PENANGANAN EFEK SAMPING OBAT ANTI PSIKOTIK ATIPIKAL

(Wahyudi, Irma santi)

A. PENDAHULUAN
Perkembangan baru di bidang farmakologi sudah dikenal sejak dekade 19801990-an, yang merupakan ilmu pengetahuan yang mempelajari obat-obat yang
berpengaruh terhadap fungsi fungsi mental dan perilaku (psychoactive drugs), yang
bisa dipantau dengan banyaknya obatobat golongan tersebut masuk dalam pasaran
farmasi Indonesia. Dengan sendirinya akan diikuti gencarnya promosi dari perusahan
farmasi tersebut, dengan menggunakan macam-macam dalih yang memperkuat
dukungan untuk menggunakan obat tersebut.1
Psikofarmakologi sekarang ini menjadi titik pertemuan antara cabang ilmu
klinik dan preklinik yaitu: farmakologi, fisiologi, biokimia, genetika serta ilmu
biomedik lain. Berbeda dengan antibiotik , pengobatan dengan psikotropik bersifat
simptomatik dan lebih didasarkan atas pengetahuan empirik. Hal ini dapat dipahami,
karena patofisologi penyakit jiwa itu sendiri

belum jelas. Psikotropik hanya

mengubah keadaan jiwa penderita sehingga lebih kooperatif dan dapat menerima
psikoterapi dengan lebih baik.2
Psikofarmaka atau obat psikotropik adalah obat yang bekerja secara selektif
pada Sistem Saraf Pusat (SSP) dan mempunyai efek utama terhadap aktivitas mental
dan perilaku, digunakan untuk terapi gangguan psikiatrik yang berpengaruh terhadap
taraf kualitas hidup pasien.1
Berdasarkan penggunaan klinik, psikotropik dapat dibedakan menjadi 4
golongan, yaitu; (1) antipsikosis (major tranquilizer, neuroleptik); (2) antiansietas
(minor tranquilizer); (2) antidepresi; dan (4) antimania (mood stabilizer). 2
Obat anti psikotik sangat efektif untuk menghilangkan halusinasi dan konfusi
dari satu episode skizofrenia akut serta membantu pemulihan proses berpikir yang
rasional. Obat ini tidak menyembuhkan skizofrenia, akan tetapi membantu pasien
agar dapat berfungsi di luar rumah sakit.7
Antipsikotik adalah antagonis dopamine dan menyekat reseptor dopamine
dalam berbagai jaras di otak. 8

Obat antipsikotik baik tipikal maupun atipikal

tentunya memiliki efek samping yang perlu diketahui agar pengobatan klinik bisa
efisien dan sesuai dengan proporsi dan tentunya agar mencapai target terapi. Untuk

itu kita harus mengenali obat antipsikotik ini terlebih dahulu, karena selai
manfaatnya, antipsikotik juga mempunyai kerugian yang menyertainya. Antipsikotik
merupakan pengobatan yang terbaik untuk penyakit skizofrenia dan penyakit psikotik
lainnya.8
Efek samping antipsikotik banyak dan bervariasi serta menuntut banyak
perhatian klinis dari perawat untuk memberikan perawatan yang optimal. Beberapa
efek samping hanya menyebabkan rasa tidak nyaman bagi pasien, dan kebanyakan
mudah ditangani, tetapi beberapa diantaranya mengancam jiwa. Perawat harus
member perhatian khusus pada gejala atau sindrom ekstrapiramidal (EPS), baik
jangka pendek maupun jangka panjang.
B. TATALAKSANA FARMAKOLOGI
Antipsikotik (neuroleptik) bermanfaat pada terapi psikosis akut maupun
kronik.2 Kegunaannya pada psikoneurosis dan penyakit psikosomatik belum jelas.
Ciri terpenting obat neuroleptik ialah :
1. Berefek antipsikosis yaitu berguna mengatasi agresivitas, hiperaktivitas dan labilitas
emosional pada pasien psikosis. Efek ini tidak berhubungan langsung dengan efek
sedative.
2. Dosis besar tidak menyebabkan koma yang dalam ataupun anesthesia
3. Dapat menimbulkan gejala esktrapiramidal yang reversible atau ireversibel.
4. Tidak ada kecenderungan untuk menimbulkan ketergantungan fisik dan psikis. 2
Penggunaan obat antipsikotik baik yang tipikal maupun atipikal merupakan
pilihan terapi dan yang paling sering digunakan untuk mengobati gejala psikotik.
Penggunaan obat tersebut terbukti memberikan perbaikan gejala dan mempertahankan
pasien dari keberulangan.9
Obat-obat antipsikotik tipikal bekerja dengan dengan memblok ` dopamine pada
reseptor pasca-sinaptik di otak, khususnya di sistem limbik dan sistem ekstrapiramidal
(Dopamine D2 receptor antagonists), sehingga obat ini efektif untuk gejala positif.
Sedangkan Obat antipsikosi Atipikal disamping berafinitas terhadap Dopamine D2
receptors juga terhadap Serotonin 5 HT2 Receptors (Serotonin-Dopamine
antagonists), sehingga efektif untuk gejala negatif. 1 Gejala positif seperti halusinasi,
waham, pikiran terganggu dan agitasi, gejala negatif seperti menarik diri, afek datar,
anhedonia, miskin pembicaraan, katatonia, dan hendaya kognitif. 10 Penggolongan obat
anti-psikosis terdiri atas 1 :
a. Obat Anti Psikosis Tipikal

