I.

Pengertian Biopharmaceutical Excipients (BCS)

BCS atau Biopharmaceutical Classification System merupakan hasil dari usaha berkelanjutan
dalam analisis matematika berkaitan dengan proses kinetika dan dinamika obat dalam saluran
pencernaan untuk memebuhi NDA dan ANDA. System ini mengurangi tahapan dalam proses
pengembangan obat baru, secara langsung maupun tidak langsung, mengurangi uji klinik
yang sebenarnya tidak diperlukan, mendukung penggantian uji bioekuivalen dengan uji
disolusi secara in vitro.
BCS merupakan panduan umum untuk memprediksi absorpsi obat dalam usus yang dibuat
oleh FDA US. Ide untu membuat BCS diungkapkan oleh Gordon Amidon, yang mendapat
hadiah Distinguished Science Award pada Agustus 2006 pada Kongres International
Pharmaceutical Federation di Salvador Brazil.
Batasan untuk Prediksi dengan BCS adalah Kelarutan dan permeabilitas intestinal.
Klasifikasi kelarutan didasarkan pada USP, sedangkan Permeabilitas intestinal didasarkan
pada perbandingan terhadap injeksi intravena. Semua factor factor tersebut sangatlah penting
karena 85 % jumlah obat yang terjual di US dan Eropa terdaftar sebagai obat yang digunakan
secara oral.

II. Alasan dan Tujuan Pembuatan BCS

Alasan Panduan BCS:
-Memperbanyak pengaturan pemakaian dari BCS dan menyarankan metode metode
untuk mengklasifikasikan obat
-Menjelaskan ketika waiver diminta hasil studi bioavailibilitas dan bioekuivalen berdasarkan
pendekatan BCS.
Tujuan dari Panduan BCS:
-Meningkatkan efisiensi dalam pengembangan obat dan meninjau ulang proses dengan cara
yang disarankan untuk identifikasi uji klinik bioekuivalensi yang tidak perlu dilakukan
-Menentukan kelas dari sediaan padat oral yang cepat lepas yang kemudian bioekuivalensi
dinilai berdasarkan uji disolusi in vitro
-Memberikan metode untuk mengklasifikasikan bentuk sediaan berdasarkan disolusi berkaitan
dengan sifat kelarutan dan permeabilitas zat aktif.

III. Parameter dan Batasannya dalam BCS

Suatu obat diklasifikasikan berdasarkan BCS atas dasar parameter:
1. Kelarutan
2. Permeabilitas
3. Disolusi

3.

Batasan batasan setiap parameter:

-Batasan kelarutan. Didasarkan pada kelarutan produk dengan dosis maksimum. Suatu zat
aktif dikatakan sangat mudah larut bila dengan dosis maksimum, obat dapat larut di dalam
250 mL atau kurang air dengan rentang pH 1-7,5. Volume sebanyak 250 mL ditentukan dari

protocol studi bioekuivalen pada umumnya yang mengatur bahwa penggunaan produk obat
hanya dengan segelas air pada sukarelawan dengan kondisi puasa.
-Batasan Permeabilitas. Secara tidak langsung didasarkan pada banyaknya obat yang
diabsorpsi dalam tubuh manusia dan secara langsung pada pengukuran kecepatan transfer
massa yang melewati membrane usus manusia. Sistem lain yang tidak menggunakan manusia
yang dapat memprediksi absorpsi obat dalam tubuh manusia boleh digunakan ( seperti
metode kultur in vitro) . suatu zat aktif dikatakan sangat permeable bila jumlah obat yang
terabsorbsi di dalam tubuh yang diketahui > 90% atau lebih dosis yang digunakan,
berdasarkan keseimbangan massa atau dalam perbandingan dengan dosis intravena.
-Batasan Disolusi. Suatu produk obat yang lepas segera dianggap cepat terdisolusi bila > 85
% jumlah obat yang tertera dapat terdisolusi dalam waktu 15 menit menggunakan Aparatus I
Disolusi USP pada 100 RPM atau Aparatus II pada 50 RPM dalam larutan media sebanyak
900 mL atau kurang. Larutan media terdiri dari 0,1N HCl atau cairan lambung buatan atau
larutan dapar pH 4,5 dan dapar pH 6,8 atau cairan usus buatan.

