Telah ada kemajuan besar dalam pemahaman kita tentang

kedua komponen sirkulasi enterohepatik dan yang

terjadinya penurunan penyakit.
"
Asam empedu, yang multifungsi akhir prod
ucts metabolisme kolesterol, memiliki
peran kunci dalam pencernaan. Mereka membentuk campuran
misel dengan asam lemak dan mono
gliserida, dan ini misel campuran,
pada gilirannya, melarutkan vitamin larut lemak.
Pembentukan misel mempercepat diet
penyerapan lipid
. Asam empedu juga dena
ture diet protein, sehingga mempercepat
disosiasinya oleh protease pankreas
[2]
Kedua efek ini membutuhkan tinggi
Konsentrasi luminal deterjen ini
molekul. Setelah sintesis mereka dari
kolesterol, asam empedu terkonjugasi dengan
baik glisin atau taurin (dalam amida
linkage). Konjugasi langkah ini bertobat
asam lemah untuk asam kuat, yang sepenuhnya
terionisasi di empedu dan pH usus dan,
oleh karena itu, membran impermeant. Empedu
asam secara aktif dan efisien diserap
oleh enterosit ileum terminal. Efisien
penyerapan mengarah ke massa daur ulang empedu
asam dari 2-3
g, yang siklus antara
hati dan usus beberapa kali setiap
hari. Pada orang dewasa yang sehat, sekitar
12
g asam empedu disekresikan ke dalam Intes
Tine setiap hari, sedangkan kerugian fecal (yang
setara dengan tingkat sintesis) rata-rata
sekitar 0,3 g / hari. Dengan demikian, penyerapan
adalah sangat efisien - sekitar 97%.
Reklamasi efisien asam empedu oleh
usus distal mengurangi memerlukan
ment untuk sintesis asam empedu
[3]
. Sebagian besar
asam empedu melewati hati setelah

makan yang terkonjugasi asam empedu kembali

dari usus. Baru disintesis empedu
asam bergabung asam empedu yang didaur ulang tetapi membuat
up hanya sebagian kecil dari total
asam empedu disekresi oleh hati.
Telah ada kemajuan besar dalam
pemahaman kita tentang kedua komponen sirkulasi enterohepatik
dan derangements dalam penyakit. Ini
editorial singkat akan meringkas beberapa
kemajuan besar yang telah dibuat
dalam pemahaman kita tentang komponen
di sirkulasi enterohepatik, serta
peraturan mereka. Saya juga akan menjelaskan sangat
Penemuan klinis terbaru dan menarik yang
menjelaskan patogenesis idiopatik
asam empedu malabsorpsi, penyebab umum
diare kronis.
Sirkulasi enterohepatik conju
asam empedu gated membutuhkan carrier-dimediasi
transportasi oleh enterocyte ileum dan
hepatosit
[4]
. Kedua jenis sel memiliki apikal
dan transporter basolateral yang memediasi
transportasi vectorial asam empedu. Gen
untuk transporter ini telah kloning dan
'Tersingkir' pada tikus. Porter trans apikal enterosit ileum adalah sebuah sodiumcotransporter tergantung yang mengambil conju
asam empedu gated ke enterocyte. Mereka
keluar dari enterocyte ileum ke dalam darah vena porta dimediasi oleh baso sebuah
Sistem transportasi lateral yang terdiri dari dua
protein - transporter- zat terlarut organik
dan transporter- zat terlarut organik
b transporter ini diyakini menjadi antiporter;
yaitu, sebagai anion asam empedu keluar sel,
anion lain (yang belum teridentifikasi) memasuki
sel. Tikus di mana encod gen
ing baik transporter yang tersingkir telah
asam empedu yang mendalam malabsorpsi
[4]
Asam empedu terkonjugasi kembali ke
hati dalam darah portal dan yang efisien
diekstraksi karena mereka mewariskan hati yang
sinusoid oleh satu atau lebih basolateral trans

