Anda di halaman 1dari 10

Anatomi

Junction epidermis dan dermis dibentuk oleh zona membran dasar


(BMZ). Secara ultrastruktural, zona ini tersusun atas empat komponen, yaitu:
membran

plasma

sel

basal

dengan

plat-plat

perlekatan

khusus

(hemidesmosom); zona tembus-elektron yang disebut lamina lusida; lamina


densa (lamina basal); dan komponen fibrosa yang terkait dengan lamina
basal, yang mencakup fibril-fibril jangkar, mikrofibril basement, dan seratserat kolagen. Pada pemeriksaan dengan mikroskopis cahaya, membran
dasar

yang

positif

asam-Schiff

periodik

(positif-PAS)

tersusun

atas

komponen-komponen fibrosa. Lamina basal disintesis oleh sel-sel basal pada


epidermis. Kolagen Tipe IV merupakan komponen utama lamina basal.
Kolagen tipe VIII adalah komponen utama fibril-fibril jangkar. Dua protein
hemodesmosomal utama adalah BP230 (antigen pemfigoid bulosa 1) dan
BP)180 (antigen pemfigoid bulosa 2, kolagen tipe XVII). Andrews disease
Keratinosit

adalah

komponen

utama

epidermis.

Sel-sel

ini

berdiferensiasi secara progresif dari sel basal menjadi lapisan bertanduk


berdifierensiasi, yakni lapisan terluar epidermis. Beberapa jenis junction
antar-seluler dalam epidermis, seperti desmosom dan junction ketat,
berperan dalam perlindungan terhadap stres mekanis, stimulasi fisik, atau
organisme

penginfeksi.

Desmosom

tersusun

atas

protein-protein

transmembran [misal: desmoglein (Dsg) 1, Dsg3, dan desmokolin] dan


protein-protein

intraseluler

(misal:

desmoplakin).

Desmoglein

dan

desmokolin, yang merupakan protein famili cadherin, mempertahankan


kohesi epidermis dengan cara yang dependen Ca2+. Lapisan basal, lapisan
terdalam epidermis, bertumpu pada zona membran dasar (BMZ) junction
dermal-epidermal
hemidesmosom,

(DEJ).
sebuah

Keratinosit
struktur

pada

yang

lapisan

sebanding

basal

memiliki

dengan

setengah

desmosom, yang terlibat dalam adhesi pada DEH. Kedua komponen


hemidemosomal, yaitu BP180 [BPAG2 (antigen pemfigoid bulosa 2), atau
kolagen tipe XVII] dan integrin 64 adalah protein transmembran yang
terikat ke BMZ. BP230 (BPAG1) dan plektin (HD-1) adalah protein sitoplasma
yang terlibat dalam organisasi sitoskeleton. BMZ dibagi menjadi lamina
densa dan lamina lusida. Komponen utama lamina densa adalah kolagen tipe
IV. Lamina lusida mengandung heparan sulfat proteoglikan, fibronektin dan
laminin 332 (laminin 5). Laminin 332 berfungsi sebagai protein jangkar utama
antara lamina lusida dan lamina densa dan menghubungkan BP180 dan
integrin 64 dalam lamina lusida dengan kolagen tipe VII. Kolagen tipe VII
mengikatkan lamina densa ke dermis melalui asosiasi dengan kolagen
dermis. Penyakit melepuh (blistering disease) adalah istilah umum untuk
beberapa penyakit yang mengalami pelepuhan dan erosi kulit dan membran
mukosa

yang

disebabkan

oleh

gangguan-gangguan

epidermis

atau

epidermis-dermis, baik bawaan maupun non-bawaan. Tulisan ini merangkum


tentang manifestasi klinis, mekanisme pembentukan lepuh, dan diagnosis
serologis pada berbagai penyakit melepuh autoimun (MBD)

Prognosis
BP biasanya sembuh sendiri setelah 5-6 tahun. Pada anak-anak, BP
bisa sembuh sendiri umumnya dalam satu tahun atau kurang. Relaps
(kekambuhan) terjadi pada 10% hingga 15% pasien ketika terapi dihentikan.
Keberadaan

antibodi

anti-BP180

yang

bersirkulasi

terkait

dengan

peningkatan kemungkinan kematian pada tahun pertama setelah diagnosis.


