Blokatori kalcijevih kanala

(blokatori ulaska kalcija u eliju)

Ca-blokatori - smanjuju intracelularnu koncentraciju

slobodnih Ca2+ jona,
blokadom kalcijevih
kanala L-tipa,
a. u zidovima glatkih miia koronarnih arterija i
perifernih krvnih sudova izazivajui
koronarnu i perifernu vazodilataciju
b. u srcu (kardiomiociti) smanjuju brzinu
otkucaja srca, smanjuju srani rad i potrebu
srca za kisikom.

Odobreni su za primjenu u lijeenju:

Esencijalne hipertenzije
Angine pectoris (stabilne i vazospastine)
Sranih
aritmija
(ventrikularne
supraventrikularne)

Mehanizam djelovanja
blokatora Ca-kanala
Veu se za Ca2+ kanale:
glatkih miia koronarnih arterija,
perifernih krvnih sudova,i
elijske membrane kardiomiocita,
i sprijeavaju transmembranski influks Ca2+ u
eliju, a posljedino:
a. izazivaju perifernu i koronarnu vazodilataciju,
b. inhibicijom kardiomiocita: smanjuju brzinu
otkucaja srca, smanjuju srani rad i potrebu
srca za kisikom.
djeluju i negativno inotropno

(smanjuju snagu srane kontrakcije

neeljeno djelovanje blokatora Ca-kanala)

Graa i funkcija Ca-kanala

Koncentracija Ca2+ u ekstracelularnoj tenosti je vea
(0,9 mmol) nego u intacelularnoj (0,1 mmol), pa Ca2+
tei da ue u eliju.
Kalcij u elije ulazi kroz posebne transmembranske
proteine koji imaju osobinu da mijenjaju svoju strukturu i
da budu otvoreni ili zatvoreni.
Ionski-kanali prisutni u membranama se otvaraju kao
odgovor, bilo na promjene u membranskom
potencijalu ili vezanjem liganda.

Funkcija Ca-kanala
ekstracelularnog Ca2+ u citosol elije
miokarda i oslobaanjem Ca2+ iz intracelularnih depoa
je vano za pokretanje kontrakcije miokarda ili
glatkih miia krvnih sudova.
Ulazak

Porast

intracelularnog Ca2+ uzrokuje elijsku

aktivaciju:
u glatkoj muskulaturi - kontrakciju,
u endokrinim elijama - sekreciju,
u neuronima - oslobaanje neurotransmitera,
Noradrenalina (vazokonstriktor)
Ca-kanali

su stoga vaan regulator elijske

aktivnosti u kardiovaskularnom sistemu

Farmakoloki efekti
blokatora Ca-kanala
Blokatori

Ca-kanala blokiraju ulazak Ca2+ u eliju

pa ne dolazi do kontrakcije glatke muskulature
koronarnih i perifernih krvnih sudova, niti do luenja
NA vazodilatirajue djelovanje (pad krvnog
tlaka, usporavanje rada srca)
Blokatori Ca-kanala imaju prednost u
terapiji kod:
istovremene hipertenzije i angine pectoris,
izolirane sistolike hipertenzije (stariji bolesnici)
metabolikog sindroma,
poveanog rizika od nastanka dijabetesa.

Blokatori kalcijevih kanala

Selektivno djeluju na Ca-kanale u srcu i glatkim

miiima koronarnih arterija i perifernih krvnih
sudova
inhibirajui
ulazak
Ca2+
izazvan
depolarizacijom u ovim tkivima,
nemaju podjednaku djelotvornost na Ca-kanale koji se
nalaze u drugim tkivima

Hemijski i farmakoloki mogu se podijeliti u

3 grupe:
Derivati 1,4-dihidropiridina:
Nifedipin (blokada Ca-kanala u glatkim miiima
krvnih sudova)
2. Derivati fenilalkilamina:
Verapamil (blokada Ca-kanala u srcu)
3. Derivati benzotiazepina:
Diltiazem
(blokada
Ca-kanala
u
glatkim
miiima krvnih sudova i srca)
srca
1.

1. Derivati 1,4-dihidropiridina
Selektivni blokatori Ca-kanala s primarnim
vaskularnim djelovanjem
Derivati 1,4-dihdropiridina za razliku od ostalih
blokatora Ca-kanala djeluju vazodilatirajue, bez
uticaja na SRANI RITAM.
Poveavaju koronarni protok krvi i tako poveavaju
minutni volumen srca.
Mogu

biti lijek prvog izbora u poetku lijeenja

hipertenzije
Derivati 1,4-dihdropiridina se koriste u lijeenju
hipertenzije u trudnoi (samo derivati 1,4dihidropiridina, verapamil i diltiazem su kontraindicirani)

Nifedipin
Prototip ove klase lijekova periferni vazodilatator
Blokadom influksa Ca2+ u gl. miine ., spreava
kontrakciju Ca-ovisnih miocita i uzrokuje vazodilataciju.