IV. Macam-Macam Kelas dalam BCS

Dalam BCS, zat aktif obat diklasifikasikan menjadi 4 kelas:
-Kelas 1: Permeabilitas tinggi, Kelarutan tinggi
Contoh: Metoprolol. Sangat mudah diabsorbsi dan kecepatan absorbs nya lebih besar dari
keceparan ekskresinya.
-Kelas II: Permeabilitas tinggi Kelarutan Rendah
Contoh: Glibenclamida
Bioavailibilitasnya dibatasi oleh kecepatan solvasinya. Ada hubungan antara bioavailibilitas
secara in vivo dan in vitro.
-Kelas III: Permeabilitas Rendah Kelarutan tinggi
Contoh: simetidin. Absorbsinya dibatasi oleh kecepatan permeasinya tetapi obat tersebut
dapat tersolvasi dengan cepat. Jika formulasi tidak mengubah permeabilitas atau durasi di
dalam gastrointestinal, maka kriteria kelasi I bisa digunakan.
-Kelas IV: Permeabilitas Rendah Kelarutan Rendah
Contoh: HCT. Senyawa ini mempunyai bioavailibilitas yang rendah sekali. Biasanya tidak
diabsorbsi dengan baik di sepanjang mucosa intestinal dan variabilitasnya tinggi.

V. Penentuan Kelarutan
Penentuan Kelarutan:
-Menggunakan Profil pH-Kelarutan dari obat uji dalam media dengan pH antara 1-7,5
-Menggunakan Metode pengocokan dalam botol atau metode titrasi
-Menggunakan Analisis dengan pengujian yang menunjukkan stabilitas yang sudah divalidasi
4.

VI. Penentuan Permeabilitas

Penentuan permeabilitas
A. Jumlah obat yang diabsorpsi dalam tubuh
-Studi farmakokinetik
-Studi bioavailibilitas absolut
B. Metode permeabilitas intestinal:
-Penelitian perfusi intestinal pada manusia secara in vivo
-Penelitian perfusi intestinal pada hewan coba secara in vivo atau in situ

-Percobaan permeasi secara in vitro dengan jaringan usus manusia atau hewan
-Percobaan permeasi melewati sel epitel monolayer secara in vitro

VII. Penentuan Disolusi

Penentuan Disolusi
-Menggunakan Aparatus I USP pada 100 rpm atau apparatus II USP pada 50 rpm
-Media disolusi sebanyak 900 mL: 0,1N HCl atau cairan lambung buatan , pH 4,5 dan pH
dapar 6,8 atau cairan intestinal buatan
-Bandingkan profil disolusi dari hasil uji dengan profil baku pembanding menggunakan factor
kesetaraan (f2)

VIII. Syarat untuk BCS Biowaiver

Syarat untuk BCS Biowaiver
-Disolusi yang sama dan cepat
-Permeabilitas yang tinggi
-Kelarutan yang besar
-Jendela/index terapi yang lebar
-Bahan tambahan yang digunakan dalam sediaan adalah bahan yang sebelumnya sudah
disetujui FDA untuk digunakan untuk bentuk sediaan padat cepat lepas

IX. Data Pendukung yang diperlukan

A. Data pendukung disolusi yang sama dan cepat
-Penjelasan yang jelas tentang produk yang digunakan untuk uji disolusi
-Data disolusi diperoleh dari 12 produk uji dan produl banding pada setiap interval uji yang
spesifik untuk setiap dosis. Representasi rata rata dari profil disolusi produk uji dan produk
pembanding dalam 3 media.
B. Data pendukung Permeabilitas yang tinggi:
-Untuk studi farmakokinetik, informasi dalam design penelitian dan metode yang digunakan
bersama dengan data farmakokinetik
-Untuk metode permeabilitas langsung, informasi kesesuaian metode pendukung dengan
penjelasan setiap metode studi, kriteria manusia yang menjadi subjek penelitian, binatang,
atau sel epitel, konsentrasi obat, penjelasan dari metode analisis, metode untuk menghitung
jumlah obat yang diabsorpsi atau permeabilitas dan informasi potensi eliminasi obat tersebut
(jika diperlukan).
5.