Faktor risiko kematian lainnya selama tahun pertama mencakup usia yang
lebih tua, dosis steroid harian yang tinggi untuk rawat jalan, albumin serum
yang rendah, dan laju sedimentasi eritrosit di atas 30 mm/jam. Banyak
morbiditas dan mortalitas yang sekarang diketahui terkait dengan sejumlah
efek samping terapi obat, namun dengan perbaikan terapi, angka kematian
dapat dikurangi sehingga tidak berbeda jauh dengan subjek kontrol.
Walaupun titer IIF tidak selamanya berkorelasi dengan aktivitas penyakit,
pengukuran BP180NC16a dengan uji ELISA menunjukkan korelasi yang lebih
baik. Keberadaan autoantibodi IgE anti-BP180 berkorelasi dengan prognosis
yang lebih parah. (Andrews disease)
DIAGNOSIS
Karena

adanya

kesamaan

gambaran

klinis

dan

gambaran

imunopatologi dengan penyakit-penyakit melepuh subepidermis autoimun


lainnya, maka diagnosis pemfigoid bulosa bergantung pada karakterisasi
antigen-antigen tertargetkan. Akan tetapi, pemeriksaan dengan mikroskopi
imunofluoresens sangat membantu untuk klasifikasi awal. Walaupun validitas

pendekatan ini masih perlu diteliti lebih lanjut, namun sudah sering dilakukan
pemeriksaan yang mencakup pemeriksaan mikroskopi IF (imunofluoresensi)
pada pasien-pasien usia lanjut yang mengalami gatal dengan atau tanpa
manifestasi kulit untuk memastikan ada tidaknya fase prodromal atau fase
non-bulosa dari BP.
.1. Pemeriksaan mikroskopi cahaya terhadap bula awal menunjukkan adanya
lepuh sub-epidermis disertai infiltrat inflamatori dermal yang sebagian besar
tersusun atas eosinofil dan neutrofil (Gambar 2). Pada fase-fase non-bulosa
awal, celah (cleft) subepidermis ditemukan. Meskipun demikian, pada fase
awal penyakit atau pada kasus BP tipikal, gambaran histologis tidak memberi
petunjuk diagnosis.
2. Pemeriksaan mikroskopi imunofluoresens memperlihatkan deposit-deposit
linear IgG dan/atau C3 secara spesifik, dan terkadang memperlihatkan pula
deposit-deposit golongan Ig lainnya di sepanjang membran dasar epidermis
(Gambar 2). Pemeriksaan kulit autolog pasien setelah terapi dengan NaCl 1
M bisa membedakan antara pasien BP (deposit pada sisi epidermis dari
junction atau pada kedua sisi junction) dengan epidermolisis bulosa acquisita
atau pemfigoid sikatrisial anti-epiligrin (deposit-deposit pada sisi dermis).
3. Pemeriksaan imunofluoresensi indirek menunjukkan adanya autoantibodi
IgG yang bersirkulasi pada 60 hingga 80% pasien, yang biasanya terikat ke
sisi epidermis kulit manusia normal yang mengalami separasi. Zat ini telah
diketahui lebih efektif dibanding kulit utuh dan zat-zat lain seperti monkey

esophagus. Pada pemfigoid gestasional, pasien memiliki antibodi pengikat


komplemen IgG1 dan IgG3 yang paling baik dideteksi dengan metode indirek
pengikatan komplemen.
4. Pemeriksaan imunoblot dan imunopresipitasi terhadap ekstrak keratinosit
menunjukkan bahwa dalam serum pasien terdapat autoantibodi yang terikat
ke protein 180 kDa (antigen BP 180 atau antigen BP 2, atau kolagen tipe
XVII) dan protein 230 kDa (juga disebut antigen BP 1).
5. Uji imunosorben terikat enzim (ELISA) yang memanfaatkan protein-protein
rekombinan yang mencakup berbagai porsi BP180 (seperti domain NC16A,
bagian terminal-COOH atau seluruh ektodomain-nya) atau porsi BP230 telah
ditemukan sangat spesifik dan antigen-antigen diuji pada kondisi alaminya,
dan dengan cara ini, reaktifitas terhadap antigen-antigen konformasional
tidak luput dari pendeteksian. (Autoimun disease of the skin)
Antigen-Antigen Pemfigoid
Pemeriksaan mikroskopis imuno-elektron menunjukkan pemfigoid
bulosa terlokalisasi dalam hemidesmosom, sebuah junction adhesi yang
penting dalam mengikatkan sel basal ke membran dasar. Autoantibodiautoantibodi terikat ke plak hemidesmosom di dalam sel dan terikat ke sisi
ekstraseluler hemidesmosom di luar sel..
Karakterisasi molekuler antigen pemfigoid bulosa dengan metodemetode imunokimia telah menunjukkan hasil yang tidak diharapkan yakni
autoantibodi

dari

pasien-pasien

ini

mengikat dua

molekul

berbeda.