Primjena:
hipertenzija
stabilna angina pectoris
vazospastina angina pectoris
Nedostatak:

H3C
H3COC
O

CH3
COCH3
O
NO 2

brz nastup djelovanja nagli pad arterijskog tlaka s

Nifedipin
posljedinom simpatikom aktivacijom
i refleksnom
tahikardijom
kratak poluivot t1/2=2-5 sati smanjuje suradljivost
pacijenta jer se uzima 3x dnevno

1. Derivati 1,4-dihidropiridina
generacije

II

Lijekovi

II generacije,
generacije analozi nifedipina su:
felodipin, nitrendipin, amlodipin, lacidipin,
lerkanidipin
Imaju

bolje farmakokinetike osobine (lipofilniji) i

selektivnije djelovanje na glatke miie krvnih
sudova (arteriola), nego na srano tkivo.
Njihovo

antihipertenzivno djelovanje se ostvaruje

zbog vazodilatacije.
Ne

djeluju na RITAM SRCA

FELODIPIN
blokator Ca-kanala,
sa primarno
Ca-kanala
vaskularnim djelovanjem
Antihipertenzivno djelovanje ostvaruje smanjenjem
perifernog vaskularnog otpora,
otpora naroito arterijskoga
otpora.
u
terapijskim
dozama
nema
negativno
inotropno
djelovanje na srce
Lipofilan, dugo djelovanje, 1x dnevno
Selektivni

Primjena:
Esencijalna hipertenzija
Angina pectoris

iri

koronarne arterije i arteriole u normalnom i isheminom

podruju, te smanjuje sranu potronju energije i potrebu
sranog miia za kisikom.
Lipofilan, dugo djelovanje,
djelovanje 1x dnevno
Hiralna molekula (nema ravan simetrije),
R(-)-enantiomer (u obliku soli
djelotvorniji od S(+)-enantiomera.

Dolazi

maleata)

je

1000

kao so benzen-sulfonske kiseline (besilat)

Primjena:

Esencijalna hipertenzija
Hronina stabilna angina

pectoris

Kombinacije:

ACE-inhibitori,
AT1

blokatori (olmesartan),
Hipolipemici (atorvastatinom)

t1/2=30-50 h

II

generacija antagonista Ca-kanala derivata

1,4-dihidropiridina

Djelovanje

nastupa polako ime se spreava pojava

nagle vazodilatacije, a time i refleks tahikardije.
Povoljna farmakokinetika lei u strukturi lacidipina:
lipofilan je i ima visok afinitet vezanja na lipidni dvosloj
membrane u elijama, to mu omoguava sporu
difuziju u ciljnu eliju i dugotrajnu akumulaciju u
dvosloju elijske membrane, gdje se nalaze Ca-kanali
Djelovanje traje 24 h. U lijeenju hipertenzije - 1x na dan

LERKANIDIPIN
Derivat 1,4-dihidropiridina
S-enantiomer djelotvoran antihipertenziv

Mehanizam djelovanja:
blokira ulazak Ca2+ kroz . membrane i ulazak u
elije sranog i glatkih miia krvnih sudova
antihipertenzivno djelovanja posljedica je direktnog
relaksirajueg djelovanja na glatke miie krvnih
sudova

Iako ima kratko poluvrijeme eliminacije, ima produeno

antihipertenzivno
djelovanje
zbog
dugotrajnog
djelovanja na receptoru i . membrani.

Fiksna kombinacija: lerkanidipin/enalapril

2. Derivati fenilalkilamina - Verapamil

Selektivni blokator Ca-kanala sa primarnim
djelovanjem na srce
Spreava ulazak Ca2+ u kardiomiocite

Blokadom Ca-kanala u srcu djeluje negativno

inotropno na srce (kontraindikacija srana
insuficijencija i ne smije kombinovati s
-blokatorima)

Djelovanje: antiaritmik, koronarni vazodilatator i

antihipertenziv
Primjena: monoterapija ili u komb. s diureticima, ACE*
inhibitorima, nitratima i nitritima
peroralno, parenteralno, t1/2=7h, mala bioraspoloivost
20%

Izluuje se iz organizma u formi dealkiliranog metabolita

- norverapamila - koji je farmakoloki aktivan.

2. Derivati fenilalkilamina - Verapamil

2-(3,4-dimetoksifenil)-5-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil*
metilamino]-2-propan-2-ilpentannitril
(-)-(2S)-enantiomer je djelotvorniji od njegovog izomera.

3. Derivati benzotiazepina
Diltiazem - blokator
Ca-kanala perifernih arterija i
arteriola, spreava ulazak Ca2+ u
elije glatkih miia krvnih sudova
vazodilatator

Primjena:

Ima
negativno
inotropno
djelovanje na srce antiaritmik,
produava provoenje podraaja

Za snienje krvnog tlaka Poveava opskrbu sranog miia

kod osoba s anginom kisikom, direktno smanjuje srani
pectoris,
rad, time i potrebu srca za kisikom!
tahikardijske
Nus djelovanje: teratogeno djelovanje
supraventrikularne
aritmije

Blokatori Ca-kanala - osobine

Mjesto djelovanja:

L-tip Ca-kanali koji se nalaze na membrani sranih i glatkih

miinih elija krvnih sudova
Sva 3 tipa Ca-blokatora su djelotvorna kod:
hipertenzije
spreavanja sranog udara
u sluaju akutnog udara spastike angine
koronarne srane bolesti,

Blokatori

Ca-kanala, posebno izrazito lipofilni amlodipin

i lacidipin djeluju i antioksidativno.
smanjuju oksdaciju LDL i spreavaju njihovo nakupljanje na
zidovima krvnih sudova, te na taj nain smanjuju
aterosklerotine plakove.

