Anda di halaman 1dari 28

DISFONIA

PEMBIMBING:
dr. Noviati Sri Racha, Sp. THT-KL

DISUSUN OLEH :
Betharia Susi

(2015-061-099)

Nathaniel Herlambang

(2015-061-100)

Sheila Adiwinata

(2015-061-101)

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit THT


Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya
Periode 23 April 21 Mei 2016

KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa oleh karena
berkat dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan Referat berjudul
Disfonia ini tepat pada waktunya.
Referat ini dibuat dengan tujuan untuk memberikan informasi kepada
pembaca mengenai pengertian, penyebab, dan penanganan disfonia. Selain itu,
Referat ini saya ajukan sebagai salah satu persyaratan kelulusan di Kepaniteraan
Klinik Ilmu Penyakit THT Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya
Keberhasilan dalam penulisan Referat ini tidak lepas dari bantuan berbagai
pihak khususnya dr. Noviati Sri Racha, Sp.THT-KL, selaku pembimbing dan
penguji, seluruh dosen dan teman-teman yang telah mendukung terlaksananya
penulisan Referat ini serta setiap pihak yang telah memberikan bantuan baik secara
langsung maupun tidak langsung.
Penulis menyadari bahwa Referat ini masih jauh dari kesempurnaan, oleh
karena itu, penulis berharap untuk bisa mendapatkan saran ataupun kritikan yang
membangun dari para pembaca untuk kemajuan bersama. Akhir kata penulis
ucapkan, semoga Referat ini dapat bermanfaat bagi semua pihak.

Jakarta, 9 Mei 2016

Penulis

DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL.....................................................................................................i
KATA PENGANTAR...................................................................................................ii
DAFTAR ISI................................................................................................................iii
DAFTAR TABEL.........................................................................................................v
BAB I. PENDAHULUAN............................................................................................1
1.1. Latar Belakang...........................................................................................1
1.2. Rumusan masalah.....................................................................................2
2

1.3. Tujuan........................................................................................................2
1.4. Manfaat......................................................................................................2
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA..................................................................................3
2.1. Disfonia.....................................................................................................3
2.1.1. Epidemiologi...................................................................................3
2.1.2. Klasifikasi.......................................................................................3
2.1.3. Tinitus subjektif non-pulsatil..........................................................4
2.1.3.1. Etiologi..............................................................................4
2.1.3.2. Patofisiologi......................................................................5
2.1.3.3. Tatalaksana........................................................................6
2.1.4. Tinitus pulsatil.................................................................................8
2.2. Ginkgo biloba............................................................................................9
2.2.1. Ekstrak dan komponen aktif...........................................................9
2.2.2. Efek farmakologi..........................................................................10
2.2.3. Interaksi dan keamanan..............................................14
2.3. Efek penggunaan ekstrak daun Ginkgo terhadap pengobatan tinitus.....15
BAB III. PENUTUP...................................................................................................18
3.1. Kesimpulan.............................................................................................18
3.2. Saran........................................................................................................19
DAFTAR PUSTAKA..................................................................................................20

DAFTAR TABEL

DAFTAR GAMBAR

BAB I
PENDAHULUAN
1.1

Latar Belakang
Disfonia adalah gangguan suara yang disebabkan kelainan pada
organ-organ fonasi, terutama laring, baik bersifat organic maupun fungsional.
Disfonia bukan merupakan suatu penyakti tetapi merupakan gejala penyakit
atau kelainan pada laring.
Tinnitus adalah persepsi suara tanpa adanya stimulus dari luar.
Tinnitus merupakan suatu penyakit yang umum diderita orang pada usia tua. 1
Sekitar 30% orang dengan usia di atas 55 tahun menderita tinnitus dengan
insiden per tahunnya sebanyak 5% dengan prevalensi terbanyaknya antara
usia 40 dan 70 tahun dan lebih sering terjadi pada laki-laki dibandingkan
dengan perempuan.1,2 Tinnitus yang mengganggu dan mempengaruhi
aktivitas sehari hari mempengaruhi 3%-5% individu dengan tinnitus. 1 Sekitar
40-60 juta orang di Amerika Serikat mengalami tinnitus dan 10-12 juta orang
memiliki gejala yang berat atau menganggu.2
Salah satu yang cukup sering adalah tinnitus yang terjadi setelah
hilangnya pendengaran akibat noise-induced hearing loss (NIHL), prevalensi
tinnitus kronik yang berhubungan dengan NIHL adalah 50-70%. Sampai
akhir-akhir ini terapi yang ada untuk mengobati tinnitus yang menganggu ini
sangat terbatas.1 Hal ini juga dikarenakan tinnitus merupakan suatu gejala
yang kompleks dan bukan merupakan suatu penyakit sehingga tata
laksananya membutuhkan alat dan strategi yang baik melalui evaluasi
lengkap dan aplikasi yang sesuai.2 Adanya paparan suara yang kuat memicu
penurunan aliran darah dan kaskade metabolik pada koklea dengan
pembentukan oksigen reaktif dan spesies nitrogen yang merusak sel lemak,
protein dan DNA sehingga meningkatkan kematian sel. Oleh karena itu, salah
satu terapi yang menargetkan intervensi terhadap mekanisme molekular dari
NIHL ini adalah dengan pemberian antioksidan. Ekstrak daun Ginkgo biloba
berisi banyak komponen vasotropik dengan potensi neuroproteksi dan efek
antioksidan.1 Tanaman Ginkgo ini sudah digunakan sebagai obat tradisional
di China sejak 5000 tahun yang lalu.3 Penggunaannya menjadi semakin
populer di Amerika Serikat karena telah terbukti memberikan keuntungan
terhadap pengobatan insufisiensi serebral.4 Selain itu juga telah ada preparat

standar ekstrak daun Ginkgo biloba dan dari penelitian mengenai toksisitas,
ekstrak ini aman untuk dikonsumsi.5
Oleh karena itu di dalam referat ini dilakukan pembahasan mengenai
hubungan antara pemberian ekstrak daun Ginkgo biloba terhadap pengobatan
tinnitus.
1.2

Rumusan masalah
Bagaimana peranan ekstrak daun Ginkgo biloba terhadap pengobatan
tinitus?

1.3

Tujuan
1.3.1 Tujuan Umum
Untuk mengetahui peranan ekstrak daun Ginkgo biloba
1.3.2

terhadap pengobatan tinitus.


Tujuan Khusus
Untuk mengetahui hubungan antara pemberian ekstrak daun

Ginkgo biloba dengan pengobatan tinitus.


Untuk mengetahui mekanisme aksi ekstrak daun Ginkgo

biloba terhadap pengobatan tinitus.