-Menghitung jumlah yang diabsorpsi atau permeabilitasnya

-Sebuah daftar dari obat uji terpilih bersama dengan data tentang jumlah absorpsi dalam tubuh
manusia digunakan untuk menentukan kesesuaian metode, nilai permeabilitas dan kelas
untuk setiap obat uji, dan kurva dari banyaknya obat yang diabsorpsi sebagai fungsi
permeabilitas dengan identifikasi batasan tinggi rendahnya permeabilitas dan standard
internal yang dipilih.
-Data permeabilitas pada zat aktif obat, standard internal, informasi stabilitas dan mekanisme
transport pasif pendukung yang sesuai dan metode yang digunakan untuk mengembangkan
permeabilitas yang tinggi atas zat aktif obat yang diuji
C. Data yang mendukung Kelarutan yang Besar:
- Penjelasan Metode Uji (Metode analitik, komposisi buffer)
- Informasi struktur kimia, bobot molekul, tetapan disosiasi, dan sifat bahan obat

- Hasil uji dirangkum dalam sebuah table yang berisi informasi tentang pH larutan, kelarutan
obat, volume yang diperlukan untuk melarutkan obat dengan dosis maksimum.
- Representasikan rata rata profil pH-Kelarutan dalam bentuk grafik

X. Contoh Aplikasi BCS untuk Ranitidin Hydrochloride

Contoh yang dapat digunakan untuk menggabarkan aplkasi BCS adalah penelitian yang
dilakukan oleh D.M.Barrends, dkk. Tentang peninjauan ulang kelas BCS untuk Ranitidin
Hydrochlride yang diterbitkan di Wiley Inter Science (www.interscience.wiley.com).
Data eksperimental dan literature yang berkaitan dengan keputusan yang mengijinkan
seorang waiver tidak perlu melakukan uji bioekuivalen untuk perijinan bentuk sediaan yang
mengandung Ranitidin HCl akan ditinjau ulang. Berdasarkan BCS terbaru, Ranitidin
diklasifikasikan sebagai kelas III, akan tetapi berdasarkan index terapi, data dan sifat
farmakokinetiknya serta data mengenai kemungkinan interaksi dengan eksipien, seorang
biowaiver sebenarnya bisa disarankan bentuk sediaan yang cepat terdisolusi dan mengandung
eksipien yang dilaporkan dalam penelitian tersebut.
Dalam penelitian tersebut, dikatakan bahwa sifat alami dari Ranitidin HCl adalah sangat
mudah larut dan kurang permeable.
Dikatakan sangat mudah larut karena kelarutan Ranitidin dalam air adalah 660 mg/mL.
Bahkan Kelarutan Ranitidin pada rentang pH 1-7,4 adalah 550 mg/mL Karena dosis
maksimumnya adalah 300 mg, maka kelarutannya akan kurang dari 0,55 mL, sangat jauh
dibawah batas volume kelarutan 250 mL. Data ini didapat pada suhu kamar sedangkan
kriteria sangat mudah larut dari FDA harus ditentukan pada suhu 37, akan tetapi karena
peningkatan suhu sebanding dengan peningkatan kelarutan maka bila pada suhu kamar
bersifat sangat mudah larut maka pada suhu 37 juga bersifat sangat mudah larut. Ranitidin
dikatakan kurang permeable karena ranitidine adalah substrat protein P-gp, yaitu protein yang
akan mengeliminasi Ranitidin sehingga ketika ranitidine cepat terdisolusi dari bentuk
sediaan, maka akan terjadi penjenuhan protein P-gp.
Kesimpulan dari penelitian tersebut adalah Ranitidin HCl dapat diklasifikasikan menjadi
kelas III BCS API. Peraturan yang sekarang menggambarkan bahwa Ranitidin HCL sebagai
kelas I BCS API jika produk hanya mengandung zat aktif Ranitidin HCl saja. Sementara itu,
6.

persyaratan yang sekarang mempunyai aspek berbeda yang menjadi perhatian. Data yang
dievalusi dan didiskusikan dalam penelitian ini menunjukkan bahwa keamanan yang
beralasan untuk memberikan seorang biowaiver untuk bentuk sediaan padat oral ini jika
diformulasikan menggunakan eksipien yang ada dalam table 2 dalam jumlah yang umum
digunakan dan hasil uji produk tersebut adalah cepat terdisolusi.

Daftar Pustaka
1.http://www.dissolutiontech.com/DTresour/201103Articles/DT201103_A05.pdf
2.http://en.wikipedia.org/wiki/Biopharmaceutics_Classification_System
3.http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDE
R/ucm128219.htm