Zbog metabolike neutralnosti inhibitori RAS (ACEinhibitori ili blokatori angiotenzinskih receptora) i BKK imaju
prednost kod hipertoniara s metabolikim sindromom i
poveanim rizikom od nastanka dijabetesa.

Kombinacije Ca-blokatora
sa drugim lijekovima i hranom
Kombinacije koje se moraju se izbjegavati:
Djelotvornost

blokatora Ca-kanala moe biti pojaana

(trostruko) u kombinaciji sokom od grejpa
Grejp inhibira CYP450, enzim odgovoran za metabolizam
lijeka, te poveava nivo lijeka u krvi!!!!!
!!!!
ili verapamil sa -blokatorima mogu
dovesti do zastoja rada srca

Diltiazem

Verapamil

s digoksinom
provoenja impulsa u srcu

mogua

blokada

Ca-kanala s kinidinom zbog loeg djelovanja

na provoenje impulsa u srcu

Blokatori

KORONARNI
DILATATORI
ANTIANGINALGICI

KORONARNE SRANE BOLESTI

Najvaniji uzronik koronarnih sranih bolesti
asimptomatski
oblici,
angina pectoris,
infarkt
toris
miokarda lokalna ishemija izazvana prekidom
cirkulacije krvi uglavnom zbog suenja arterija
uslijed ateroma, tromboze i embolije.
Ukoliko je nedovoljan dotok krvi karatkotrajan, elije
su u stanju da se oporave.
to elije due ostaju bez kisika oteenje e biti vee.
Ishemija sranog miia (smanjen dotok krvi ispod
kritine vrijednosti), dovodi do smrti elija putem
nekroze ili apoptoze.

Faktori rizika za razvoj bolesti su:

puenje
prekomjerna teina
hipertenzija
hiperlipoproteinemija
eerna bolest

Angina pectoris (stenokardija) - je kliniki

izraz za bol uzrokovanu ishemijom sranog miia.
miia

UZROK: naslage na unutranjim zidovima koronarnih arterija

spreavaju dotok dovoljnih koliina krvi u srani mii
Protok kroz koronarne arterije ne moe osigurati potrebu
miokarda za kisikom, pa dolazi do hipoksije rije je o
koronarnoj insuficijenciji.

Ishemija i pratea anginozna bol se javlja u

stanjima koja zahtijevaju poveani dotok krvi u
srce:
pri fizikom naporu,
stresu
(oslobaanje vazokonstriktora 5HT, NA, ATII),
Potrebu srca za kisikom pojaavaju kateholamini
klasina ili aterosklerotska angina (stabilna Ap)

Simptomi angine pectoris:

pritisak i jaka bol u prsima, stezanje, guenje

malaksalost, oteano disanje, strah, pad krvnog tlaka,
pad temperature

Komplikacije angine pectoris:

nestabilna angina,
iznenadna
smrt
aritmijama

akutni infarkt miokarda,

uzrokovana
smrtonosnim

Infarkt miokarda - akutna ishemija

a) Neravotea izmeu unosa i potrebe srca za kisikom
uslijed:
koronarne tromboze
jake tahikardije ili oka
b) Znaajna potreba za kisikom kod
hipertenzivne krize
poveanog djelovanja kateholamina
Tihi srani infarkt pacijent nije svjestan

Djelotvorna
antianginalna
terapija
koronarnim vazodilatatorima sastoji se
u:

Sniavanju krvnog tlaka (dilatacija vena) i

tako rastereuju srce,
Smanjenjenjem kontraktilnosti (smanjenjem
rada srca ili napetosti sranog zida) smanjuje se
potreba srca za kisikom
Poveavanju opskrbe srca kisikom, naroito
unutranjeg
zida
sranog
miia
(prolongiranjem dijastole)
Spreavanju spazma koronarnih arterija,
Smanjenju adhezivnost i agregaciju trombocita,
Poveanju tolerancije na stres.

ANTISTENOKARDICI
Antianginalgici

Prijanji naziv KORONARNI DILATATORI

INDIKACIJE:

Angina pectoris (stenokardija)

Prevencija infarkta miokarda
Neke vrste aritmija
Hipertenzija
TERAPIJSKI CILJEVI:
Brza kompenzacija kod napada angine pectoris
Profilaksa ili ublaavanje novog napada angine pectoris
Smanjiti opasnost od infarkta miokarda (prevencija
infarkta)

Prije poetka
faktore za
hipertenziju i

terapije vrlo je vano reducirati riziko

koronarnu aterosklerozu: puenje,
hiperlipidemiju!

