Anda di halaman 1dari 30

zMakalah Farmakoterapi 1

IMUNOPATOLOGI 2

RHEUMATOID ARTHRITIS (RA)

Disusun oleh :
Theresia Nurida A.

(108114126)

Lukas Surya W.

(108114128)

Trifonia Rosa K.

(108114131)

Retno Pamungkas

(108114135)

Maria Jessica C. D.

(108114138)

Suhartati Mentari R.B. (108114139)


FKK-B 2010

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2013

A. EPIDEMIOLOGI RHEUMATOID ARTHRITIS

Rheumatoid arthritis atau sering disingkat RA merupakan penyakit yang banyak


dialami oleh penduduk dunia. Penelitian tahun 2012 menyatakan bahwa prevalensi penduduk
dunia yang mengidap RA sebanyak 0,5 1 %. Angka prevalensi RA di Amerika mencapai
0,6%, dengan 1,06% nya adalah wanita(dua kali lipat dari laki-laki, yaitu 0,61%). Di China
dan Jepang sendiri, terdapat 0,2 0,3 % penduduk yang menderita RA. Hal ini menunjukkan
bahwa RA juga dipengaruhi oleh faktor genetik. Selain itu, perbedaan prevalensi RA tiap
daerah menunjukkan bahwa RA juga dipengaruhi oleh lingkungan (Gibofsky, 2012).
Pada salah satu penelitian tahun 2012, sebanyak 46,030 pasien dengan diagnosa RA
teridentifikasi. Dua per tiga pasien adalah perempuan, dan kebanyakan pasien berusia paruh
baya dan lansia. Penderita RA terbesar didapati pada pasien usia 50 59 tahun (27,7%),
diikuti pasien dengan usia 60 69 tahun, dan kemudian di atas 70 tahun. Rata-rata usia
pasien penderita RA adalah 57 tahun, sedangkan penyakit penyerta yang kerap membarengi
adalah kardiovaskuler, kanker, dan diabetes (Blumentals, 2012).
Di Indonesia sendiri, data penderita RA belum banyak dikaji. Pada tahun 2006,
diketahui sebanyak 0,3 0,6 % penduduk Indonesia menderita OA (Ming Dai, 2003). Secara
genetis, RA dipengaruhi oleh ekspresi dari gen HLA yang merupakan gen pembentuk MHC.
Penelitian mengungkapkan, 70% individu dengan gen HLA terekspersi mengalami RA. Hal
in juga berlaku bagi kembar monozigot yang memiliki gen tersebut. Tidak semua ras di bumi
akan mengekspresikan gen dari HLA (epitope) tertentu yang berinteraksi dengan MHC
membentuk respon yang spesifik bagi RA, oleh karena itu, penyebaran penyakit RA antar
daerah berbeda-beda tergantung dominasi dari ras yang mendiami daerah tersebut.
B. DEFINISI RHEUMATOID ARTHRITIS
Rheumatoid arthritis adalah suatu keadaan kronis dan biasanya merupakan kelainan
inflamasi progresif dengan etiologi yang belum diketahui yang dikarakterisasi dengan sendi
simetrik poliartikular dan manifestasi sistemik (Sukandar, 2009).
Rheumatoid arthritis juga didefinisikan sebagai inflamasi kronis yang umum
disebabkan oleh kelainan autoimun dengan etiologi yang belum diketahui. Inflamasi pada RA
akan mengakibatkan penghancuran pada kartilago dan tulang persendian. Kejadian inflamasi
ini melibatkan bagian-bagian sendi terutama membran sinovial (membran yang membungkus
sendi berisi cairan sinovial). Kesehatan penderita RA akan menurun dikarenakan rasa nyeri,
kelelahan, ketidakmampuan fungsional tubuh, serta ekonomi pasien yang dapat melemah
akibat perkembangan penyakit yang progresif (Gibofsky, 2012).