kuli dari hepatosit. Ekstraksi adalah

terbesar sebagai asam empedu masuk sinusoid tersebut,
yaitu, oleh hepatosit periportal. Itu
utama empedu terkonjugasi asam transporter
adalah cotransporter tergantung natrium
bahwa saham homologi dengan apikal yang
transporter dari enterocyte ileum. Asam empedu lulus cepat melalui
hepatosit, dan kemudian dipompa menanjak oleh canalicular yang
transporter, yang tergantung ATP garam empedu pompa ekspor. Asam empedu
kemudian mewariskan saluran empedu dengan atau tanpa penyimpanan dalam
kandung empedu, tergantung pada hubungan tekanan dari pohon bilier. Sekresi
canalicular asam empedu dapat dipertimbangkan
analog dengan daya yang diperlukan untuk mengangkut mobil roller coaster
ke puncak trek roller coaster. Gerakan berikutnya
semua menurun!
Tidak semua asam empedu yang diserap di ileum terminal. Kecil
fraksi masuk ke dalam sekum, di mana asam empedu dengan cepat diubah
oleh bakteri. Bakteri menghapus glisin atau taurin bagian (deconjugation) dan juga
kelompok 7-hidroksi (dehidroksilasi). Itu
Hasil biotransformasi bakteri ini adalah produksi empedu
asam yang sedikit air larut dan permeant membran. SEBUAH
fraksi asam empedu sekunder ini diserap oleh usus yang
epitel, sebagaimana dibuktikan oleh temuan bahwa deoxycholic asam
(turunan 7-deoksi asam kolat) adalah asam empedu empedu utama
pada orang dewasa
[5]
.
Nampaknya asam empedu memiliki fungsi dalam usus besar
selain fungsi penting mereka dalam usus kecil.
Penelitian terbaru dengan terpolarisasi, garis sel kolon (T84) menyarankan
konsentrasi yang rendah asam empedu downregulate sekresi kolon,
mempromosikan penyerapan cairan dan elektrolit
[6]
. Biasanya,
usus manusia menyerap 1
l atau lebih setiap hari cairan, dan penyerapan tersebut mungkin akan dipromosikan
oleh efek antisecretory ini, dimediasi
oleh konsentrasi rendah asam empedu sekunder. Ketika luminal
konsentrasi asam empedu yang tinggi, seperti pada pasien dengan empedu
malabsorpsi asam, asam empedu dengan dua kelompok a-hidroksi menginduksi
keluarnya
[7,8]

. Ini efek prosecretory asam empedu adalah utama

Alasan mengapa asam empedu malabsorpsi menginduksi diare.
"
Ketika konsentrasi luminal asam empedu yang
Asam empedu yang tinggi dengan dua kelompok a-hidroksi menginduksi
sekresi. Ini efek prosecretory asam empedu adalah
alasan utama mengapa asam empedu malabsorpsi
menginduksi diare.
"
Massa asam empedu yang beredar enterohepatically disebut
kolam asam empedu. Ukuran kolam asam empedu ditentukan,
pertama, dengan masukan dari asam empedu (baik sintesis empedu primer
asam atau penyerapan asam empedu sekunder yang baru terbentuk) dan, kedua,
dengan efisiensi konservasi ileum. Kedua proses fisiologis ini diatur. Penemuan
komponen
dari proses regulasi telah menjadi kemajuan besar selama
dekade terakhir.
Ini sudah lama diketahui bahwa asam empedu adalah sintesis bawah regulasi
umpan balik negatif. Pada hewan dan pasien, gangguan
dari sirkulasi enterohepatik oleh penciptaan fistula empedu
atau reseksi ileum disebabkan sintesis asam empedu meningkat.
Kebalikan, makan asam empedu, ditunjukkan untuk mengurangi asam empedu
perpaduan
[9,10]
. Mekanisme yang asam empedu downregulate
biosintesis mereka sendiri telah berubah menjadi cukup rumit.
Sebuah reseptor nuklir (reseptor X farnesoid) ditemukan, yang
asam empedu diidentifikasi sebagai ligan
[11-13]
. Aktivasi ini
reseptor oleh asam empedu menginduksi sintesis protein represor yang langsung
atau tidak langsung downregulates tingkat-membatasi
enzim dalam asam empedu biosintesis
[14,15]
.
Dua kelompok bekerja secara independen menemukan bahwa infus parenteral
asam empedu tidak kembali diregulasi biosintesis asam empedu
normal, sedangkan infus usus asam empedu meyakinkan
mematikan sintesis diregulasi
[16,17]
. Pengamatan ini mengangkat
kemungkinan bahwa faktor yang tidak diketahui dirilis oleh kecil
usus halus dan diperlukan untuk menekan umpan balik negatif
asam empedu biosintesis.