1. Phenothiazine
Rantai Aliphatic :

Rantai Piperazine

Rantai Piperidine
2. Butyriphenone
3. Diphenyl- butyl-piperidine
b. Obat Anti-Psikosis Atipikal
1. Benzamide
2. Dibenzodiazepine
3. Benzisoxasole

Chlorpromazine
Levomepromazine
:
Perphenazine
Trifluoperazine
Fluphenazine
:
Thioridazine
:
Haloperidol
:
Pimozide
:
:
:

Sulpiride
Clozapine
Olanzapine
Quetiapine
Risperidon

Semua antipsikosis ini bekerja pada resepor dopamine- 2, tapi kerja

antipsikosis atipikal berbeda daripada antipsikosis tipikal dalam hal reseptor
reseptor perbedaanperbedaan dalam mengikat reseptor ini merupakan teori yang
menjelaskan mengapa 2 klasifikasi antipsikosis sama efektifnya tetapi dalam hal efek
samping terutama pada kecenderungan mereka untuk menyebabkan efek samping
motorik seperti gejala ekstrapirmidal dan tardive dyskinesia.

C. OBAT ANTIPSIKOTIK ATIPIKAL DAN EFEK SAMPING

1. Dibenzodiazepine
a. Clozapine
Merupakan antipsikotik atipikal pertama dengan potensi lemah. Disebut
atipikal karena obat ini hampir tidak menimbulkan efek ekstrapiramidal dan kadar
prolaktin serum pada manusia tidak ditingkatkan. Diskinesia tardif belum pernah
dilaporkan terjadi pada pasien yang diberi obat ini, walaupun pasien telah diobati
hingga 10 tahun.2
Clozapine merupakan obat yang sering diberikan pada pasien yang telah
resisten dengan obat antipsikotik lainnya.. Dibandingkan terhadap psikotropik yang
lain, clozapine menunjukkan efek dopaminergik rendah, tetapi dapat mempengaruhi
fungsi saraf dopamine pada sistem mesolimbik-mesokortikal otak, yang berhubungan
dengan fungsi emosional dan mental yang lebih tinggi, yang berbeda dari dopamine

neuron di daerah nigrostiatal (daerah gerak) dan tuberoinfundibular (daerah

neuroendokrin).2
Clozapine cepat diabsorpsi dari saluran gastrointestinal, dan kadar plasma
puncak dicapai dalam 1 hingga 4 jam. Clozapine efektif untuk mengontrol gejala
gejala psikosis dan skizofrenia baik yang positif (iritabilitas) maupun yang negatif
(social disinterest dan incompetence, personal neatness).