1.4 Manfaat
1.4.1 Bidang Akademik
Menambah pengetahuan akan pengaruh ekstrak daun Ginkgo
1.4.2

biloba terhadap pengobatan tinitus.


Masyarakat
Memberikan informasi kepada

masyarakat

pengobatan alternatif terhadap tinitus berdasarkan penelitian.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1

2.1.1. Epidemiologi

mengenai

Lebih dari 50 juta orang di Amerika Serikat dilaporkan


mengalami tinitus, menghasilkan prevalensi sebesar 10% - 15% pada
orang dewasa. Sekitar 20% dari orang dewasa yang mengalami tinitus
membutuhkan intervensi klinis.
Prevalensi dari tinitus diperkirakan pada National Health
Interview Survey tahun 1994 di Amerika Serikat dengan menanyakan
pada individu apakah mereka mengalami rasa berdenging atau
berdengung pada telinga yang menetap paling sedikit selama 3 bulan.
Gejala tersebut ditemukan pada 1.6% dewasa berumur 18-44 tahun,
4.6% dewasa berumur 45-64 tahun, dan 9.0% dewasa berumur 60
tahun keatas.
Pada penelitian Beaver Dam offspring study dari 3000 orang
dewasa berumur antara 21-84 tahun pada tahun 2005 sampai 2008,
10.8% melaporkan tinitus dengan tingkat keparahan sedang atau
menyebabkan gangguan tidur.2
2.1.2. Klasifikasi
Berbagai macam klasifikasi tinitus telah diajukan, namun
sampai sekarang belum ada sistem yang diterima secara umum.
Sekarang ini yang paling bermakna secara klinis bagi para
otolaringologis adalah tinitus subjektif atau objektif dan tinitus
pulsatile atau non-pulsatile.
Perbedaan antara tinitus pulsatile dan non-pulsatile didasarkan
atas deskripsi suara yang didengar oleh pasien. Tinitus pulsatile dapat
dibagi kembali menjadi arterial dimana suara mengikuti denyut
jantung dan vena dengan suara menderu. Tinitus juga dibagi menjadi
subjektif dimana suara hanya didengan oleh pasien dan objektif
dimana suara dapat didengan oleh pasien dan pemeriksa, keduanya
penting dalam diagnosis dan terapi tinitus.
Tinitus objektif paling sering terdengar oleh pemeriksa melalui
auskultasi pada regio periaurikular, liang telinga, leher, dan juga dada.
Konfirmasi dari pasien mengenai suara yang didengar oleh pemeriksa
apakah sama dengan yang didengar oleh pasien dibutuhkan untuk
identifikasi pasti. Tinitus objektif jarang ditemukan dan menunjukan
adanya sumber dari stimulus akustik yang menyebabkan suara yang
didengar oleh pasien seperti bruit vaskular, tumor vaskular, dan
mioklonus tensor timpani.

Tinitus pulsatil dapat berupa subjektif atau objektif, sedangkan


tinntius non-pulsatil hampir selalu berupa subjektif. Seringkali tinitus
non-pulsatil dideskripsikan oleh pasien sebagai suara berdering,
berdesis, berdengung, atau bergemuruh. Sedangkan tinitus pulsatil
dideskripsikan sebagai suara yang berirama, sesuai dengan denyut
nadi pasien, berubah dengan pergerakan atau perpindahan posisi.2
2.1.3.

Tinitus subjektif non-pulsatil

2.1.4.1. Etiologi
Berbagai

macam

kondisi

klinis

dapat

menjadi

penyebab terjadinya tinitus. Seringkali kondisi tersebut


menyebabkan

gangguan

pendengaran,

yang

dipercaya

merupakan langkah pertama dari terjadinya tinitus.


Gangguan pendengaran yang disebabkan oleh bising
suara, presbiakusis, obat-obatan ototoksik, labrinitis, herpes
zoster otikus, Menieres disease, dan gangguan pendengaran
akibat kelainan genetik menyebabkan kerusakan sel rambut
dalam pada telinga sehingga terjadi gangguan penengaran
yang berakhir pada tinitus non-pulsatil. Penyakit lain yang
dapat menyebabkan tinitus oleh karena tuli konduktif adalah
otitis media kronis, kolesteatoma, oklusi kanal, dan
otosklerosis. Penyakit lain yang dapat menyebabkan tinitus
melalui lesi pada saraf koklear dan sistem saraf pusat seperti
neuroma akustik, meningioma, skelrosis multipel. (Tabel 1)
Perlu diingat bahwa tidak semua pasien dengan
gangguan pendengaran mengalami tinitus. Penyebab utama
lain dari tinitus termasuk obat-obatan, trauma kepala, serta
gangguan psikiatri. Obat-obatan yang meningkatkan eksitasi
saraf seperti aspirin, obat anti inflamasi non-steroid, nikotin,
etanol, dan kafein dapat menyebabkan atau memperburuk
tinitus non-pulsatil.2
Tabel 1. Etiologi tinitus non-pulsatil
Charcot-Marie-Tooth, meningitis,
Saraf Kranial VIII/ SSP
Diet
Obat-obatan

meningioma, sklerosis multipel,


vestibular schwannoma
Kafein, ethanol
Antibiotik, antidepresan,
9

External Auditory Canal

immunomodulator, nikotin
Aquired stenosis, serumen, benda asing
Genetik hearing loss, herpes zoster

Kerusakan Inner Hair Cell otikus, labirinitis, meniere disease,


Penyakit Telinga Tengah

NIHL, ototoksik, presbiakusis


Kolesteatoma, OMK, otosklerosis

2.1.4.2. Patofisiologi
Teori awal penyebab tinitus non-pulsatil dipusatkan
pada fungsi dari koklea, terutama fungsi struktur tertentu
seperi sel rambut luar. Teori ini didasari oleh observasi dimana
tinnitus non-pulstil seringkali ditemukan pada individu dengan
gangguan pendengaran atau mengalami kejadian ototoksik
seperti paparan obat-obatan, paparan bising, dan trauma
kepala.
Penelitian akhir-akhir ini pada penderita tinitus
menununjukan perubahan pada aktifitas saraf dan hubungan
diseluruh sistem pendengaran setelah hilangnya fungsi
pendengaran. Kecepatan impuls saraf pendengaran jauh
meningkat setelah terjadinya gangguan pendengaran yang
dipercaya menyebabkan terjadinya tinitus. Banyak penelitian
menemukan berkurangnya sinyal inhibisi pada jalur saraf
pendengaran yang menyebabkan meningkatnya eksitasi saraf
pendengaran.2
2.1.4.3.