Podjela antianginalgika
1. Organski nitrati i nitriti
2. -adrenergiki blokatori
3. Blokatori kalcijevih kanala
4. Lijekovi za lijeenje:
ateromatozne

bolesti hipolipemici (STATINI)

tromboze (spreavanje stvaranja tromba

na ateromima koronarnih arterija)
primjenom trombolitikih lijekova (HEPARIN, i.v.,
VARFARIN, per os)
inhibitora agregacije trombocita (za otvaranje
zaepljene arterije) - najee ACETILSALICILNE
KISELINE, ili DIPIRIDAMOL
profilaksa

BACK

MAIN

EXIT

INDEX

1. ORGANSKI NITRATI i NITRITI

Esteri nitratne ili nitritne kiseline

Djelotvorni kod akutnog napada

Nitrati djeluju kao vazodilatatori vena, koronarnih i

veih krvnih sudova (arterija i vena), a samo pri
viim koncentracijama djeluju i na arteriole

Prouzrokuju sistemsku dilataciju vena i smanjuju

venski dotok krvi u srce
u lijevoj komori smanjuje tlak na kraju dijastole,
dijastole
time se popravlja protok u dubljim
slojevima sranog miia,

Posljedica jake vazodilatacije na srce je smanjenje

venskog punjenja srca,
srca a time i koliina krvi koju
srce pumpa
Posljedino se smanjuje rad srca a time i
potronja kisika u miokardu,
miokardu to uzrokuje
prestanak napada

Mehanizam djelovanja nitrata

ORGANSKI NITRATI - su terapeutski prekursori

stvaranja nitrogen monoksida, NO relaksirajueg

faktora koji nastaje u endotelu elija. Djelovanjem
glutation-S-transferaze metaboliziraju se do NO.
1. NO stimulira GVANILAT CIKLAZU u citosolu
2. GVANILAT CIKLAZA enzim koji katalizira razgradnju
ciklikog gvanozin-trifosfata (GTP) u cikliki gvanozin
monofosfat, cGMP u glatkim miiima krvnih sudova,
3. cGMP aktivira
protein kinazu G i dovodi do
defosforilacije
lakih
lanaca
miozina
i
smanjenja
intracelularnog Ca2+, time se smanjuje tonus krvnih
sudova VAZODILATACIJA (venska, arterijska,
koronarna arterijska)

NITRITI - su farmakodinamski ekvivalentni nitrata,

razlikuju se farmakokinetiki

Ne moraju se metaboliki prevoditi u NO, pa imaju

najbre djelovanje!!!

FARMAKOKINETIKA PODJELA
NITRATA i NITRITA :

1. Sa kratkim djelovanjem
NAPADI

AKUTNI

2. Sa duim djelovanjem (8h i due)

PREVENTIVNO DJELOVANJE

Pentaerithritylis tetranitratis

cerylis trinitras

Nitrati i Nitriti
CH2

ONO2

-NO3 nitrat

CH ONO2

O 2NOH2CONO2 CHH
2ONO 2
HC
O
CH2ONO 2
ONO 2
O
H
H
PentaerithritylisIzosorbitdinitrat
tetranitratis
Izosorbid dinitrat

O 2NOH2C

CHCHCH
ONO
2 2 ONO
2
2CH
Gliceril-trinitrat
Izoamilnitrit
Glycerylis trinitras
Djeluje najbre i najkrae (10)

Djeluje sporije, ali due

od NTG
ONO
2

CH3
N CHCH2CH2

CH3

Izoamilnitrit
Izoaminil nitrit

ONO -NO2 nitrit

Djelovanje gotovo trenutno!
trenutno

O
O

ONO2

H
H
Izosorbitdinitrat

Metaboliki se NE mora prevoditi u NO!!!

Nitroglicerol (NTG)

Ester glicerola, organski nitrat

U endotelnim elijama sranog miia dolazi do

oslobaanja NO koji djeluje kao vazodilatator
priliv krvi u srce se poveava preko koronarne
vazodilatacije, pa je srce bolje snabdjeveno
krvlju, a samim tim i O2

Akutni napad:

Sublingvalno ili bukalno - lingvalete ili aerosol

(1% otopina) koji se prska sublingvalno ili na jezik - brza
resorpcija (djelovanje brzo i kratko zbog razgradnje
djelovanjem esteraza)
i.v. kod napada angine pectoris, s heparinom i ASK

Profilaksa:

Peroralno retard kapsule (djelovanje nastupa za 20 min a

traje do 8 h)
Transdermalno (flasteri, masti) postepeno otputaju
malu koliinu NTG

Izosorbid dinitrat (ISDN)

ISDN

Dilatira velike epikardijalne krvne sudove i

poveava dotok krvi u ishemina podruja
U odnosu na NTG, djeluje znatno due

Metaboliti: aktivni mononitrati

izosorbidmononitrat (ISMN),
izosorbid-2-mononitrat i
izosorbid-5-mononitrat

ISMN

Primjena: sublingvalno (akutni napad)

napad

tablete sa postepenim otputanjem, 1-2x dnevno (profilaksa)

profilaksa

Izoaminil nitrit

(primjena rijetka, samo u bolnicama)

Lako isparljiva tenost koja dolazi u ampulama, koje se slome, a

pare se udiu preko gaze!
Djelovanje nastupa gotovo trenutno!

Metaboliki se NITRITI NE moraju se prevoditi u NO!!!