Efek yang bermanfaat

terlihat dalam waktu 2 minggu, diikuti perbaikan secara bertahap. Obat ini berguna
untuk pasien yang refrakter terhadap obat standar. Selain itu, karena risiko efek
samping ekstrapiramidal yang sangat rendah, obat ini cocok untuk pasien yang
menunjukkan gejala ekstrapiramidal berat pada pemberian antipsikosis tipikal.
Namun karena klozapine memiliki resiko timbulnya agranulositosis yang lebih tinggi
dibandingkan antipsikosis yang lain, maka penggunaannya dibatasi hanya pada
pasien yang resisten atau tidak dapat mentoleransi antipsikosis yang lain. 2

- Efek samping
Agranulositosis merupakan efek samping utama yang ditimbulkan pada
pengobatan dengan Clozapin. Pengobatan dengan obat ini tidak boleh lebih dari 6
minggu kecuali bila terlihat adanya perbaikan. Efek samping lain yang dapat terjadi
antara lain hipertermi, takikardia, sedasi, pusing kepala, hipersalivasi. 2
2. Olanzapine
Olanzapine merupakan derivat tienobenzodiazepin, struktur kimianya mirip
dengan clozapin. Absorpsi tidak dipengaruhi oleh makanan. Plasma puncak
olanzapine dicapai dalam waktu 5-6 jam setelah pemberian oral, sedangkan pada
pemberian intramuskuler dapat dicapai setelah 15-45 menit dengan waktu paruh 30
jam (antara 21- 54 jam) sehingga pemberian cukup 1 kali sehari. 2
Indikasi utama adalah mengatasi gejala negatif maupun positif skizofrenia
dan sebagai anti-mania. Obat ini juga menunjukkan efektivitas pada pasien depresi
dengan gejala psikotik.
- Efek samping
Meskipun strukturnya mirip dengan klozapin, olanzapin tidak menyebabkan
agranulositosis seperti clozapin. Olanzapin dapat ditoleransi dengan baik dengan efek

samping ekstrapiramidal terutama tardiv diskinesia yang minimal. Efek samping

yang sering dilaporkan adalah peningkatan berat badan dan gangguan metabolik
yaitu intoleransi glukosa, hiperglikemia, hiperlipidemia. 2,10
3. Quetiapine
Struktur kimia yang mirip dengan clozapine, masuk dalam kelompok
dibenzothiazepine derivates. Absorpsinya berlangsung cepat setelah pemberian oral,
konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1,5 jam setelah pemberian.
Metabolism terjadi di hati, pada jalur sulfoxidation dan oksidasi menjadi metabolik
tidak aktif dan waktu paruhnya 6 jam.2
Quetiapin diindikasikan untuk skizofrenia dengan gejala positif maupun
negatif. Dapat juga memperbaiki pasien yang resisten dengan antipsikotik generasi
pertama tetapi hasilnya tidak sebaik apabila di terapi dengan clozapine. Obat ini
dilaporkan juga meningkatkan kemampuan kognitif pasien skizofrenia seperti
perhatian, kemampuan berpikir, berbicara dan kemampuan mengingat membaik.
Masih diperlukan penelitian lanjutan untuk membuktikan apakah manfaat klinisnya
berarti. Disamping itu obat ini dindikasikan pula untuk depresi dan mania.Pemberian
pada pasien pertama kali mendapat quetiapine perlu dilakukan titrasi dosis untuk
mencegah terjadinya sinkope dan hipotensi postural. Dimulai dengan dosis 50 mg
perhari selama 4 hari, kemudian dinaikkan menjadi 100 mg selama 4 hari. Kemudian
dinaikkan lagi menjadi 300 mg. setelah itu dicari dosis efektif antara 300 450
mg/hari. 2
- Efek samping
Efek samping yang umum adalah sakit kepala, somnolen, dan . Seperti
antipsikosis atikpikal umumnya, quetiapin juga memiliki efek samping peningkatan
berat badan, gangguan metabolik dan hiperprotilaktinemia, sedangkan efek samping
ekstra piramidalnya minimal.2,10
b. Benzisoxasole
1. Risperidone
Risperidon yang merupakan obat atipikal yang kedua diterima oleh FDA
(Food and Drug Administration) sebagai antipsikotik setelah clozapine. Aktivitas
antipsikosis diperkirakan melalui hambatan terhadap reseptor serotonin dan