Kebanyakan pasien pemfigoid bulosa memiliki antibodi terhadap molekul


230-kd. Kloning DNA komplementer yang mengkodekan molekul ini
(sekarang disebut BPAG I atau BPI\C4e) mengindikasikan bahwa ia termasuk
dalam famili gen yang mencakup desmoplakin I, sebuah protein plak
desmosom yang penting dalam mengikat filamen-filamen keratin ke
desmosom (lihat Bab 51). BPAG1e telah diketahui berada pada plak
hemidesmosom, tepat dimana filamen intermediet keratin tersisip. Bukti lain
bahwa fungsi BPAG1e adalah mengikatkan filamen intermediet keratin ke
hemidesmosom didapatkan melalui analisis sebuah mencit yang direkayasa
genetika dengan penghapusan molekul ini. Mencit tersebut menunjukkan
kerapuhan sel-sel basal akibat runtuhnya jaringan filamen keratin tetapi ada
cacat adhesi epidermal-dermal, sehingga menandakan bahwa antibodiantibodi pemfigoid bulosa tidak bekerja dengan menghambat fungsi oBPAG
Le. Pada faktanya, karena BPAG1e berada dalam sel, maka tidak jelas
apakah autoantibodi pasien normalnya memiliki akses terhadap molekul ini.
Menariknya,

salah

satu

bentuk

sambungan

alternatif

dari

BPAG1e

diekspresikan pada jaringan neural. Bentuk ini, yang sekarang disebut


BPAC1n, dapat menstabilkan sitoskeleton saraf-saraf sensorik, tepat
sebagaimana BPAG1e menstabilkan sitoskeleton sel-sel epidermis.
Pemeriksaan imunokimia juga telah menunjukkan bahwa hampir
semua yang mengalami pemfigoid bulosa, serta pasien dengan herpes
gestasionis, memiliki autoantibodi yang menargetkan sebuah molekul 180-kd

yang sekarang disebut BPAC2 atau kolagen tipe XVII. DNA komplementer
yang mengkodekan molekul BPAG2 telah berhasil diklonkan, dan protein
yang diekspresikan merupakan molekul transmembran dengan domain
ekstraseluler berkolagen. Antibodi-antibodi anti BPAG2 melokalisasinya
sebagai

sebuah

molekul

trans-membran

pada

hemidesmosom,

dan

pemeriksaan biologi sel menunjukkan bahwa domain sitoplasmik-nya


menargetkannya ke lokasi tersebut. Domain ekstraseluler dari BPAG2 telah
dilokalisasi

ke

filame-filamen

jangkar.

Autoantibodi-autoantibodi

dari

kebanyakan pasien yang mengalami pemfigoid bulosa (serta dari pasien


yang mengalami pemfigoid gestasionis (lihat Bab 57) mengenali epitop
khusus (disebut C16a) pada area non-kolagen kecil BPAG2 yang tepat
berada di luar membran. Seperti yang dibahas dalam patofisiologi Produksi
Lesi, antibodi-antibodi yang menargetkan epitop ini mampu memediasi
pembentukan lepuh sub-epidermis pada mencit neonatus. Pada presentasi
awal, uji ELISA untuk mengukur reaktifitas serum pasien terhadap domain
NC16a dari BPAC2 cukup sensitif dan spesifik untuk diagnosis pemfigoid
bulosa. Selain itu, titer antibodi terhadap epitop ini, sebagaimana ditentukan
dengan uji ELISA, berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Bukti lain bahwa
BPAG2 memediasi adhesi epidermal-dermal didapat dari analisis cacat gen
pada pasien-pasien yang mengalami penyakit melepuh sub-epidermis,
epidermolisis bulosa jinak atrofik menyeluruh. Pasien-pasien ini telah

mewariskan secara resesif mutasi pada gen BPAg2

yang menghasilkan

hilangnya atau tidak berfungsinya protein (lihat Bab 60).