Evaluasi diagnostik
Pasien dengan tititus subjektif non-pulsatil harus selalu

memiliki hasil standar dari audiogram komplit sebagai langkah


awal dari evaluasi. Pada pasien dengan tintius bilateral
pemeriksaan audiogram frekuensi tinggi dapat berguna dalam
menentukan etiologi dari tinitus yang diderita. Pasien dengan
tinitus unilateral disarankan untuk melakukan magnetic
resonance imaging (MRI) dengan zat kontras gadolinium.
Pada pasien dengan tintius non-pulsatil akut dengan
gejala sudden sensorineural hearing loss (SSNHL) dapat
dilakukan

MRI dengan zat

kontras

gadolinum untuk

memastikan diagnosis SSNHL. Pada pasien dengan tinitus


non-pulsatil yang mendadak dapat dicurigai adanya epilepsi,
10

kompresi saraf dan mioklonus. Pada pasien dengan tinitus


yang terus-menerus: (1) dengan gangguan pendengaran dapat
dicurigai adanya tuli konduktif atau tuli sensorineural. Pada
tuli konduktif dapat disebabkan oleh otosklerosis, otitis media
akut, otitis media kronis, atau otitis media kronis suppurativa.
Pada gangguan tuli sensorineural dapat disebabkan oleh bising
suara, presbiakusis, dan autoimun. (2) dengan vertigo dapat
dicurigai

adanya

Menieres

disease,

dehisens

kanalis

semisirkularis, dan tumor pada nervus kranial VIII. (3) dengan

sakit kepala dapat dicurigai adanya hipertensi intrakranial


benigna, chiari, dan tumor pada nervus kranial VIII. (4) dengan
gangguan jiwa

dapat dicurigai adanya depresi, gangguan

anxietas, insomnia dan gangguan somatoform. (5) dengan


keluhan somatosensorik dapat dicurigai adanya gangguan pada
leher atau temporo mandibular joint (TMJ). (6) dengan riwayat
trauma dapat dicurigai adanya fistula perilimfatik, ossicular
disruption, otic barotrauma, dan kontusi koklear (Gambar 1).1
Gambar 1. Algoritma Evaluasi Tinitus Non-pulsatil.2
2.1.4.4.

Tatalaksana
Terkadang pengobatan pada penyebab gangguan

pendengaran dapat mengilangkan tinnitus non-pulsatil. Sebagai


contoh adalah pengakatan serumen yang menutupi liang
telinga dapat menghilangkan penurunan pendengaran dan
tinitus yang dialami oleh pasien. Namun seringkali pengobatan
tinitus

non-pulsatil

tidak

semudah

menghilangkan

penyebabnya, managemen pada pasien dapat berupa:


Amplifikasi

11

Kebanyakan

pasien

mengalami

gangguan

Penggunan

alat

bantu

dengan

pendengaran
dengar

tinitus
yang

dengan

subjektif
signifikan.

baik

dapat

mengurangi tinitus pada 50% pasien dengan gangguan


pendengaran dan tinitus. Alat bantu dengar mengingkatkan
suara sekitar yang dapat didengar oleh pasien sehingga
mengurangi kecepatan impuls saraf pendengaran dan
mengurangi produksi suara tinitus .2

Tinnitus masking
Tinitus pulsatil dan non-pulsatil dapat ditutupi oleh
suara eksternal, menghilangkan persepsi tinitus dan sensasi
tidak

nyaman

yang

dihasilkannya.

Untuk

dapat

menggunakan terapi ini dengan baik dokter harus


mengeksklusi yang tinitusnya tidak dapat ditutupi, karena
bagi beberapa pasien suara eksternal tersebut dirasakan
lebih buruk daripada tinitus yang didengarnya. Bagi
banyak pasien suara televisi maupun radio dapat
mengurangi rasa tidak nyaman yang berasal dari tinitus.
Pada beberapa kasus dimana penggunakan suara eksternal
tidak memunginkan, penggunaan ear-level tinnitus masker,
alat kecil yang menghasilkan suara sama dengan tinnitus
yang dihasilkan oleh pasien menghasilkan perbaikan total

pada 6% pasien, perbaikan parsial pada 23-64% pasien.2


Tinnitus Retraining Therapy
TRT didasarkan pada habituasi terhadap stimulus
yang mengganggu sehingga meninimalisasi reaksi pasien
terhadap stimulus tersebut. Sekitar 80% pasien mengalami
tinitus yang dirasakan tidak menggangu. Tidak seperti
terapi lain untuk tinitus, TRT tidak bertujuan untuk
mengurangi produksi dari suara tinitus melainkan untuk
merubah hubungan antara persepsi tinitus dengan sistem
otonom dan limbik dengan cara konseling dan terapi
suara.2 TRT didasari oleh lima tingkatan terapi yang
ditujukan pada kelompok pasien yang berbeda: (1) pasien
dengan tinitus yang menyebabkan gangguan minimal
(kategori 0); (2) pasien dengan tinitus yang menyebabkan
12

gangguan (kategori 1); (3) pasien dengan tinitus yang


menggangu serta gangguan pendengaran (kategori 2); (4)
pasien dengan tintius yang menggangu, pendengaran
normal dan hiperakusis (kategori 3); (5) pasien dengan
tinitus yang menggangu, pendengaran normal, hiperakusis
dan eksaserbasi jangka panjang tinitus oleh bising suara
(kategori 4). Perlakuan pada masing-masing kelompok
berbeda-beda

menggunakan

konseling,

auditory

enrichment, alat bantu dengar, dan alat generasi suara.


Jastreboff dan Hazell menjelaskan bahwa
konseling adalah sesi dimana pasien diajarkan mengenai
mekanisme dari terjadinya tinitus. Konseling membuat
tinitus menjadi tidak asing dan menjauhkan pasien dari
rasa cemas dan takut akan tinitus melalui edukasi.
Auditory enrichment dilakukan dengan memberikan
pasien paparan bising dengan menggunakan alat produksi
suara dengan volume yang rendah sehingga menyerupai

suara latar atau sekitar.1


Implantasi Koklear
Hampir 80% dari penerima implan koklear
mengalami tinitus sedang sampai berat. Penelitian
mengenai

tinitus

pada

penerima

implan

koklear

menunjukan perbaikan mengikuti implantasi unilateral


pada 60-90% penerima, dengan beberapa mengalami
perbaikan pada tinitus kontralateral melalui inhibisi
residual. Perburukan dari tinitus atau timbulnya tinitus
lebih sering didapatkan pada pasien dengan implan
koklear bilateral.2

Farmakoterapi
Berbagai macam obat-obatan standar dan
herbal telah digunakan oleh pasien untuk mengurangi
atau menghilangkan tinitus yang dideritanya, termasuk
agen

anastetik

(lidokain

IV),

antikonvulsan,

antidepressan, antihistamin, benzodiazepin, diuretik,


GABA agonis, ekstrak Ginkgo biloba, histamin,
steroid, dan vitamin.2
13

2.1.4.