2. -blokatori

-blokatori su vrlo korisni profilaktici

angine pectoris, ali i u tretmanu
akutnog napada angine koji je praen
poveanjem aktivnosti simpatikusa
Propranolol, Atenolol, Metoprolol, Nadolol, Timolol

tite srce od pojaane

putem simpatikusa
Nedostatak:

stimulacije

povienje dijastolnog tlaka

3.Blokatori Ca-kanala

Derivati
diltiazem

1,4-dihidropiridina,

Verapamil,

4. Razliiti antianginalgici
Dipiridamol,

Varfarin, ASK
Dipiridamol (Persantin)

NN
HOHCH
CH2C
HOH
2 2 2C
HOHCH
CH2C
HOH
2 2 2C

NN
NN

HH
NN

CHCH
CH2OH
CH
2 2 2OH
NN
NNHH

NN
NN

CHCH
CH2OH
CH
2 2 2OH

2 bis-hidroksietilamina
2 piperidinske jezgre
2 pirimidinske jezgre i 4 OH
grupe

Antitrombocitni agens spreava nastanak tromba, i

vazodilatator arteriola, ali ne i koratelara. Inhibira
formiranje tromba blokiranjem enzima fosfodiesteraze i
tromboksan sintetaze,
sintetaze kao i blokiranjem tromboksan
receptora.

Sva tri lijeka su snani vazodilatatori arteriola!

arteriola

Radi prevencije
stvaranja
tromba
na
ateromima koronarnih arterija i infarkta
miokarda,
vana
je
upotreba
Varfarina
(antagonist vitamina K) i ASK, koja
spreava agregaciju trombocita.
Varfarin

antikoagulans

Acetil salicilna kiselina

U dozi 100 mg u prevenciji angine

pectoris i infarkta miokarda

Srane aritmije su uzrokovane poremeajima u

provoenju impulsa,
impulsa poremeajima u stvaranju
sranih elektrinih impulsa ili kombinacijom tih faktora
kao usporen ili
previe ubrzan rad srca ili su asinhrone kontrakcije
srca
Srane

aritmije

se

manifestuju

aritmije - su povezane s razliitim KVS

oboljenjima (simptom neke bolesti), te s
primjenom razliitih lijekova ili zahvata.
Srane

25% - bolesnika koji koriste karditonine glikozide

50% - bolesnika podvrgnutim optoj anesteziji
(operativni zahvati)
80% - redovne kod bolesnika s akutnim infarktom
miokarda

Cilj terapije:

Zaustavljanje postojee aritmije ili prevencija

njenog nastanka tj. ponovne pojave.

Mehanizmi stabilizacije sranog ritma:

I Blokada Na+ i K+ jonskih kanala - antiaritmici u

uem smislu (stabilizirajue djelovanje na
membrane)
II Blokada 1-adrenergikih receptora u srcu
III Produavanje efektivnog refraktarnog
perioda srca
IV Blokada Ca-kanala (u srcu)

Blokatori Na-kanala (i
( K-kanala) antiaritmici
u uem smislu (ometaju proces kojim se
depolarizacija prenosi kroz membranu)
Blokada Na-kanala
usporava vrijeme
provoenja impulsa (iri QRS kompleks)
Blokada K-kanala produavanje
trajanja
produavanj
akcionog potencijala (produava QT interval)
Prema relativnoj brzini ili relativnom stepenu
kojim se lijek, koji se predhodno vee za
jonski kanal,
odvaja od kanala, odnosno
disocira ova grupa antiaritmika se dijeli na 3
podklase : Ia, Ib i Ic

Potklase antiaritmika I grupe

Antiaritmici Ia potklase (kinidin) blokiraju

NaNa kanale, ali djeluju blokirajui i K-

kanale,
kanale

pa

dolazi

do

akcionog potencijala.

produenja ukupnog vremena

umjerena brzina disocijacije sa ionskih kanala

Antiaritmici Ib potklase (lidokain) - djeluju na

NaNa kanale kratko, manje od 1 sekunde, skrauju

ukupno vrijeme trajanja akcionog potencijala, pa je
efekat takvih lijekova najvidljiviji kod jakih tahikardija i u
isheminom tkivu.

Antiaritmici Ic potklase (propafenon) - blokiraju

Na-kanale dugo,
dugo >10 sekundi.
Zbog toga su Na-kanali blokirani i u sistoli i u fazi
mirovanja, pa to dovodi do znaajnog usporavanja

provoenja impulsa u srcu.

Ia - koriste se u terapiji:

Tahikardije i fibrilacije pretkomora,

Supraventrikularnih i ventrikularnih aritmija

Ib - koriste se u terapiji:

Ventrikularnih aritmija, ako su simptomi vrlo teki i/ili

ako ugroavaju ivot,
U prevenciji i lijeenju akutnih ventrikularnih aritmija
tokom kardijalnih operativnih zahvata ili akutnog
infarkta miokarda

Ic - koriste se u terapiji:
Ventrikularnih
i
supraventrikularnih
tahikardija,
Tahikardija iz AV vora.
U prekomjernim dozama svi antiaritmici I
grupe mogu znaajno usporiti rad srca!!!!
srca

Antiaritmici I grupe
blokatori Na-kanala
Ia
Ib

Ic

Blokatori Na+ i K+
kanala
Prirodni:

Blokatori Na+
(Ca2+) kanala

Blokatori Na+
kanala

Sintetski:

LIDOKAIN
TOKAINID
MEKSILETIN

FLEKAINID
PROPAFENON
ENKAINID
LORKAINID

KINIDIN i AJMALIN

PROKAINAMID
DIIZOPIRAMID
MORICIZIN

Antiaritmici
Ia i Ic podklase
usporavaju
depolarizaciju i provoenje impulsa kod normalnog
sranog tkiva.
tkiva
Ib podklasa - usporavaju depolarizaciju kod isheminog
sranog tkiva i imaju malo efekta na normalno tkivo.