Bukan hanya pasien dengan pemfigoid bulosa dan herpes gestasionis
tetapi juga pasien dengan penyakit IgA linear, pemfigoid sikatrisial, dan liken
planus pemfigoides yang memiliki antibodi terhadap BPAG2 atau produkproduk metabolik-nya. Fitzpatricks
Pada model ini, neutrofil-neutrofil komplemen dan neutrofil elastase
diperlukan untuk memicu pembentukan lepuh dengan anti-BPAG2. 56-59
Penyelidikan lebih lanjut dengan model ini menunjukkan bahwa mencit yang
kekurangan sel mast, matriks metaloproteinase-9 dan gelatinase-B memiliki
kekebalan terhadap pelepuhan anti-BPAG2. Matriks metaloproteinase-9 dan
gelatinase B diduga mendegradasi anti-proteinase 1 dan mengurangi inhibisi
neutrofil elastase-nya. Antibodi anti-BPAG2 IgE juga bisa memegang peranan
dalam pembentukan lepuh. Antibodi-antibodi tidak hanya terikat ke membran
dasar epidermis, tetapi juga terikat ke permukaan sel-sel mast melalui ekor
Fe nya. Fragmen-fragmen BPAG2, baik yang dilepaskan selama penataanulang normal membran dasar atau karena degradasi protease pada
pemfigoid bulosa, atau keduanya, bisa mengikat antibodi-antibodi IgE ini,
sehingga menyebabkan degranulasi sel-sel mast.
Beberapa pengamatan imunopatologi sebelumnya sejalan dengan
penjelasan patofiosiologis yang diusulkan untuk pembentukan lepuh pada
pemfigoid bulosa. Tahapan awal dalam pembentukan lepuh diduga adalah

pengikatan antibodi ke antigen pemfigoid bulosa. Pengikatan 19G ke


membran dasar akan mengaktivasi komponen-komponen komplemen
menyebabkan kemotaksis leukosit serta degranulasi sel-sel mast. IgE antiBPAG2 juga bisa berkontribusi bagi degranulasi sel mast. Produk-produk sel
mast menyebabkan kemotaksis episonofil melalui mediator seperti faktor
kemotaktis eosinofil anafilaksis. Terakhir, leukosit dan proetase sel mast
menghasilkan separasi (pemisahan) dermal-epidermal. Sebagai contoh,
eosinofil, sel inflamatori dominan pada membran dasar pada lesi-lesi
pemfigoid bulosa, menghasilkan sebuah gelatinase yang membelah domain
ekstraseluler kolagen BPAG2, kemungkinan dengan berkontribusi bagi
pembentukan lepuh.64 Pada mencit, neutrofil elastase sangat penting bagi
pembentukan lepuh, seperti dibahas sebelumnya pada bagian ini. Berbagai
protease lain juga bisa terlibat dalam meregulasi sistem peristiwa ini seperti
ditunjukkan.

Signifikansi

relatif

dari

masing-masing

jalur

ini

dalam

pembentukan lepuh pada manusia masih perlu diteliti lebih lanjut. Fitzpatricks
Seperti pada kebanyakan penyakit autoimun, penyebab induksi
produksi autoantibodi pada pemfigoid bulosa masih tetap belum diketahui
secara pasti, walaupun ekspresi berlebih alel kompleks histokopatibilitas
mayor kelas II DQbeta1*0301 pada pasien-pasien pemfigoid bulosa
menunjukkan bahwa presentasi peptida BPAG2 pada sistem imun dengan
cara yang menyebabkan penyakit hanya terbatas pada individu yang memiliki
gen respon imun tertentu. Fitzpatricks

Etiologi
Etiologi autoimun dari BP sekarang sudah semakin dipahami, dan
pengamatan-pengamatan klinis serta bukti eksperimental telah menunjukkan
bahwa: (1) pasien memiliki autoantibodi dan sel T autoreaktif terhadap
antigen-antigen sendiri (self-antigen); (2) cidera jaringan terjadi dengan
adanya kompleks antigen-antibodi; (3) model-model in vitro dengan kulit
manusia dan model hewan in vivo menunjukkan peranan penting dari
autoantibodi patogenik dalam induksi penyakit. (3) transmisi autoantibodi
trans-plasental dari ibu penderita pemfigoid gestasional kepada janin-nya
bisa menyebabkan erupsi bulosa sementara, (4) penyakit terjadi dalam
kaitannya dengan genotip HLA, (5) kadar serum autoantibodi anti BP180
NC61A berkorelasi dengan genotip HLA berbeda, (5) penyakit merespon
terhadap terapi imunosupresif.