Tinitus Pulsatil
Tinitus pulsatil berbeda dengan tinitus non-pulsatil karena
harus dapat didengar oleh pemeriksa, maka dari itu disebut juga

titnitus objektif. Kurang dari 10% orang menderita tinitus pulsatil.


2.1.4.1. Etiologi
Terdapat dua kemunginan terjadinya tinitus pulsatil.
Pertama, peningkatan kecepatan aliran darah sehingga terjadi
turbulensi lokal yang dapat didengar. Kedua, aliran darah
normal pada tubuh ditangkap lebih keras oleh telinga,
disebabkan oleh perubahan pada telinga dalam dengan
peningkatan konduksi tulang atau hilangnya konduksi udara
yang mengakibatkan hilangnya masking effect dari suara
eksternal.
Tinitus pulsatil kebanyakan bersifat unilateral, kecuali
penyebabnya adalah suatu gangguan vaskular bilateral.
Seringkali pemeriksa dapat mengidentifikasi penyebab dari
tinitus pulsatil. Pada hampir 30% kasus tidak dapat
diidentifikasi

penyebabnya

meskipun

sudah

dilakukan

pemeriksaan yang mendetil.


Terdapat berbagai macam penyebab dari tinitus
pulsatil. Penyebab terbanyak sampai sekarang adalah yang
berasal dari arteri dan vena. Tumor vaskular dari tulang
temporal, seperti paraganglioma timpani dan jugular,
malformasi vaskular, divertikula jugular, dan vascular loop
dari meatus akustikus internus dapat muncul dengan tinitus
pulsatil unilateral. Etiologi nonvaskular termasuk mioklonus
telinga tengah, dehiscent kanalis semisirkularis, hipertensi
intrakranial benigna, otitis media efusi, serta disfungsi sendi
temporomandibular (Tabel 2).2,6

Tabel 2. Etiologi dari tinitus pulsatil2


Vascular
14

Venous

Anomali jugular bulb, hipertensi intrakranial


idiopatik, aneurisme sinus vena dural, anomali
vena mastoid, stenosis vena sigmoid/transversus
Aterosklerosis, malformasi arteri dan vena dural,

Arterial

anomali
Developmental
Infectious
Neoplastic
Misc.

arteri

karotis,

kompresi

vaskular,

aneurisma, hyperdynamic flow state


Disfungsi tuba eustachius, Paget disease, otitis
media
Otitis media serosa, tumor glomus
Hemangioma, tumor intrakranial
Dehisence kanalis semisirkularis

(SCCD),

otosklerosis, mioklonus telinga tengah

2.1.4.2. Evaluasi diagnostik


Pasien dengan keluhan tinitus

harus dilakukan

behavioural audiogram, speech discrimination testing,


tympanogram dan acoustic reflex testing. Terdapat banyak
pemeriksaan yang dapat digunakan seperti ultrasonografi
doppler, CT scan, CT angiografi (CTA), MRI. MR angiografi
(MRA), MR venografi (MRV), dan four-vessel angiografi.
Tinitus pulsatil dibagi menjadi subjektif dan objektif.
Pada tinitus pulsatil subjektif dengan (1) obesitas dapat
dicurigai adanya hipertensi intrakranial idiopatik dan dapat
dipastikan dengan MRI. (2) masa retrotimpani atau normal
pada otoskopi dapat dicurigai adanya tumor vaskular,
abnormalitas jugular bulb, SCCD, distrofi dari tulang
pendengaran, penyebab intrakranial, atau fistula arteri vena
dural. (3) bruit vaskular pada leher dapat dicurigai adanya
aterosclerosis dan dipastikan dengan USG karotis. Pada
tinitus pulsatil objektif dapat ditemukan (1) bruit periaurikula
atau mastoid yang disebabkan oleh malformasi atau fistula
arteri dan vena. (2) fibrilasi dari membran palatal atau
timpani yang disebabkan oleh mioklonus telinga tengah.
Gambar 2. Algoritma evaluasi tinitus pulsatil2

2.2.

Ginkgo biloba
15

Ginkgo biloba tergolong dalam famili Ginkgoceae dengan sinonim


Salisburia

adiantifolia,

Salisburia

macrophylla,

dan

Pterophylla

salisburiensis. Pohon ginkgo ini sudah ada sejak 150 juta tahun yang lalu,
daun dan kacang dari pohon ini sudah digunakan sejak beberapa abad yang
lalu dalam pengobatan tradisional China.5 Indikasi dari penggunaanya
termasuk pengobatan jantung dan paru. Pada tahun 1964, formula standar
ekstraknya dibuat oleh perusahaan farmasi Jerman dan dapat digunakan
sebagai pengobatan simptomatik dari defisit memori, konsentrasi, dan depresi
karena gangguan otak organik. Pada saat ini Ginkgo biloba merupakan
preparat herbal yang paling sering diresepkan di Jerman dan merupakan
preparat herbal over the counter yang umum digunakan di Amerika Serikat.7
2.2.1. Ekstrak dan komponen aktif
Karena banyaknya komposisi dari daun Ginkgo, dibuat suatu
standarisasi untuk mendapatkan komposisi bioaktifnya disebut EGb
761. Daun diambil selama musim panas dan musim gugur di antara
bulan Juli dan September ketika masih berwarna hijau. Kemudian
dikeringkan dan dianalisa apakah terdapat substansi polutan dan
toksik seperti metal berat dan aflatoksin. Setelah kering, diekstrak
dengan menggunakan campuran aseton:air (35-67:1). Kemudian
dibuat preparat dengan menghitung jumlah flavonoid dan terpenoid. 8
Preparat standar dari daun Ginkgo adalah EGb 761 yang
mengandung 24-26%

flavonoid glikosida, 5-7% terpeneoid dan

kurang dari 5 ppm asam ginkgolik.3,5


Ada dua komponen aktif farmakologi utama yang ada pada
ekstrak daun Ginkgo yaitu flavonoid dan terpenoid. Flavonoid atau
disebut juga fenilbenzopiron atau fenilkromon adalah kelompok
substansi dengan berat molekul rendah yang terkandung hampir pada
seluruh tanaman. Flavonoid yang ada pada ekstrak daun Ginkgo
adalah flavon, flavonol, tanin, biflavon dan glikosida dari kuersitin
dan kaempferol yang terikat pada 3-ramnosida, 3-rutinosida, atau pcoumaric ester. Komponen ini dikenal sebagai antioksidan, inhibitor
enzim, dan cation chelators.
Pada umumnya, bioavaibilitas flavonoid cenderung rendah
karena absorbsinya terbatas dan eliminasinya cepat. Flavonoid dalam
16