Rheumatoid Arthritis kerap dikaitkan dengan kelainan hipersensitivitas tipe III. Hal
ini dikarenakan dalam pemeriksaanya kerap ditemukan adanya kompleks imunoglobulin G
yang berada pada cairan sendi yang menyebabkan terjadinya inflamasi. Selain itu, RA
merupakan kelainan sistem imun yang merupakan autoimun disease. Hal ini dikarenakan
pada dasarnya terjadi kelainan pada sel-sel limfosit yang mengakibatkan teraktivasinya jalurjalur imun dan protein-protein imun sehingga terjadi reaksi inflamasi.
C. PATOFISIOLOGI RHEUMATOID ARTHRITIS
Rheumatoid arthritis (RA) merupakan perubahan konformasi pada sendi akibat
adanya inflamasi kronis pada persendian tersebut. Inflamasi ini disebabkan karena adanya
kelainan pada sistem imun. RA kerap dihubungkan dengan adanya hipersensitivitas tipe III
dan adanya kelainan autoimun yang memicu teraktivasinya sistem imun secara berlebihan.
1. Patofisiologi Hipersensitivitas tipe III
Secara umum, hipersensitivitas tipe III adalah kelainan sistem imun yang
disebabkan adanya kompleks antibodi (imunoglobulin) yang kemudian menjadi suatu
antigen yang mengaktivasi jalur komplemen. Karena kompleks antibodi ini mengaktivasi
jalur komplemen klasik, maka akan terjadi sekresi protein-protein imun dan sel-sel imun
yang kemudian dapat memicu reaksi inflamasi sehingga dapat melukai sel ataupun bagian
dimana kompleks imun tersebut terbentuk seperti persendian dan glomerulus nefron.
Berbeda dengan hipersensitivitas tipe II, kompleks imun yang terbentuk
disebabkan oleh antigen yang terlarut dalam cairan (plasma, sinovial, dan cairan tubuh
lain) sehingga tidak terjadi kompleks dengan sel tubuh. Hipersensitivitas tipe III ini dipicu
oleh berbagai sebab seperti kelainan autoimun, toxin bakteri, maupun antigen yang
terpapar dari luar seperti spora jamur (Marc, 2009).
Proses yang terjadi adalah sebagai berikut :

Gambar 1. Pembentukan kompleks imun (Immunopaedia.org, 2010)

Hipersensitivitas tipe III ini diawali dengan adanya antigen yang khusus yang dapat
memicu pembentukan kompleks dari imunoglobulin tertentu. Beberapa antigen yang dapat
memicu kompleks antibodi adalah antigen dari dalam diri (autoimun) seperti vimetin,
fibrin, dll, kemudian dikatakan adanya infeksi dari bakteri dan virus, serta adanya alergen
seperti spoa dari aspergilus yang menyebabkan terjadinya kompleks antibodi ada paruparu. Kompleks antibodi kemudian akan terdeposit pada jaringan terdekat (Marc, 2009).

Gambar 2. Aktivasi jalur komplemen klasik (Immunopaedia.org, 2010)

Adanya timbunan kompleks imun pada jaringan ini menyebabkan teraktivasinya


protein komplemen tipe 1 (C1) yang kemudian memicu teraktivasinya komplemen jalur
klasik. Protein C1 akan menempel pada Fc di kompleks imun tersebut. Protein C1 (terdiri
dari C1 q,r,s) akan membelah protein C4 menjadi C4a dan C4b dimana C4b akan
menempel pada kompleks imun sebagai anafilotoksin yang memacu inflamasi. Selain itu,
protein C1 akan membelah protein C2 menjadi protein C2a dan C2b dimana protein C2b
akan menempel pada C4b membentuk C3 konvertase yang mengubah C3 menjadi C3a dan
C3b. C3b memiliki 2 peran yang pertama bergabung dengan C3 konvertase membentuk
C5 konvertase dan yang kedua menempel pada permukaan kompleks imun dan berperan
sebagai opsonin bagi fagosit. C5 konvertase akan membelah C5 menjadi C5a sebagai
opsonin dan C5b sebagai MAC (membrane attack complex) bersama dengan protein
komplemen lain (C7, C8, dan C9).