Faktor yang tidak diketahui ini dimana sinyal enterocyte ileum ke

hepatosit diidentifikasi oleh sebuah kelompok yang dipimpin oleh Steven Kliewer
dan
ditemukan menjadi protein bernama dikenal FGF19
[18]
. Pembentukan
dan pelepasan protein ini terbukti dirangsang oleh asam empedu
di enterocyte ileum bertindak melalui reseptor X farnesoid. FGF19
dirilis oleh enterocyte ileum perjalanan ke hati di vena porta
darah. Ada, FGF19, bertindak bersama-sama dengan protein lain belum
dikenal sebagai b-klotho, mengaktifkan reseptor (FGF
Reseptor 4) pada hepatosit
. Aktivasi seperti mengarah ke fosforilasi sebuah
kaskade, yang akhirnya downregulates asam empedu biosintesis.
FGF19 dan B klotho aktivasi FGF reseptor 4 dari hepato yang
aktivasi klotho reseptor FGF
4 dari hepatosit yang muncul untuk menjadi persyaratan mutlak untuk
downregulation yang
asam empedu biosintesis oleh asam empedu.
Jalur peraturan yang sangat kompleks ini baru-baru ini ditampilkan
memiliki relevansi klinis. Secara historis, laboratorium saya dan orang lain
telah menunjukkan bahwa pasien dengan reseksi ileum memiliki asam empedu
malabsorpsi dan peningkatan biosintesis asam empedu. Diare
diinduksi oleh peningkatan fluks asam empedu memasuki usus besar
dan ditingkatkan dengan pemberian sebuah sekuestran asam empedu
Kami tidak tahu bahwa pemain tambahan, FGF19, terlibat.
Eigel Hess Thaysen, bekerja di Denmark, dijelaskan kelompok
pasien dengan asam empedu malabsorpsi yang menanggapi empedu
asam sequestrants, namun memiliki ileum yang muncul normal dengan cahaya
mikroskopi
. Pasien tersebut dianggap memiliki 'idiopatik'
asam empedu malabsorpsi. Peneliti lain diidentifikasi seperti
pasien sebagai bagian dari pasien dengan sindrom iritasi usus besar,
diare dominan, dan menunjukkan bahwa asam empedu malabsorpsi
itu hadir (berdasarkan ekskresi lebih cepat dari asam empedu Se-tag
. Para pasien merespon gejalanya ke empedu sebuah
sekuestran asam. Kelompok Belanda dan Swedia
diperiksa
transportasi asam empedu dalam biopsi ileum dari pasien tersebut dan menemukan
itu normal atau bahkan meningkat. Dengan demikian, itu adalah teka-teki terus
mengapa asam empedu yang malabsorbed ketika transportasi asam empedu
oleh ileum tampaknya cukup normal.
Misteri mengapa asam empedu malabsorpsi terjadi di setidaknya
beberapa pasien dengan idiopathic malabsorpsi asam empedu memiliki akhirnya