bentuk glikosida absorbsinya kurang baik pada usus; hanya dalam


bentuk aglikon yang dapat langsung diserap. Flavonoid yang tidak
terserap saat mencapai kolon dapat dimetabolisme oleh bakteri
kemudian diabsorbsi. Pada saat diabsorbsi, flavonoid mencapai hati
dimana dimetabolisme menjadi derivat konjugat, aktivitas biologi
pada metabolit flavonoid tidak selalu sama dengan komponen
aslinya.3,5
Terdapat dua tipe terpenoid yang didapatkan pada Ginkgo
sebagai lakton yaitu ginkgolida dan bilobalida. 9 Ginkgolida dibagi
menjadi 5 tipe: A,B,C,J, dan M dimana tipe A,B,C terkandung
sebanyak 3.1% dari total ekstrak daun Ginkgo, sedangkan Bilobalida
terkandung sebanyak 2.9%.10 Ekstrak ini dapat diberikan secara intra
vena, berbentuk cairan, atau melalui tablet. Pada umumnya diberikan
dalam bentuk kapsul atau tablet.7 Tidak ada penelitian yang
menentukan dosis ekstrak daun Ginkgo yang dibutuhkan untuk
mencapai efek yang diinginkan, tetapi beberapa rekomendasi dari
standar ekstraknya adalah 40-60mg, 3-4 kali sehari.11

2.2.2. Efek farmakologi


Ekstrak daun Ginkgo telah terbukti memiliki efek yang
menguntungkan dalam mengobati penyakit neurodegeneratif seperti
Alzheimer, penyakit jantung, kanker, stres, hilang ingatan, tinnitus,
keluhan geriatri seperti vertigo, degenerasi makular yang berhubungan
dengan usia, gangguan psikiatri seperti skizofrenia. Mekanisme yang
diperoleh dari ekstrak daun Ginkgo adalah efek antioksidan, aktivasi
faktor anti-platelet, inhibisi dari beta amyloid peptida (A),
mengurangi ekspresi reseptor benzodiazepin perifer dan stimulasi
derivat endotelium.5
2.1.4.1.

Antioksidan
Prinsip dasar dari pengobatan ekstrak daun Ginkgo

terhadap penyakit kronik (seperti penyakit neurodegeneratif,


jantung dan pembuluh darah dan kanker) adalah karena efek
antioksidannya. Ada 2 mekanisme aksi yaitu 1) secara
langsung

menghilangkan
17

radikal

bebas

dengan

cara

menyingkirkan spesies oksigen reaktif (ROS) sepeti radikal


hidroksil, radikal peroksil, radikal anion superoksida, radikal
oksida nitrit, hidrogen peroksida dan spesies ion ferryl. 2)
secara tidak langsung menghambat pembentukan radikal
bebas dengan meningkatkan aktivitas enzim antioksidan
seperti superperoksida dismutase (SOD), glutation peroksida,
katalase, dan/atau heme-oksigenase-1.11 Ekstrak daun Ginkgo
juga meningkatkan ekspresi enzim mitokondria seperti
NADH dehidrogenase, dimana dapat mempengaruhi generasi
ROS di dalam mitokondria. Ini merupakan suatu proteksi
terhadap fosforilasi oksidatif, sehingga meningkatkan level
ATP yang meregulasi metabolisme energi.5 Efek ini
merupakan efek yang terpenting pada membran sel. Dalam
keadaan normal, enzim endogen dapat dengan cepat
melakukan deaktivasi radikal bebas. Selama iskemia, radikal
bebas yang terbentuk melebihi kemampuan pertahanan alami
ini sehingga terjadi peroksidasi dan kerusakan pada membran
lipid.3
Dibandingkan dengan antioksidan lain, ekstrak daun
Ginkgo dikenal dapat melakukan regulasi dan adaptasi, baik
berdilatasi/kontraksi pembuluh darah, ataupun mengatur
indikator

neurokimia/neuroendokrin

tergantung

pada

keadaan. Komponen utama terhadap aksi ini adalah flavonoid


(kuersitin dan kaempferol) dan terpenoid (ginkgolida dan
bilobalida) dengan kontribusi yang berbeda. Flavonoid
dikenal berpengaruh terhadap inhibisi enzim siklooksigenase2, dimana merupakan bagian dari sintesis prostaglandin dan
hambatan ini berpengaruh terhadap penurunan karsinogenesis
colon. Bilobalida meningkatkan aktivitas enzim antioksidan
(SOD dan katalase) dan meningkatkan viabilitas sel. 5
2.1.4.2.

Inhibisi dari beta amyloid peptida (A)


Penyakit Alzheimer merupakan suatu bentuk demensia
yang secara progresif menurunkan kapasitas intelektual dari
berbagai regio otak, terutama karena adanya penuaan.
18

Penelitian telah menemukan hubungan antara penyakit


Alzheimer dan deposisi dari beta peptida amiloid (A).
Amerupakan suatu polipeptida dengan 39-43 residu asam
amino dan merupakan komponen utama timbulnya plak dan
deposit vaskular amiloid di otak pada penderita penyakit
Alzheimer. Ekstrak daun Ginkgo ini dikenal menghambat
pembentukan dari A yang berasal dari protein prekursor amiloid, suatu proses yang penting dalam patogenesis penyakit
Alzheimer. Pembentukan prekursor protein amiloid secara
tidak langsung berhubungan dengan level kolestrol yang
tinggi. Inhibisi dari A melalui kemampuan ekstrak daun
Ginkgo

berkompetisi

dengan

kolestrol

bebas

untuk

berinteraksi dengan A sehingga menurunkan agregasinya.


Ekstrak daun Ginkgo juga menghambat akumulasi ROS yang
diinduksi

oleh A

(terutama

kuertisin

flavonol)

dan

mengurangi apoptosis neuron, dimana apoptosis diperkirakan


merupakan

penyebab

Ginkgolida

dan

utama

penyakit

bilobalida

juga

neurodegeneratif.
dilaporkan

dapat

menghambat apoptosis yang diinduksi oleh staurosporine


(obat antikanker alkaloid) dan deprivasi serum. Bilobalida
juga mencegah fragmentasi DNA akibat dari radikal hidroksil
-amiloid dan hidrogen peroksida. Daun Ginkgo ini juga
dilaporkan dapat meningkatkan aliran darah cerebral dengan
menstimulasi sekresi norepineferin.5 Ekstrak daun ini juga
meningkatkan pengambilan dan konsumsi glukosa otak pada
keadaan hipoksia.3
2.1.4.3.

