek

9,15,7 minggu pada kelompok yang tidak diberikan

terapi dan meningkatkan risiko terjadinya efek

klofazimin. Efek samping obat terjadi pada 39

samping obat.29

dari 44 pasien yang mendapatkan klofazimin, 20

Penelitian klinik dilakukan untuk mengetahui

pasien memerlukan pengurangan dosis klofazimin

efikasi isoniazid dosis tinggi sebagai bagian dalam

menjadi 100 mg selang sehari untuk mengatasi efek

paduan pengobatan MDR-TB saat ini belum banyak

samping obat yang terjadi dan selama pengobatan

dilakukan. Penelitian Katiyar dkk.30 di India yang

tidak terdapat efek samping obat yang serius.28

dipublikasikan tahun 2008 mencoba untuk mem

Penentuan efikasi dan keamanan penggunaan

bandingkan waktu konversi biakan sputum, proporsi

klofazimin dalam paduan pengobatan MDR-TB saat

biakan sputum yang menjadi negatif dalam 6 bulan,

ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut dengan

gambaran radiologis dan efek samping yang terjadi

sampel yang lebih besar.

setelah satu tahun pengobatan, pada kelompok

yang diberikan isoniazid dosis tinggi (16-20 mg/

Peran isoniazid dosis tinggi dalam pengobatan

kgBB/hari), isoniazid dosis normal (5 mg/kgBB/hari)

MDR-TB

dan plasebo yang ketiganya diberikan bersama

Isoniazid telah digunakan sebagai salah satu

obat dalam paduan pengobatan TB lini pertama
selama 60 tahun terakhir. Isoniazid adalah pro
drug yang diaktifkan oleh mycobacterial catalaseperoxidase enzyme atau KatG dan bekerja meng
hambat pembentukan dinding sel dengan cara
menghalangi protein yang terlibat dalam metabolisme
asam mikolat. Resistensi terhadap isoniazid dapat
disebabkan oleh mutasi dari gen KatG ser 315 thr
dan pada gen inhA. Gen inhA merupakan bagian dari
asam lemak FAS-II yang diperlukan dalam sintesis
asam mikolat. Resistensi terhadap gen KatG ser
315 thr merupakan penyebab terbanyak resistensi
terhadap isoniazid.29
Hipotesis yang berlaku saat ini adalah
Mycobacterium tuberculosis yang mengalami mutasi

panduan pengobatan MDR-TB yang direkomendasikan

WHO. Hasil penelitian mendapatkan pada kelom
pok yang diberikan isoniazid dosis tinggi waktu
konversi biakan sputum 2,38 kali lebih cepat
(95% CI 1,45-1,91, p=0,001) daripada kelompok
lainnya, dan proporsi biakan sputum yang menjadi
negatif setelah 6 bulan pengobatan 2,37 kali lebih
besar daripada kelompok lainnya. Kelompok yang
diberikan isoniazid dosis tinggi gambaran radiologis
menunjukkan perkembangan yang lebih baik, dan
tidak didapatkan efek samping yang serius akibat
pemberian isoniazid seperti neuropati perifer atau
hepatotoksik.30
Rekomendasi WHO untuk penggunaan paduan
jangka pendek

pada gen KatG ser 315 thr menyebabkan resistensi

Penggunaan paduan jangka pendek untuk

tinggi terhadap isoniazid, namun seringkali masih

pengobatan MDR-TB telah mendapatkan du

kungan

sensitif terhadap tioamid, sebaliknya bila mutasi

dari WHO dengan syarat-syarat yang harus dipenuhi

terjadi pada gen inh A menyebabkan resistensi

antara lain, 1) proyek pengobatan dengan paduan

yang rendah terhadap isoniazid namun seringkali

jangka pendek harus melalui persetujuan dari komite

resisten terhadap tioamid. Pemberian isoniazid

etik nasional di negara yang memutuskan akan

dalam dosis 10-15 mg/kgBB/hari dapat digunakan

menggunakan paduan ini 2) pelaksanaan pengobatan

untuk membunuh Mycobacterium tuberculosis yang

harus berdasarkan standar internasional yang berlaku

mengalami resistensi pada gen inhA atau pada

3) pengamatan pelaksanaan pengobatan dengan

galur yang memiliki resistensi yang rendah terhadap

paduan jangka pendek dilakukan oleh lembaga

isoniazid, sebaliknya bila mutasi terjadi pada gen

pengawasan yang bersifat independen. Pelaksanaan

KatG ser 315 thr, penggunaan isoniazid dosis tinggi

pengobatan memer
lukan dukungan dana maupun

J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

119

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

sarana baik dari program penanggulangan TB nasio

nal dari negara yang bersangkutan dan juga WHO
dengan tujuan meningkatkan mutu PMDT di masa
mendatang.11
KESIMPULAN
Mutidrug resistant tuberculosis saat ini meru

DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organization. Global tuberculosis
report 2012 WHO/HTM/TB/2012.6. Geneva;
Switzerland: WHO; 2012.
2. World Health Organization. Global tuberculosis
report 2013 WHO/HTM/TB/2012.6. Geneva;
Switzerland: WHO; 2013.

pakan masalah kesehatan masyarakat yang penting

3. Aditama TY, Soepandi PZ. Tuberkulosis, terapi

di dunia baik dari segi morbiditas maupun mortalitas

dan masalahnya. Edisi III. Jakarta: Laboratorium

dan merupakan fenomena buatan manusia sebagai

Mikrobiologi RSUP Persahabatan/WHO Colla

efek dari masalah akibat pelayanan dan sistem

borating Center for Tuberculosis; 2000. p.31-47.

kesehatan yang buruk. Pengobatan MDR-TB yang

tidak adekuat akan memberikan masalah baru yaitu

4. Aditama TY. MOTT dan MDR. J Respir Indo.

2004;241:57-9.

meningkatnya kasus resistensi sekunder, resistensi

5. Grzybowski S, Enarson DA. The fate of cases of

primer dengan galur bakteri yang lebih ganas,

pulmonary tuberculosis under various treatment

XDR-TB, efek samping pengobatan dan kematian.

programs. Bull Int Union Tuberc Lung Dis.

Pengobatan MDR-TB yang direkomendasikan WHO

saat ini tidak memberikan hasil yang memuaskan.
Penyebabnya diduga karena terbatasnya sarana
pendukung, lemahnya peran serta pemerintah dalam
membantu program pengobatan dan jangka waktu
paduan yang terlalu panjang sehingga berisiko
meningkatkan angka putus berobat dan efek samping
akibat paparan obat lini kedua yang toksik.
Proyek pengobatan menggunakan paduan
jangka pendek berbasis pada penggunaan fluoro
kuinolon generasi ke-4 terbukti memberikan hasil
yang memuaskan terutama di negara-negara ber
kembang dengan sumber daya yang terbatas. Masa
pengobatan yang pendek yaitu 9 bulan, maksimalisasi
obat-obat anti TB yang kuat dan penggunaan obatobatan tambahan seperti obat suntikan, klofazimin
dan protionamid, menjadikan paduan jangka pendek
dapat mempunyai angka keberhasilan yang tinggi
serta mampu menekan angka putus berobat, efek
samping obat akibat paparan obat yang toksik,
dan jangka waktu pengobatan yang lama, serta
kekambuhan karena munculnya resistensi selama
pengobatan. World Health Organization mendukung
penggunaan paduan jangka pendek untuk pengo
batan MDR-TB dengan berbagai syarat dan di
harapkan paduan jangka pendek dapat digunakan
sebagai salah satu alternatif paduan pengobatan
untuk peningkatan mutu PMDT di masa mendatang.
120

1978;53(2):70-4.
6. Van Deun A, Maug AKJ, Salim MAH, Das PK,
Sarkes MR, Daru P, et al. Short highly, effective,
and inexpensive standardized treatment of
multidrug-resistant tuberculosis. Am J respir Crit
Care Med. 2010;182:684-92.
7. International Standard for Tuberculosis Care (ISTC).
2nd edition. Geneva, Switzerland: WHO; 2012.
8. World Health Organization. Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant
tuberculosis: emergency update 2008. Geneva,
Switzerland: WHO; 2008.
9. Depkes RI. Pedoman penanggulangan tuberkulosis
di Indonesia. Jakarta; 2011.
10. Depkes RI. Pedoman penanggulangan tuberkulosis
di Indonesia. Jakarta; 2007.
11. World Health Organization. Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant
tuberculosis: emergency update 2011. Geneva,
Switzerland: WHO; 2011.
12. Chiang CY, Van Deun A, Enarson DA. A poor
drug-resistant tuberculosis programme is worse
than no programme: time for change. Int J
Tuberc Lung Dis. 2013;17(6):714-8.
13. Ahuja SD, Ashkin D, Avendano M, Banerjee
R, Bauer M, Bayona JN, et al. Mutidrug resistant
pulmonary tuberculosis treatment paduans and out