Podklase I grupe antiaritmika

(blokatori Na-kanala)
Ia - djeluju usporavanjem provodljivosti
produavanjem repolarizacije

umjerena brzina disocijacije

kinidin, prokainamid, disopiramid

Ib - imaju slabo djelovanje na provodljivost,

skrauju proces repolarizacije
najnii stepen blokade receptora

lidokain, tokainid, meksiletin

Ic - djeluju usporavanjem provodljivosti

nadraaja,
vrlo
slabo
djelovanje
na
repolarizaciju
najsporija brzina disocijacije lijek/Na-kanal

flekainid,
propafenon,
lorkainid,
enkainid najjai antiarimici, najdue

Interakcija lijeka sa
receptorom

Afinitet antiaritmika za receptor na jonskom kanalu

zavisi od:
stanja u kome se kanal nalazi,
membranskog potencijala

posljedica razliite kinetike interakcija

Djelovanje antiaritmika I grupe koji su i lokalni

anestetici (lidokain) zavisi od pH i razliito je za svaki
lijek.
Antiaritmici su slabe baze (pKa vrijednosti od 7,5 do 9,5)
9,5

Pri fiziolokom pH=7,4 ove baze egzistiraju

ravnotenoj smjesi:
neprotonirana (slaba baza) i
protonirana - kationska forma lijeka

Uticaj pH na aktivnost I grupe

antiaritmika

Jonizirajui lijekovi, kao to je lidokain, imaju jai

elektrofizioloki efekat u isheminom tkivu, nego
u normalnim elijama sranog miia.

Potenciranje djelovanja na ishemino srano tkivo se

pripisuje poveanoj koncentraciji jona hidrogena (H+)
Acidoza poveava udio Na-kanala koji su
okupirani protoniranom formom antiaritmika

Neprotonirana forma lijeka - slobodna baza moe

penetrirati direktno iz lipofilne

membrane i blokirati Na-kanale.

faze

elijske

Male promjene u pH mogu uticati na efekate ovih

lijekova
zbog
promjene
u
ravnotei
baza/protonirana forma lijeka u elijama
sranog miia.

Uticaj pH na aktivnost I grupe

antiaritmika

Ishemija sranog miia Koncentracija H+

Acidoza Koncentracija protoniranog oblika lijeka
na povrini jonskog kanala Usporeno djelovanje lijeka
i smanjena koncentracija lijeka u membrani
Acidoza
moe da utie na prolongirano
djelovanje ovih lijekova.
Eksterna acidoza olakava protoniranje vezanog
lijeka za receptor.
Razlog za produeno delovanje se objanjava
injenicom da samo neutralna forma lijeka moe da
disocira sa receptora - zatvorenog kanala.
Alkaloza tei da hiperpolarizira elijsku membranu, a
time smanjuje efekat antiaritmika

Lijekovi stabilizatori membrane ili blokatori Nakanala

Kinidin

Ia

Antiaritmik
4 hiralna centra
3R, 4S, 8R,9S
Dijastereoizomer
kinidina

3R, 4S, 8S, 9R

antimalarik,
roborans

Kinolin

6 - metoksicinhonan-9-ol

Kinuklidin

Cinhonan-9-ol
Cinhonan-9-ol

Kinidin
Zbog

Ia

blokade Na+ kanala

usporava vrijeme provoenja impulsa, pa iri QRS

kompleks

izlazak K+ iona djelujui na vie kanala

pa produava akcioni potencijal, tj. QT
interval
Produavanje akcionog potencijala i blokada Na+
kanala uzrokuje manju osjetljivost elija na impuls,
poveava prag okidanja i usporava automaciju srca
Djelotvoran kod svih vrsta aritmija.
Inhibira

Nedostatak:
I sam moe uzrokovati aritmije

Kinidin

Ia

Nestabilan
Fotosenzitivan
Soli - hloridi i sulfati
Vodene otopine - nestabilne
(per os primjena)
Kinidin glukonat stabilne otopine
(parenteralna primjena)

Prokainamid
AMIDNI

Ia

derivat lokalnog anestetika

- PROKAINA

(ester)
Zbog amidne grupe u strukturi znatno manje
osjetljiv na djelovanje due djeluje
zbog brze eliminacije
peroralnu primjenu,

(3

sata),

nije

prikladan

za

najee se primjenjuje parenteralno (i.v.)