Aktivasi faktor anti platelet


Iskemia,

gangguan

sirkulasi

darah

merupakan

penyebab dasar dari penyakit jantung dan otak. Saat serangan


iskemik, ada peningkatan radikal bebas dan peroksidasi lemak
yang menyebabkan kerusakan jaringan dan menimbulkan
penyakit kronis. Efek proteksi jantung dari ekstrak daun
Ginkgo adalah melalui antioksidan, aktivitas antiplatelet, dan
peningkatan aliran darah melalui keluarnya nitrit oksida dan
19

prostaglandin.5 Hambatan terhadap agregasi platelet dilakukan


dengan meningkatkan konsentrasi trombolitik.7 Terjadi juga
peningkatkan

aliran

darah

koroner

melalui

aktivitas

antiplatelet yang merupakan fungsi dari ginkgolida B.


Kemudian, terjadi peningkatan fungsi kontraktil karena
keluarnya katekolamin dari jaringan hati endogen oleh
flavonoid (kuertisin, kaempferol, dan isorhamnetin).5
2.1.4.4.

Anti kanker
Kanker merupakan suatu penyakit dengan karakteristik
adanya pembelahan sel yang tidak terkontrol dan kemampuan
untuk

menginvasi

jaringan

lain.

Merupakan

penyakit

multifaktorial dan melibatkan perubahan ekspresi gen dan


gangguan pada jalur sinyal sel. Ekstrak daun Ginkgo dapat
menimbulkan aksi kemopreventif pada berbagai level dengan
antioksidan, antiangiogenik dan mempengaruhi ekspresi gen.
Kemampuan

antioksidan

berkontribusi

terhadap

peningkatan toleransi selular terhadap stres oksidatif dan


mengurangi angiogenesis yaitu pembentukan pembuluh darah
yang dibutuhkan untuk metastasis tumor. Nitrit oksida yang
terlibat dalam progresi kanker juga dapat dihilangkan dengan
terpenoid melalui perubahan ekspresi dari enzim NO sintase.
Selain itu juga, ekstrak daun ini mempengaruhi ekspresi gen
yang terlibat dalam proliferasi sel, diferensiasi sel dan apotosis
pada level mRNA pada model kanker payudara dan buli-buli
sehingga memperlihatkan efek anti kanker.5
2.1.4.5.

Mengurangi ekspresi reseptor benzodiazepin perifer


Gejala kecemasan seperti stres, mood, depresi semakin
sering terjadi di dunia modern. Karena mood dan emosi
dipengaruhi oleh stres, efek ekstrak daun Ginkgo biloba ini
mungkin dikarenakan adanya peningkatan mood yang berasal
dari aktivitas antidepresan. Ginkgolida A dan B mengurangi
kapasitas ikatan ligand, protein dan ekspresi RNAm dari
reseptor perifer benzodiazepin sehingga mengurangi sintesis
20

kortikostreoid

dan

selanjutnya

level

sirkulasi

dari

glukokortikoid. Efek peningkatan terhadap memori didapatkan


melalui prevensi degenerasi neuron.5
2.1.4.6.

Efek terhadap tinnitus, geriatrik, dan penyakit psikiatri


Tinnitus atau bunyi pada telinga merupakan kondisi
yang umum terjadi pada 10% populasi. Salah satu penyebab
tersering tinnitus adalah suplai darah yang tidak adekuat pada
telinga dalam. Oleh karena itu, ekstrak daun Ginkgo ini
dipikirkan dapat memiliki potensi untuk mengobati tinnitus.
Degenerasi makular karena penuaan diperkirakan merupakan
penyebab tersering terjadinya hilangnya penglihatan yang
berhubungan dengan usia akibat dari adanya kerusakan
oksidatif pada retina. Ginkgo berpengaruh terhadap hal ini
dimungkinkan karena efek free radical scavenger. Skizofrenia
merupakan kelainan mental yang melibatkan gangguan
persepsi atau ekspresi terhadap realitas dan adanya disfungsi
sosial

dan

pekerjaan

yang

signifikan.

Kondisi

ini

dikarakteristikan dengan adanya pembentukan radikal bebas


yang berlebihan dalam otak.5
2.2.3. Interaksi dan keamanan
Menurut

penelitian,

hanya

ada

risiko

rendah

yang

berhubungan dengan konsumsi produk daun Ginkgo. Beberapa efek


samping yang pernah dilaporkan adalah gangguan gastrointestinal,
nyeri kepala, pusing, perdarahan, reaksi alergi kulit, dan terkadang
reaksi anafilaksis (hanya bila diberikan secara intravena). Penggunaan
jangka panjangnya masih belum jelas. Perdarahan berlebihan
diakibatkan karena efek inhibisinya terhadap faktor aktivasi platelet.
Pada dosis 120-240mg/hari, tidak ditemukan efek signifikan antagonis
terhadap aktivasi platelet. Karena efek ini, perlu diperhatikan
interaksinya apabila diberikan bersama obat antikoagulan atau antiplatelet.5,12 Selain itu ekstrak ini juga merupakan monoamin oksidase
inhibitor

sehingga

penggunaanya

bersama

antidepresan

diperhatikan karena dapat menimbulkan efek sinergis.11


21

perlu

Komponen lain dari ekstrak daun ini adalah asam ginkgolik


yang dimungkinkan merupakan suatu toksik dan menyebabkan reaksi
gastrointestinal dan alergi. Oleh karena itu seluruh jenis preparat harus
memiliki asam ginkgolik kurang dari 5 ppm untuk meminimalisasi
efek samping.5 Pada dosis harian 120-140 mg yang dibagi menjadi 2-3
dosis, efek samping yang ditunjukkan sangat minimal. Keamanan
ekstrak ini pada wanita hamil dan menyusui belum dapat dipastikan.13
2.3.