dipecahkan oleh penelitian yang dipimpin oleh Julian Walters di Hammersmith

Rumah sakit di London, UK
[37]
. Walters dan rekan-rekannya memiliki
menemukan bahwa pasien tersebut memiliki penurunan tajam dalam plasma
mereka
tingkat FGF19, menunjukkan bahwa baik FGF19 tidak terbentuk atau tidak
dirilis oleh enterocyte ileum. Sebagai hasil dari kekurangan FGF19,
hepatosit tidak bisa downregulate sintesis asam empedu nya. Kapan
sintesis asam empedu nyata meningkat, kolam asam empedu mengembang
dan penyerapan ileum adalah menurunkan regulasi oleh fluks tinggi asam empedu
melalui itu, tetapi penyerapan jenuh. Dalam keadaan ini stabil baru,
peningkatan fluks asam empedu masuk ke dalam usus besar, menyebabkan diare.
FGF19 baru-baru ini telah ditunjukkan untuk hadir dalam hepatosit manusia dan
tidak diketahui apakah pasien dengan idiopathic
Asam empedu bentuk malabsorpsi FGF19 dalam hati. Kita mungkin berani
untuk memprediksi bahwa ada pasien lain dengan asam empedu idiopatik
malabsorpsi yang akan terbukti menjadi kekurangan reseptor FGF
4 atau tidak membentuk kofaktor yang dibutuhkan, b-klotho. Pada tikus, KO gen
yang mengkode reseptor FGF 4 atau b-klotho
Hasil di
fenotipe dari peningkatan sintesis asam empedu, yang analog dengan
yang hadir pada pasien dengan idiopatik malabsorpsi asam empedu.
"
Ketika sintesis asam empedu nyata meningkat,
kolam asam empedu mengembang dan penyerapan ileum adalah
menurunkan regulasi oleh fluks tinggi asam empedu
melalui itu, tetapi penyerapan jenuh.
"
Diagnosis asam empedu malabsorpsi pada pasien dengan
diare kronis tidak mudah dibuat, sebagai pengukuran baik fecal
kadar asam empedu ekskresi atau plasma postprandial asam empedu adalah
tidak dilakukan di sebagian besar laboratorium kimia klinis. Sebuah Swedia
kelompok telah mengusulkan pengukuran plasma tingkat 7a-hidroksi-cholest-4-ene3-satu (disebut 'C4' untuk kenyamanan)
[39]
. Ini antara asam empedu biosintesis tumpah ke plasma di langsung
proporsi tingkat sintesis. Dengan demikian, tingkat C4 plasma meningkat
ketika biosintesis asam empedu meningkat, dan tingkat C4 yang nyata
meningkat pada pasien dengan asam empedu mal
penyerapan
. Masih,
tes diagnostik ini menarik dan berpotensi berharga hanya
tersedia di laboratorium penelitian.

Muka ini dalam pemahaman kita tentang idiopatik malabsorpsi asam empedu tidak
mengubah manajemen klinis seperti
pasien. Saat ini, mereka diperlakukan dengan pemberian cairan empedu yang
sekuestran asam, dan dapat dikatakan bahwa respon klinis
cukup untuk menegakkan diagnosis. Cholestyramine dan colestipol telah digunakan
di masa lalu, tapi sequestrant baru dikembangkan, colesevelam, tersedia dalam
bentuk tablet dan tampaknya menjadi
lebih baik ditoleransi oleh pasien
Sequestrants baru yang masih
lebih kuat dapat dikembangkan. Terapi spesifik akan menjadi
FGF19 agonis. Untuk seseorang yang mulai mempelajari pasien
dengan asam empedu malabsorpsi lebih dari 40
tahun lalu Penjelasan
dari cacat pada pasien dengan asam empedu idiopatik malabsorpsi
adalah kemajuan yang sangat menarik.
Pengungkapan keuangan & kepentingan bersaing
Alan F Hofmann menjabat sebagai
AD hoc
konsultan pada dua kesempatan untuk
Daiichi Sankyo Inc, yang memasarkan colesevelam di Amerika Serikat untuk
mengobati
ment diabetes tipe II. Penulis tidak memiliki afiliasi lain yang relevan atau
Keterlibatan keuangan dengan organisasi atau badan dengan keuangan
minat atau konflik keuangan dengan materi pelajaran atau materi yang dibahas
dalam naskah terpisah dari yang diungkapkan.
Tidak ada bantuan penulisan yang digunakan dalam produksi naskah ini