Primjena: za akutno lijeenje aritmija,

nije prikladan za dugotrajnu upotrebu zbog nus

djelovanja
Lijek drugog izbora (poslije lidokaina) u terapiji
ventrikularnih aritmija uzrokovanih infarktom
miokarda

Sintetski antiaritmici

Ia

acetiliranje

4-amino-N-2-(dietilamino)etil benzamid

Prokainamid (hlorid)
t1/2 3-4 h
Djelovanje na CNS, kratko dejstvo,
Upotreba limitirana

N-acetilprokainamid
t1/2 4-15 h

Dizopiramid

Ia

Amidni

spoj, slian kinidinu, manje nuspojava

Izraeno negativno inotropno djelovanje,
djelovanje
interferira direktno s depolarizacijom srane membrane i
stoga slui kao stabilizirajui agens sa deprimirajuim
djelovanjem na srce (slian gvanidinu)
Posjeduje

djelovanje

i antiholinergiko i lokalno anestetsko

t1/2 - oko 7 h
50%
lijeka
se
izluuje
nepromenjeno, 50% - N-dealkilirani
aktivni metabolit
Indikacije: ventrikularne aritmije kao
to su
ventrikularna tahikardija, ventrikularna
4-[bis(propan-2-il)amino]-2-fenilpre-eksitirajua i srana aritmija
2-(piridin-2-il)butanamid

Moricizin

Ia

U strukturi ima:
fenotiazinski prsten (neuroleptici)
morfolinski heterociklusa
Tipini je antiaritmik, ali ispoljava i blago
depresivno djelovanje na CNS (triciklika
struktura), to je dobro kod aritmija udruenih sa
strahom, nemirom itd.

Moricizin
Moricizin

Antiaritmici Ib potklase

Lidokain
Svestrani blokator Na+ kanala:
blokadom

djeluje kao:

Na+ kanala na povrini nerava

lokalni anestetik,

blokadom

Na+ kanala u srcu djeluje kao:

antiaritmik

Nedostatak:

se samo u vidu sporih i.v. infuzija

se primjenjivati peroralno, jer nakon
apsorbcije prvim prolaskom kroz jetru se
hidrolizira i gubi aktivnost.
Primjenjuje
Ne moe

Lidokain bokira Na+ kanale, ali ta blokada traje

kratko,
kratko tako da mu je djelovanje najizraenije pri
veim frekvencijama srca i u isheminom tkivu:
tkivu
tahikardija,
ekstrasistola,
infarkt miokarda.

C
H
3
O
C
H
2
5
N
H
C
H
N
2
C
C
H
2
5
C
H
3

Lijek izbora kod ventrikularnih aritmija uzrokovanih

infarktom miokarda.

Nus djelovanje:

2-(dietilamino)-N-(2,6dimetilfenil)acetamid

aplazija kotane sri i pluna fibroza

primjenjuje kroz dui vremenski period)

(ako

se

Strukturni analozi lidokaina

Ovdje spadaju preparati

izvedeni su iz lidokaina:

slini

lidokainu,

MEKSILETIN
due
djelovanje
od
MEKSILETI
lidokaina
TOKAINID - due djelovanje od lidokaina

Prednost u odnosu na lidokain:

Analozi lidokaina se ne razgrauju pri prvom
prolasku kroz jetru i mogu se primjenjivati
peroralno.

Lidokain, Tokainid, Meksiletin Ib

Lidokain
2-(dietilamino)-N-(2,6dimetilfenil)acetamid

t1/2 15 - 30
minuta
i.v. primjena

Tokainid
2-amino-N-(2,6-dimetilfenil) propanamid

Metaboliki stabilniji

t1/2 11 19 h

Per os primjena
U formi soli - hlorida

Meksiletin

1-(2,6dimetilfenoksi)
2-propanamin

Metaboliki stabilniji
Aminoeter
Per os i i.v.
primjena

Tokainid

Ib

Strukturni je analog lidokaina, amidnog tipa

Moe se davati peroralno, to mu je prednost u
odnosu na lidokain
Indikacije:
Ventrikularne aritmije
postinfarktno ili
nakon hirurkih zahvata na srcu
Nus djelovanja:
Ne smije se davati dui vremenski period, jer moe
uzrokovati aplaziju kotane sri i plunu fibrozu

Meksiletin

Ib

slian lidokainu
u strukturi pa je otporan na
djelovanje amidaza, ne razgrauje se u jetri, pa se
primjenjuje peroralno
hidroliza je dodatno sprijeena prisustvom dvije
-CH3 grupe (sterika zatita),
Kratkotrajno blokira Na-kanale i usporava vrijeme
provoenja impulsa
Hemijski i po djelovanju
Nema amidnu grupu

Primjena:
Lijeenje
i
spreavanje
ventrikularnih
aritmija,
izazvanih infarktom miokarda
ili sranim glikozidima.

Antiartmici Ic potklase
Flekainid, Propafenon, Enkainid, Lorkainid
Blokadom

Na+ kanala - produavaju vrijeme

provoenja impulsa,
impulsa a bez uticaja na prolazak K+, te
NE mjenjaju trajanje akcionog potencijala
Due djelovanje, aktivniji su od drugih

Flekainid
Dugodjelujui blokator Na+ kanala (t1/2=17-27 h)
Primjena:
Ventrikularne aritmije koje ugroavaju ivot
Ventrikularna i supraventrikularna tahikardija

Flekainid
U strukturi ima piperidinski heterociklus i 2
-CF3 grupe to doprinosi lipofilnosti i
metabolikoj stabilnosti

N-(2-piperidinil-metil)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid

Propafenon
a.

Ic

Dugodjelujui
blokator
Na+
kanala. Blokira Na-kanale,
Na-kanale a ta
blokada traje due nego kod
drugih

b. Ima
i
simpatolitiko
djelovanje tj. blokira i adrenergike receptore
c. Djeluje
i
anestetik.

kao

lokalni

Blokira stvaranje i provoenje

impulsa u atrijima i ventrikulima,
te snano djeluje pri poremeajima
sranog ritma razliitih uzroka

1-[2-[2-hidroksi-3-propilamino)propoksi]fenil]3-fenil-1-propanon

Najdjelotvorniji u prevenciji supraventrikularnih

tahikardija i aritmija koje ugroavaju ivot, peroralno i
intravenski.