Efek penggunaan ekstrak daun Ginko terhadap pengobatan tinitus


Menurut penelitian double blind, placebo controlled trial di
Birmingham terhadap 1121 orang sehat dengan usia 18-70 tahun dengan
tinnitus, tidak ada perbedaan efektivitas antara pemberian 50 mg ekstrak
Ginkgo biloba yang diberikan 3x sehari selama 12 minggu dibandingkan
dengan pemberian plasebo dalam mengobati tinnitus maupun dalam
mengurangi gejala insufisiensi serebral.14 Sedangkan menurut suatu hasil
kesimpulan suatu Cochrane review berdasarkan penelitian-penelitian
randomised controlled trials dengan responden dewasa (>18 tahun) dengan
keluhan tinnitus, tidak terbukti bahwa ekstrak ini efektif untuk pasien dengan
keluhan primer nya berupa tinnitus akan tetapi pada pasien dengan demensia
vaskular dan Alzheimer, didapatkan perbaikan gejala tinnitus. Dosis yang
diberikan antara 120-200mg/ hari.15 Hal ini juga didukung oleh suatu review
mengenai pengobatan insufisiensi serebral dengan menggunakan ekstrak
Ginkgo biloba, menurut penelitian Meyer dengan responden berusia rata-rata
50 tahun dengan tinnitus dan adanya gejala lain seperti pusing dan gangguan
pendengaran yang sudah dialami selama 4-5 bulan, diberikan intervensi
ekstrak daun Ginkgo biloba 160 mg/hari atau plasebo delama 3 bulan
kemudian dilakukan follow-up selama 13 bulan, didapatkan peningkatan/
sembuh dari gejala setelah rata-rata 70 hari pada yang diberikan Ginkgo
dibandingkan dengan pada plasebo yaitu sekitar 119 hari. Menurut penelitian
oleh Haguenauer et al dengan 70 responden berusia rata-rata 50 tahun
dengan vertigo dan gejala lain (tinnitus, nyeri kepala, nausea, gangguan
pendengaran) yang baru-baru terjadi dan tidak diketahui penyebabnya,
diberikan intervensi 160mg ekstrak Ginkgo/ hari dan plasebo selama 3 bulan
dan didapatkan gejala hilang pada 47% pasien yang mendapatkan Ginkgo
dibandingkan dengan 18% pada plasebo.4 Pada review oleh Holstein yang
22

mengumpulkan beberapa clinical trial, 8 penelitian dengan kontrol dan 11


penelitian tanpa adanya kontrol disimpulkan bahwa terdapat efikasi dan
toleransi yang bagus pada pemberian ekstrak Ginkgo. Pada penelitian
dengan kontrol, didapatkan perbaikan gejala pasien yang diberikan Ginkgo
bila dibandingkan dengan yang diberikan plasebo atau substansi lain
(vasodilator), tapi hampir pada seluruh penelitian responden yang digunakan
memiliki penyakit lain yang berhubungan dengan vaskular seperti gangguan
vaskular otak ataupun gangguan vaskular pada telinga dalam. Sedangkan
pada penelitian tanpa menggunakan kontrol juga didapatkan perbaikan pada
sebagian besar pasien tapi dengan pasien yang hanya dengan keluhan
tinnitus tidak didapatkan efikasi pada pengobatan dengan Ginkgo.16
Pada penelitian oleh Holgers, dilakukan dua tahap penelitian.
Pertama, dengan desain studi tanpa kontrol plasebo 80 responden dengan
tinitus berat persisten diberikan 14.6 mg 2 kali sehari selama 2 minggu, pada
pasien dengan efek positif setelah pemberian dimasukan dalam penelitian
kedua yaitu double-blind placebo-controlled study dengan 20 responden,
diberikan produk Ginkgo 29.2 mg/hari selama 2 minggu dan plasebo pada 2
minggu berikutnya. Pada akhir studi ditanyakan obat mana yang dipilih oleh
pasien. Dosis yang dipakai dalam penelitian ini cukup rendah jika
dibandingkan dengan preparat terstandarisasi EGb 761 yaitu 120-240mg
dan pemberian selama 2 minggu terlalu pendek untuk tinnitus kronik. Pasien
yang melaporkan adanya perbaikan selama 2 minggu dimungkinkan karena
adanya efek plasebo yang besar karena penyakit tinnitus ini juga
berhubungan dengan psikologi pasien.17 Pada penelitian lain dengan 909
orang yang menderita tinnitus stabil dilakukan pengobatan selama 12
minggu.

Secara

umum,

13.3%

yang

menerima

ekstrak

dianggap

pengobatannya berhasil jika dibandingkan dengan yang menerima plasebo,


hanya 11% yang berhasil. Tapi hasil ini tidak signifikan. Menariknya, ada
sedikit efek lain yang menguntungkan pada grup yang menerima pengobatan
aktif dibandingkan dengan kontrol (4.9% vs 2.2%) yang mengalami
peningkatan pada kesehatan, sirkulasi dan pendengaran dan hasil ini
signifikan secara statistik. Oleh karena itu pada penelitian dikatakan, Ginkgo
biloba tidak secara khusus membantu pada pengobatan tinnitus sendiri, tetapi
ketika gejala lain berkaitan seperti gangguan sirkulasi, pendekatan ini dapat
memberikan keuntungan.18
23

Penelitian seperti yang dilakukan oleh Smith et al menggabungkan


semua penelitian mengenai efikasi dari Ginkgo biloba tanpa memperhatikan
kualitas serta dosis Ginkgo biloba yang diberikan pada masing-masing
penelitian dan membuat kesimpulan bahwa tidak ada bukti bahwa Ginkgo
biloba efektif untuk pengobatan tinitus dibandingkan dengan plasebo. Bagi
peneliti kesimpulan sangat penting karena pengobatan yang tidak memiliki
efikasi terapi hanya membuang uang dan mencegah pasien untuk mencari
pengobatan yang memiliki efikasi yang lebih baik.19 Penelitian oleh Rejali et
al dengan dengan desain penelitian Randomized double blind trial dari
Ginkgo biloba versus plasebo dan dengan meta-analysis of randomized
placebo controlled double blind trials. Pada penelitian dipilih 66 responden
dewasa dengan tinitus dan pada bagian meta-analysis menggunakan 6
(termasuk penelitian itu sendiri) randomized placebo controlled double
blind trials. Hasil yang didapatkan dengan membandingkan Tinnitus
Handicap Inventory (THI), Glasgow Health Status Inventory (GHSI) and
rata-rata ambang pendengaran pada 0.5, 1, 2, 4 kHz. Pada Meta-analysis
didapatkan 21.6% pasien yang diberikan Ginkgo biloba memperoleh
keuntungan versus 18.4% pada pasien dengan plasebo. Sehingga
disimpulkan, Ginkgo biloba tidak bermanfaat bagi pasien dengan tinitus. 20
Efektivitas

dari

sebuah

ekstrak

tanaman

bergantung

pada

komposisinya yang didasari oleh cara ekstraksi, bioavailabilitas dari


komponen aktifnya, serta dosis yang diberikan. Produk yang berasal dari
tanaman yang sama tidak dapat dikatakan bioequivalent jika diproduksi
dengan cara yang berbeda.21

24

BAB III
PEMBAHASAN
3.1.