dopamine. Absorpsi risperidone di usus tidak di pengaruhi oleh makanan dan efek
terapeutiknya terjadi dalam dosis rendah, pada dosis tinggi dapat terjadi EPS.
Pemakaian risperidone yang teratur dapat mencegah terjadinya kekambuhan dan
menurunkan jumlah dan lama perawatan sehingga baik digunakan dalam dosis
pemeliharaan. Pemakaian riperidone masih diizinkan dalam dosis sedang, setelah
pemberian obat atipikal dengan dosis yang kecil dihentikan, misalnya pada pasien
usia lanjut dengan psikosis, agitasi, gangguan perilaku yang dihubungkan dengan
demensia.2
Risperidone dapat memperbaiki skizofrenia yang gagal di terapi dengan
atipikal tetapi hasil pengobatannya tidak sebaik clozapine. Obat ini juga dapat
memperbaiki fungsi kognitif tidak hanya pada skizofrenia tetapi juga pada penderita
demensia misalnya demensia Alzheimer. Indikasi risperidon adalah untuk terapi
skizofrenia baik untuk gejala negatif maupun positif. Disamping itu diindikasikan
pula untuk gangguan bipolar, depresi dengan ciri psikosis dan Tourette Syndrome.
- Efek samping
Secara umum Risperidon dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang
dilaporkan adalah insomnia, agitasi, ansietas, somnolen, mual, muntah, peningkatan
berat badan, hiperprolaktinemia dan reaksi ekstrapiramidal terutama Tardif
diskinesia. Efek samping ekstrapiramidal umumya lebih ringan dibandingkan
antipsikosis tipikal.
2. Aripiprazole
Aripiprazole berbeda dengan anipsikotik atipikal golongan lain. Aripiprazole
merupakan agonis parsial pada reseptor D2. 10 Absorpsi aripiprazole mencapai
konsentrasi plasma puncak dalam waktu 3 5 jam setelah pemberian oral. Efektif
untuk memperbaiki gejala positif, gejala negatif, gangguan fungsi kognitif, maupun
gangguan mood.3
Pada penggantian antipsikotik lain dengan aripiprazole dianjurkan untuk
melakukan cross tapering off selama 2 minggu, selama tapering aripiprazole
diberikan dengan dosis 10 mg dan dapat di tingkatkan sesuai respon klinis serta
antipsikotik yang lama diturunkan dosisnya secara perlahan - lahan. 3

- Efek samping
Efek samping yang mungkin timbul pada pemakaian aripiprazole ada sakit
kepala, cemas dan susah tidur, dan peningkatan berat badan ringan. 3,10

c. Benzamide
1. Sulpiride
Sulpiride merupakan turunan benzamide dengan antipsikotik dan aktifitas
depresan. Benzamide derivat lainnya termasuk metoclopramide, tiapride, dan
sultopide. Berbeda dengan kebanyakan neuroleptik ainnya yang menghalangi baik
D1 dopamine dan reseptor D2, sulpiride lebih selektif dan terutama bertindak sebagai
antagonis D2. Sulpiride sangat lambat dan kurang diserap pada saluran pencernaan,
dengan kadar serum pucak terjadi dalam 2 sampai 6 jam.
2. Ziprasidon
Obat ini dikembangkan dengan harapan memiliki spectrum skizofrenia yang
luas, baik gejala positif, negatif maupun gejala afektif dengan efek samping yang
minimal terhadap proklatin, metabolik, gangguan seksual dan efek antikolinergik.
Obat ini memperlihatkan afinitas terhadap reseptor serotonin (5HT 2A) dan dopamine
(D2) berinteraksi juga dengan reseptor 5HT 2C, 5HT1D dan 5HT1A.2
Ziprasidone juga antipsikotik yang mempunyai mekanisme kerja yang unik
karena menghambat pengambilan kembali (reuptake) neurotransmitter serotonin dan
norepineprine di sinaps. Obat ini efektif di gunakan untuk gejala negatif dan
penderita yang refrakter dengan antipsikotik. Obat ini aman diberikan pada usia
lanjut.2
Absorpsi ziprasidone akan meningkat dengan adanya makan, tetapi tidak
dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, gangguan fungsi hati atau ginjal. Konsentrasi
plasma puncak dicapai dalam waktu 2-6 jam setelah pemberian oral dengan waktu
paruh obat rata-rata 5 10 jam, sehingga pemberiannya 2 kali sehari. Mekanisme
kerja farmakologik diperkirakan prosertonergik dan pronoraregenik sehingga di
prediksi dapat bekerja sebagai anti depresan dan ansiolitik. Efikasi dari ziprasidone
terjadi pada dosis 80-160 mg/hari, untuk pengobatan terhadap gejala positif, negatif,
dan depresi pada pasien skizofrenia.2