III grupa lijekovi koji produavaju

akcioni potencijal
Sotalol, Amiodaron, Bretilij tosilat
(Blokatori K+, Na+ i Ca2+ kanala)

Sotalol

(Darob )

Iako je -blokator nije svrstan u II grupu

antiaritmika
Neselektivni -blokator, blokator K+ i Na+ kanala
Ne metabolizira, izluuje se nepromjenjen (80%) putem
bubrega
Ima dugo djelovanje

Indikacije:

Atrijske i ventrikularne aritmije koje ne reaguju na

druge lijekove,
Vie doze (480-640 mg) u lijeenju aritmija koje
ugroavaju ivot

Sotalol

III

(hidrohlorid)

Metil-sulfonamidska grupa (CH3NHSO2) grupa

odgovorna za djelovanje na Na-kanale
Dolazi kao racemina smjesa
L(-)enentiomer - -blokator (II grupa) i blokator
K-kanala (III grupa)
D(+)enantiomer blokator K-kanala (III grupa)

OH

O
H3C

O
S

CH CH2NHCH
*

N
H

CH3
CH3

Satalol

4[1-hidroksi-2-(izopropilamino)etil]metilsulfonanilid

Amiodaron (Cordarone

, Amiokordin)

III

Mehanizam djelovanja:
Nespecifian, djeluje na K+ i Na+ kanale, te smanjuje
ulazak Ca2+ u elije srca
produava vrijeme trajanja akcionog potencijala i
refraktarnog perioda srca.
Ima i simpatolitiko djelovanje (blokira i
adrenergike receptore), posljedino:
usporava rad srca
smanjuje potronju kisika
smanjuje frekvenciju srca
uzrokuje vazodilataciju

Amiodaron

III

Derivat jodiranog benzofurana,

benzofurana
Inhibira perifernu pretvorbu T4 u T3 (aktivna forma
hormona titne lijezde) i moe uzrokovati
hipotiroidizam (kod 11% pacijenata)
Izrazito lipofilan

(2-butil-3-benzofuranil) 4-2(dietilamino)etoksi-3,5-dijodfenil metanon

Amiodaron

III

Eliminira se sporo iz organizma

Djelovanje nastupa sporo tek nekoliko dana
nakon peroralne primjene, a maksimalne
koncentracije u plazmi - poslije nekoliko nedjelja

Indikacije:

teki poremeaji sranog ritma koji ne reaguju na

druge lijekove
Ventrikularne i supraventrikularne tahikardije
Ekstrasistole
Ventrikularne fibrilacije

Lijeenje zapoinje i prati se samo u bolnici!

Smatra se najdjelotvornijim antiaritmikom u klinikoj
praksi!

t1/2= 11 sati

Parenteralna primjena:

i.v., 150mg/3ml, otopina

dekstroze

za

injekcije

5%

Peroralna primjena:

Amiodaron hidrohlorid tbl. 200 mg

Lipofilan - nakuplja se u tkivima i sporo

eliminira iz
organizma, stoga se moe se davati 1x dnevno

Nus djelovanja:
este:

bradikardija i pad krvnog tlaka,

granulom kotane sri,
plua - pluna fibroza,
fibroza
koa- fotodermatitis

Vrlo rijetke:

poremeaji jetre, promjene na oima, problemi s vidom

PITANJA
1. Blokatori Ca-kanala koji djeluju na srce su:
a) Napiite njihove strukture i indikacije za primjenu
2. Blokatori Ca-kanala koji djeluju na periferne krvne

sudove su:

a) Napiite njihove strukture i indikacije za primjenu

3. Napiite strukture 2 blokatora Ca-kanala II generacije,
derivata 1,4 dihidropiridina,
mehanizam djelovanja i
indikacije za primjenu
4. Navedite sve klase lijekova koji se koriste kao antistenokardici
a)
Napiite strukture i mehanizam djelovanja za jednog
predstavnika iz svake grupe
5. Napiite stukturu izosorbiddinitrata i izoaminilnitrita (ili

NTG).

a) Navedite farmakoterapijsku grupu kojoj pripadaju:________

b) Navedite farmakokinetiku razliku ova 2 lijeka:___________
c) Kojim mehanizmom djeluju:
6. Napiite strukture ASK, varfarina i dipiridamola i navedite
indikacije za primjenu

7. Napiite strukture 3 lijeka koji se koriste u hroninoj

terapiji hipertenzije, a djeluju razliitim mehanizmima
djelovanja?
8. Napiite na osnovu ega su antiaritmici I klase podjeljeni u
podklase:
a. navedite nazive i strukture po 1 antiaritmika iz grupe Ib i Ic
b. kojim mehanizmom djeluju:
c. navedite indikacije za primjenu:

9. Navedite mehanizme stabilizacije sranog ritma

a. za sve 4 klase antiaritmika navedite naziv 1 lijeka
b. napiite strukture propafenona i meksiletina
10. Napiite strukturu, osobine i indikacije za primjenu 2
antiaritmika III klase.