Gambar 3.Inflamasi pada sel target (Immunopaedia.org, 2010)

Pada akhirnya, akan terjadi migrasi sel-sel imun seperti netrofil, basofil, dan
eosinofil yang juga melepaskan mediator-mediator inflamasi dan menyebabkan
peradangan sendi.
2. Patofisiologi Rheumatoid Arthritis Terkait Hipersensitivitas Tipe III
Rheumatoid Arthritis merupakan penyakit yang dapat terjadi karena penyebab
internal berupa genetik maupun eksternal berupa antigen-antigen khusus (toksin bakteri
dan rokok). Dari segi genetik, seseorang akan mengalami peningkatan prosentase
menderita RA apabila pada DNA nya terdapat gen HLA-DRB1 yang diekspresikan.
Pengekspresian gen ini akan menyebabkan perubahan epitope pada sel limfosti yang
nantinya akan berikatan dengan MHC dan menghasilkan antibodi IgG yang berbeda pada
orang normal. Antibodi ini disebut dengan ACPA (Anti Citrunillated Protein Antigen).
ACPA akan berikatan dengan protein-protein tersitrunilasi dan menyebabkan pembentukan
kompleks imun pada sendi yang disebut Rheumatoid Factor (RF) (Mclnnes, 2011).
Selain adanya gen HLA-DRB1 yang diekspresikan, beberapa faktor eksternal juga
mempengaruhi terjadinya RA. Salah satu agen yang paling banyak menyebabkan RA
adalah rokok. Rokok dapat memicu terjadinya sitrunilasi pada protein-protein yang berada
dalam jaringan ikat seperti vimetin. Vimetin merupakan protein yang terdapat banyak pada
sel-sel jaringan ikat terutama persendian. Pada penderita RA, vimetin tersitrunilasi
merupakan antigen utama pemicu kelainan ini. Selain itu, beberapa sekret bakteri dapat
menyebabkan terjadinya sitrunilasi tersebut (Klareskog, 2006). Apabila terdapat sitrunilasi
protein maka akan terbentuk antigen tersitrunilasi dan ACPA akan berikatan dengan
antigen tersebut sehingga terjadilah kompleks imun (RF). Dalam diagnosisnya, ACPA
positif belum tentu menunjukkan adanya RF. Hal ini dikarenakan walaupun terdapat
4

ACPA, namun belum tentu seorang penderita terpapar dengan antigen tersitrunilasi
sehingga belum tentu terbentuk kompleks imun (Scott, 2010). Selain itu, walaupun tidak
diekspresikanya gen HLA-DRB1, dengan adanya antigen RA (protein tersitrunilasi),
aktivasi sel-sel imun pada cairan sinovial akan terjadi sehingga menyebabkan
terbentuknya IgG yang berlebihan dan membentuk kompleks (Ursum, 2009).
3. Peradangan Sendi Akibat Reaksi Imun pada Rheumatoid Arthritis
Pada penderita RA, dalam cairan sinovialnya terdapat banyak sel myeloid dan sel
dendrit yang melimpah. Sel-sel ini akan terkatifasi dengan adanya antigen berupa protein
tersitrunilasi. Sel T helper terutama Th 1 dan Th17 yang teraktivasi akan menghasilkan
berbagai mediator-mediator inflamasi seperti IL-17, IL-17F, IL-22, dan TNF alfa
sedangkan sel dendrit dan myeloid akan menghasilkan IL-1beta, IL-6, IL-21, dan, TGFbeta. Protein-protein inflamasi ini akan menyebabkan deferensiasi IL-17 meningkat dan
menurunkan deferensiasi sel T regulatory (sel T yang dapat menekan sistem imun). Pada
penderita RA, ditemukan dalam cairan sinovialnya sel T regulatory yang memiliki
penurunan fungsi, sehingga tidak ada proses supresi dari mediator-mediator inflamasi. Hal
ini mengakibatkan adanya inflamasi pada daerah persendian. Sel B (CD20) yang
membantu Sel T pada membran sinovial juga akan membentuk sel B plasma yang akan
mensekresikan IgG. Pada orang dengan alele HSL-DRB1, IgG yang dihasilkan merupakan
IgG dengan FC anti protein tersitrunilasi (ACPA) sehingga akan membentuk kompleks
imun dengan protein tersitrunilasi. Akibatnya, protein komplemen akan teraktivasi
menggunakan jalur klasik sehingga terjadi kerusakan pada persendian (Mclnnes, 2011).