J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

Tamam Anugrah Tamsil: Pengobatan Multidrugs Resistant Tuberculosis (MDR-TB) dengan Paduan Jangka Pendek

comes: an individual patient data meta-analysis

susceptibility among clinical isolates of multidrug-

of 9153 patients. PloS Med. 2012;9(8):120-8.

resistant tuberculosis: correlation with ofloxacin

14. Reichman LB, Lardizabal A. Drug resistant

susceptibility. Microb Drug Resist. 2006;12:11-7.

tuberculosis: how are we doing. Int J Tuberc

23. Moloko CC, Steel HC, Fourie PB, Germishuizhen

Lung Dis. 2013;17(6):711.

15. Enarson DA. Principles of IUATLD collaborative
tuberculosis programmes. Bull Int Union Tuberc
Lung Dis.1991;66(4):195-200.

WA, Anderson R. Klofazimine: current status

and future prospects. J Antimicrob Agents
Chemother. 2012;67:290-8.
24. Lu Y, Zheng M, Wang B, Fu L, Zhao W, Peng L, et

16. Johnson JL, Hadad DJ, Boom WH. Early and

al. Activities of klofazimine against Mycobacterium

extended bacterial activity of levofloxacin, gatifloxa

tuberculosis in vitro and in vivo. Zhonghua Jie He

cin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis. Int

He Hu Xi Zha Zhi. 2008;31:752-5.

J Tuberc Lung Dis. 2006;10:605-12.

25. Gui XW, Xiao HP, Hu ZY, Cui ZL, Wang J, Lu

17. Conde MB, Efron A, Loredo C, De Souza GRM,

JM. In vitro activities of klofazimine against

Graca NP, Cezar MC, et al. Moxifloxacin versus

different drug-resistant types of Mycobacterium

ethambutol in early treatment of tuberculosis: a

tuberculosis. Zhonghua Jie He He Hu Xi Zha

double blind randomised controlled phase II trial.

Zhi. 2011;34(8):579-81.

Lancet. 2009;373:1183-9.

26. Lu Y, Zheng M, Wang B, Fu L, Zhao W, Peng

18. Rustomje R, Limpahardt C, Kanyok T, Davies

L, et al. Klofazimine analogs with efficacy

GR, Levin J, Mthiyane T, et al. A phase II study of

against experimental tuberculosis and reduced

the sterilising activities of ofloxacin, gatifloxacin

potential for accumulation. J Antimicrob Agents

and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis. Int J

Chemother. 2011;51:1-25.

Tuberc Lung Dis. 2008;12(2):128-38.

19. Veziris N, Truffot-Pernot C, Aubry A, Jarlier V, Lounis
N. Flouroquinolone containing third-line paduan
against mycobacterium tuberculosis in vivo. J
Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3117-22.

27. Xu HB, Jiang RH, Xiao HP. Klofazimine in the

treatment of multidrug-resistant tuberculosis.
Clin Microbial Infect. 2012;18:1104-10.
28. Xu HB, Jiang RH, Xiao HP, Tang SJ, Li L. Role of
klofazimine in the treatment of multidrug-resistant

20. Koh WJ, Lee SH, Kang YA, Lee CH, Choi JC,

tuberculosis: a retrospective observational cohort

Lee JH, et al. Comparison of levofloxacin versus

assessment. J Antimicrob Agents Chemother.

moxifloxacin for multidrug-resistant tuberculosis.

2011; 5(6):1-4.

Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(7):858-64.

29. Field SK, Fisher D, Jarand JM, Cowie RL.

21. Lee J, Lee CH, Kim DK, Yoon HI, Kim JY, Lee SM.

New treatment options for multidrug-resistant

Retrospective comparison of levofloxacin and

tuberculosis. Ther Adv Resp Dis. 2012;6(5):255-68.

moxifloxacin on multidrug-resistant tuberculosis

30. Katiyar SK, Bihari S, Prakash S, Mamtani M,

treatment outcomes. Korean J Intern Med.

Kulkarni H. A randomised controlled trial of high-

2011;26(2):153-9.

dose isoniazid adjuvant therapy for multidrug-

22. Kam KM, Yip CW, Cheung TL, Tang HS, Leung
OC, Chan MY. Stepwise decrease in moxifloxacin

J Respir Indo Vol. 34 No. 2 April 2014

resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis.

2008;12(12):139-45.

121