Dosis initial yang aman diberikan tanpa dosis titrasi adalah sebesar 40 mg
perhari. Pemberiannya semakin efektif bila bersamaan dengan makanan. Dosis
pemeliharaan berkisar antara 40 60 mg perhari. Indikasinya adalah untuk
mengatasi keadaan akut (agitasi) dari skizoprenia dan skizoafektif, terapi
pemeliharaan pada skizofrenia skizoafektif kronik serta gangguan bipolar.
- Efek samping
Efek sampingnya mirip dengan antipsikosis atipikal lainnya. Terjadinya efek
samping EPS rendah dan tidak terjadi peningkatan kadar proklatin. Efek samping
yang dijumpai selama uji klinis adalah somnolen, ,EPS dan bercak-bercak merah
dikulit. Peningkatan berat badan sangat kecil atau dapat dikatakan tidak ada. 2
Yang perlu menjadi perhatian adalah studi yang menunjukkan ziprasidon
memiliki gangguan kardiovaskuler yakni perpanjangan interval QT yang lebih
besar dibandingkan antipsikosis lainnya. Pasien dengan gangguan elektrolit, sedang
minum obat yang memiliki efek perpanjangan interval QT, atau gangguan
kardiovaskuler perlu berhati hati dalam penggunaan obat ini. 2,10
D. PENANGANAN EFEK SAMPING OBAT ANTIPSIKOSIS ATIPIKAL
1. Reaksi Ekstrapiramidal
Reaksi ekstrapiramidal yang terjadi pada awal pengobatan trmasuk sindrom
Parkinson, akatisia (kegelisihan yang tidak terkontrol), dan reaksi distonik akut.
Sindrom pakinsom dapat diobati dengan obat antiparkinson, konvensional tipe
antimuskarinik atau dengan amantadin. Sindrom ini bersifat terbatas, sehingga perlu
dipikirkan penghentian obat antiparkinson 3 4 bulan. Obat ini juga dapat responsive
untuk akatisia dan reaksi distonia, tetapi lebih baik menggunakan antihistamin
sedative dengan sifat antkolinergik, seperti difendramin, yg dapat diberikan
parenteral atau oral sebagai kapsul atau eliksir. Obat antipsiokotik atipikal yang dapat
menyebabkan reaksi ekstrapiramidal yaitu risperidone (efek minimal) 2, Quetiapine
(efek minimal)2, Aripiprazole10.
2. Tardiv diskininesia
Seperti yang tampak pada namanya, merupakan sindrom yang muncul
terlambat berupa gerakan koreoatetoid abnormal. Hal ini disebabkan defisiensi
kolinergik yang relatif akibat supersensitif reseptor dopamine di putamen kaudatus.
Banyak terapi yang diajukan tetapi evaluasinya sulit karena perjalanan penyakit