Gambar 4. Regulasi sel-sel imun pada proses inflamasi sendi

Selain itu, sel-sel imun yang lain juga berperan dalam proses inflamasi seperti
netrofil, makrofag, sel mast, dan NK-cells. Makrofag akan mensekresikan mediatormediator inflamasi seperti IL-6, IL-1, (juga 12, 15, 18, dan 23) dan TNF alfa. Selain itu,
makrofag akan memfagositosis sel-sel tulang pada persendian sehingga menyebabkan
kerusakan sendi. Selain makrofag, netrofil juga berperan dalam patogenesis RA, sebagai
pensintesis sitokin dan senyawa oksigen reaktif. Sel Mast juga berperan dalam mensintesis
beberapa kemokin dan amina vasoaktif penyebab inflamasi pada sendi (Scott, 2010).
Beberapa sitokin yang berperan penting dalam patogenesis RA adalah IL-1, IL-6,
dan TNF alfa. Ketiga sitokin ini akan menyebabkan osteoklas sehingga menyebabkan
deformasi sendi. Keseluruhan sitokin yang diseksresikan oleh sel-sel imun melalui protein
reseptor tirosin kinase dengan jalur JAK (Mclnnes, 2011).

4. Manifestasi Rheumatoid Arthritis


Inflamasi kronis yang terjadi akibat RA ini akan menyebabkan berbagai macam
manifestasi. Dua macam manifestasi yang paling banyak terjadi adalah kerusakan tulang
rawan dan erosi tulang.
a. Kerusakan Tulang Rawan
Pada penderita RA, terjadi kehilangan efek protektif dari sinovium (cairan sendi)
seperti menurunya ekspresi dari lubricin, mengubah karakter dari permukaan protein
binding pada kartilago, meningkatkan adhesi dan invasi FLS (Fibroblast-Like
Sinoviocyte). FLS akan mensintesis MMP (Matrix Metaloproteinase) sehingga
meningkatkan perombakan dari kolagen. Selain itu, enzim matriks lain seperti
ADAMTS akan mengurangi integritas dari kartilago. Berbagai macam sitokin pada
cairan sendi juga akan meningkatkan perombakan tulang rawan pada persendian. Hal
ini menyebabkan radiografi pada penderita RA menunjukan adanya penyempitan jarak
antar persendian (Mclnnes, 2011).
b. Erosi Tulang
Erosi pada tulang terjadi pada 80% penderita setelah 1 tahun terdiagnosa RA dan
berhubungan dengan inflamasi yang berkepanjangan dan progresif. Berbagai macam
sel imun seperti makrofag akan menyebabkan perubahan osteoklas dan invasi pada
permukaan periosteal. TNF alfa dan IL-6, IL-17, dan IL-1 akan meningkatkan
deferensiasi dari osteoclast dan aktivasinya. Osteoclast akan menyebabkan reaksi
enzimatik asam yang akn menghancurkan jaringan bermineral termasuk tulang rawan
dan tulang (Mclnnes, 2011).
D. GEJALA DAN TANDA RHEUMATOID ARTHRITIS
Gejala umum rheumatoid arthritis datang dan pergi, tergantung pada tingkat
peradangan jaringan. Ketika jaringan tubuh meradang, penyakit ini aktif. Ketika jaringan
berhenti meradang, penyakit ini tidak aktif. Remisi dapat terjadi secara spontan atau dengan
pengobatan dan pada minggu-minggu terakhir bisa bulan atau tahun. Selama remisi, gejala
penyakit hilang dan orang-orang pada umumnya merasa sehat ketika penyakit ini aktif lagi
(kambuh) ataupun gejala kembali (AHRQ, 2008).
Ketika penyakit ini aktif gejala dapat termasuk kelelahan, kehilangan energi,
kurangnya nafsu makan, demam kelas rendah, nyeri otot dan sendi dan kekakuan. Otot dan
kekauan sendi biasanya paling sering di pagi hari. Disamping itu juga manifestasi klinis
rheumatoid arthritis sangat bervariasi dan biasanya mencerminkan stadium serta beratnya
7