Pembahasan
Tinnitus merupakan suatu gejala yang dapat mendasari berbagai
penyakit dimana seseorang mendengar suara tanpa adanya stimulus dari luar.
Ada berbagai macam penyakit yang dapat menyebabkan terjadinya tinnitus
baik yang berasal dari sistem auditori maupun bukan dan cukup banyak faktor
yang mempengaruhi berat ringannya tinnitus. Sebagian besar orang
mengalami tinnitus yang subjektif (tidak dapat didengar oleh orang lain) dan
terkadang dapat sangat mengganggu pasien dan mengganggu kualitas
hidupnya. Oleh karena itu tujuan dari pengobatan tinnitus adalah
meningkatkan kualitas hidup dari pasien.
Ginkgo biloba merupakan salah satu pengobatan herbal yang saat ini
cukup sering digunakan dan telah dibuat preparat standar untuk ekstrak
daunnya karena telah terbukti memiliki efek yang baik terhadap berbagai
penyakit. Mekanisme efek antioksidan dan antiplatelet lah yang ditujukan
untuk pengobatan tinnitus dengan menggunakan ekstrak daun Ginkgo.
Menurut beberapa penelitian didapatkan bahwa pengobatan tinnitus
menggunakan ekstrak ini tidak lebih baik dibandingkan pemberian plasebo
ketika tinnitus sebagai keluhan utama pasien, meskipun didapatkan perbaikan
dibandingkan dengan kontrol akan tetapi hasil tersebut tidak signifikan secara
statistik. Bila diberikan pada pasien dengan adanya gangguan sirkulasi atau
gejala penyerta lain yang berhubungan dengan vaskular, terdapat perbaikan
pada penyakit tersebut yang juga berpengaruh terhadap perbaikan dari
tinnitus itu sendiri. Belum ada penelitian yang mengatakan pasti berapa dosis
yang efektif dan jangka waktu pemberian dari ekstrak daun ini untuk
memberikan efektivitas yang baik terhadap tinnitus karena banyaknya
penelitian yang memberikan hasil yang berbeda-beda.
Oleh karena itu, pemberian ekstrak daun Ginkgo terhadap penderita
tininitus tidak direkomendasikan kecuali bila terdapat penyakit penyerta
vaskular yang mungkin sangat menganggu kualitas hidup pasien.
3.2.

Saran
Dikarenakan adanya data yang terbatas yang berasal dari penelitian

dengan desain yang baik serta terkontrol, penelitian lebih lanjut dibutuhkan
untuk memastikan efikasi dari ekstrak Ginkgo biloba untuk mengobati tinitus.

25

DAFTAR PUSTAKA
1.

Flint PW, Haughey BH, Lund VJ, Niparko JK, Richardson MA, Robbins KT,
et al. Cummings Otolaryngology Head and Neck Surgery. 5th ed.
Philadelphia: Elsevier; 2010.

2.

Johnson JT, Rosen CA. Baileys Head and Neck Surgery Otolaryngology. 5th
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2014.

3.

Dubey A, Shankar P, Upadhyaya D, Deshpande V. Ginkgo biloba- an


appraisal. Kathmandu Univ Med J. 2003;2(7):2259.

4.

Kleijnen JOS, Knipschild P. Ginkgo biloba for cerebral insufficiency. Br J clin


Pharmac. 1992;34:3528.

5.

Mahadevan S, Park Y. Multifaceted Therapeutic Benefits of Ginkgo biloba L .:


Chemistry , Efficacy , Safety , and Uses. J Food Sci. 2008;73(1).

6.

Hofmann E, Behr R, Neumann-Haefelin T, Schwager K. Pulsatile tinnitus:


imaging and differential diagnosis. Dtsch Arztebl Int [Internet].
2013;110(26):4518.
Available
from:
26

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?
artid=3719451&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
7.

Diamond BJ, Shiflett SC, Feiwel N, Matheis RJ, Noskin O, Richards JA, et al.
Ginkgo biloba extract: Mechanisms and clinical indications. Arch Phys Med
Rehabil
[Internet].
2000;81(5):66878.
Available
from:
http://www.mosby.com/scripts/om.dll/serve?
action=searchDB&searchDBfor=art&artType=abs&id=aapmr0810668

8.

Bilia AR. Ginkgo biloba L. Fitoterapia. 2002. p. 2769.

9.

Smith J V., Luo Y. Studies on molecular mechanisms of Ginkgo biloba extract.


Applied Microbiology and Biotechnology. 2004. p. 46572.

10.

DeFeudis F V, Drieu K. Ginkgo biloba extract (EGb 761) and CNS functions:
basic studies and clinical applications. Curr Drug Targets. 2000;1(1):2558.

11.

Mahady GB. Ginkgo biloba: a review of quality, safety, and efficacy. Nutr
Clin Care. 2001;4(3):1407.

12.

Ohnishi N, Kusuhara M, Yoshioka M, Kuroda K, Soga A, Nishikawa F, et al.


Studies on interactions between functional foods or dietary supplements and
medicines.I.Effects of Ginkgo biloba leaf extract on the pharmacokinetics of
diltiazem in rats. Biol Pharm Bull. 2003;26:131520.

13.

Cepae BA. WHO monographs on selected medicinal plants. World Health.


1999;1:390.

14.

Drew S, Davies E. Effectiveness of Ginkgo biloba in treating tinnitus: double


blind, placebo controlled trial. BMJ. 2001;322(7278):73.

15.

Hilton M, Stuart E. Ginkgo biloba for tinnitus. Cochrane Database Syst Rev.
2013;(2).

16.

Holstein N. Ginkgo special extract EGb 761 in tinnitus therapy. An overview


of results of completed clinical trials. Fortschr Med Orig. 2001;118(4):15764.

17.

Holgers KM, Axelsson a, Pringle I. Ginkgo biloba extract for the treatment of
tinnitus. Audiology. 1994;33(2):8592.

18.

Marton K. Gingko biloba for Tinnitus? Try Something Else. Nejm J Watch
Gen Med. 2001;

19.

Smith PF, Zheng Y, Darlington CL. Ginkgo biloba extracts for tinnitus: More
hype than hope? Journal of Ethnopharmacology. 2005. p. 959.

27

20.

Rejali D, Sivakumar A, Balaji N. Ginkgo biloba does not benefit patients with
tinnitus: A randomized placebo-controlled double-blind trial and meta-analysis
of randomized trials. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2004;29(3):22631.

21.

Von Boetticher A. Ginkgo biloba extract in the treatment of tinnitus: a


systematic review. 2011;7:4417.

28