sangat beragam dan kadang kadang terbatas. Disepakati bahwa tahap awal adalah
mengurangi sensifitas reseptor dopamine dengan menghentikan obat antipsikotik atau
mengurangi dosis. Tahap kedua adalah mengeliminasi obat - obat dengan daya kerja
antilolinergik sentral, terutama obat obat parkinsonisme dan anti depresan trisiklik.
Kedua langkah ini seringkali cukup membawa hasil. Jika gagal penambahan
diazepam dengan dosis 30 40 mg/hari akan memperbaiki keadaan dengan
meningkatkan aktivitas GABAergik. Obat antipsikotik atipikal yang memiliki efek
samping tardiv diskinesia yaitu Risperidone1, dan olanzapine (efek minimal) 2
3. Agranulositosis
Efek samping yang ditimbulkan pada pengobatan dengan clozapine pada
sejumlah kecil pasien namun signifikan sekitar 1 2 % dari keseluruhan pasien yang
dirawat.5 Agranulositosis merupakan keadaan yang berpotensi fatal dan didefinisikan
sebagai penurunan hitung neutrofil. Agranulositosis dapat muncul mendadak atau
bertahap dan paling sering timbul pada 6 bulan pertama terapi. 10
Masih belum diketahui apakah ini reaksi imun tetapi bersifat reversible
dengan menghentikan konsumsi obat tersebut. Karena risiko Pada pasien dengan
yang dapat timbul, pemeriksaan darah setiap minggu merupakan hal wajib bagi
pasien yang menggunakan clozapine.5
4. Peningkatan Berat Badan
Kenaikan berat badan merupakan efek yang umun terjadi pada antipsikotik
atipikal. Nafsu makan yang meningkat erat kaitannya dengan blockade reseptor
alpha1-adrenergic dan Histami sehingga memerlukan Pemonitoran jumlah makanan
yang dikonsumsi.2 Obat antipsikotik yang memiliki efek samping ini adalah
risperidone, quetiapine, dan clozapine.10
Penambahan berat badan dapat dikendalikan dengan kepatuhan ketat
terhadap diet yang terencana. Clozapine dan olanzapine dapat menyebabkan
peningkatan sebesar 15 hingga 25 kg pada penggunaan jangka pendek. Penambahan
berat badan yang signifikan dapat mencetuskan atau memperberat diabetes mellitus,
sehingga olanzapine serta clozapine harus digunakan dengan hati hati pada orang
dengan atau memiliki risiko diabetes. Ziprasidone dan aripirazole tidak tampak
menimbulkan penambahan berat badan.10

E. KESIMPULAN
Oleh karena Obat antipsikotik tipikal sering menimbulkan gejala saraf
berupa gejala ekstrapiramidal, dikembangkannya golongan baru yang hampir tidak
menimbulkan gejala ekstrapiramidal. Golongan antipsikosis atipikal diduga efektif
untuk gejala positif maupun gejalan negatif pasien skizofrenia. Walaupun obat
antipsikosis atipikal sedikit menyebabkan reaksi ekstrapiramidal (EPS) namun masih
menyebabkan efek samping karena penggunaan obat jangka panjang yang harus
diketahui penanganannya.

BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN

Referat
April 2016

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MAKASSAR

PENANGANAN EFEK SAMPING OBAT ANTI PSIKOSIS ATIPIKAL

Disusun Oleh :
`

Wahyudi
10542 0211 10
Pembimbing :
dr. Irma santi, Sp.KJ

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MAKASSAR
2016
DAFTAR PUSTAKA
1. Maslim Rusdi. Panduan Praktis Penggunaan Obat Psikotropik. Edisi Ketiga. Jakarta;
2007
2. Gan Sulistia, Arozal wawaimuli. Psikotropik. Farmakologi dan Terapi Edisi 5, Bagian
Farmakologi FK-UI. Jakarta ; 2007
3. Sinaga. R.B. skizofrenia dan Diagnosis Banding. Balai Penerbit FKUI. Jakarta:2007
4. W.F. Maramis. Catatan Ilmu Kedokteran Jiwa, cetakan 9 Airlangga University Press.
Surabaya 2005

5. Katzung, Bertram G. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi 8. Salemba Medika. Jakarta;
2002
6. Raras Sutatminingsih. 2002. Skizofrenia , http: //repository. usu. ac. id/bitstream/
123456789/3639/3/psiko-raras2. pdf.txt. 20 agustus 2012
7. Suryakusuma Linggah. 2010. Antipsikotik. http: //ml.scribd.com/doc/99815382/16/
Mekanisme kerja Antipsikotik dan Manfaat Klinis 20 agustus 2012.
8. Anonim. Efek samping obat psikotik. http://ml.scribd.com/doc/39228424/Refer-At. 20
agustus 2012.
9. Andri. 2009. Tatalaksana Psikofarmaka dalam Manajemen Gejala Psikosis Penderita
Usia Lanjut. http;// Indonesia. Digital journals. org/index. php/ idnmed/ article/
download/ 684/20 agustus 2012.
10. Sadock, Kaplan. Buku Ajar Psikiatri Klinis. Edisi 2. Penerbit buku kedokteran.
Jakarta; 2010