penyakit. Rasa nyeri, pembengkakan, panas, eritema dan gangguan fungsi merupakan
gambaran klinis yang klasik untuk rheumatoid arthritis (AHRQ, 2008).
Gejala sistemik dari rheumatoid arthritis adalah mudah capek, lemah, lesu, takikardi,
berat badan menurun, anemia. Pola karakteristik dari persendian yang terkena adalah : mulai
pada persendian kecil di tangan, pergelangan, dan kaki. Secara progresif mengenai
persendian, lutut, bahu, pinggul, siku, pergelangan kaki, tulang belakang serviks, dan
temporomandibular. Awitan biasanya akut, bilateral dan simetris. Persendian dapat teraba
hangat, bengkak, kaku pada pagi hari berlangsung selama lebih dari 30 menit. Deformitas
tangan dan kaki adalah hal yang umum (AHRQ, 2008).
Jika ditinjau dari stadium penyakit, terdapat tiga stadium yaitu :
1. Stadium sinovitis
Pada stadium ini terjadi perubahan dini pada jaringan sinovial yang ditandai hiperemi,
edema karena kongesti, nyeri pada saat bergerak maupun istirahat, bengkak dan kekakuan.
2. Stadium destruksi
Pada stadium ini selain terjadi kerusakan pada jaringan sinovial terjadi juga pada jaringan
sekitarnya yang ditandai adanya kontraksi tendon.
3. Stadium deformitas
Pada stadium ini terjadi perubahan secara progresif dan berulang kali, deformitas dan
gangguan fungsi secara menetap

(AHRQ, 2008).

Keterbatasan fungsi sendi dapat terjadi sekalipun stadium pada penyakit yang dini
sebelum terjadi perubahan tulang dan ketika terdapat reaksi inflamasi yang akut pada sendisendi tersebut. Persendian yang teraba panas, membengkak, tidak mudah digerakkan dan
pasien cendrung menjaga atau melinddungi sendi tersebut dengan imobilisasi. Imobilisasi
dalam waktu yang lama dapat menimbulkan kontraktur sehingga terjadi deformitas jaringan
lunak. Deformitas dapat disebabkan oleh ketidaksejajajran sendi yang terjadi ketika sebuah
tulang tergeser terhadap lainnya dan menghilangkan rongga sendi (AHRQ,2008).
Adapun tanda dan gejala yang umum ditemukan atau sangat serius terjadi pada lanjut
usia menurut Buffer (2010), yaitu: sendi terasa kaku pada pagi hari, bermula sakit dan
kekakuan pada daerah lutut, bahu, siku, pergelangan tangan dan kaki, juga pada jari-jari,
mulai terlihat bengkak setelah beberapa bulan, bila diraba akan terasa hangat, terjadi
kemerahan dan terasa sakit/nyeri, bila sudah tidak tertahan dapat menyebabkan demam, dapat
terjadi berulang.
Kerusakan sendi berlangsung dengan rasa sakit. Gejala khas pada arthritis adalah
nyeri sendi. Nyeri hebat di pagi hari setelah istirahat malam. Nyeri juga hebat ketika
8

beristirahat daripada ketika bekerja. Kekakuan sendi adalah gejala lain. Kekakuan otot-otot
selama pagi setelah bangun terlihat pada pasien rheumatoid arthritis serta osteoarthritis.
Namun, di antara pasien dengan osteoarthritis kekakuan pergi setelah sekitar setengah jam
aktivitas. Untuk pasien rheumatoid arthritis kekakuan dapat bertahan lebih lama. Sendi bisa
menjadi meradang. Hal ini ditandai dengan kehangatan dan kemerahan dari sendi. Ada
pembengkakan di atas sendi bersama dengan kemerahan. Sendi terasa panas dan menyakitkan
untuk disentuh. Seiring waktu sendi kecil dapat rusak dan menyebabkan cacat permanen.
Cacat yang disebabkan karena erosi tulang yang berakhir pada sendi, erosi kartilago dan
pecahnya tendon di sekitar sendi. Kelainan ini bersifat terlihat di tangan dan sendi jari.
Misalnya, ibu jari yang cacat dan ini kita disebut deformitas Boutonniere jempol. Ujung jari
melengkung atau disebut cacat leher angsa dll (NHS, 2012).
Pada pasien rheumatoid arthritis mungkin terjadi radang di sekitar sendi. Ini muncul
sebagai lesi bengkak disebut nodul rematik. Ini biasanya tidak nyeri, keras, oval atau bulat
massa yang umum selama titik-titik tekanan seperti pergelangan tangan, siku, pergelangan
kaki dll. Nodul rheumatoid dapat juga terjadi pada mata atau organ lain seperti paru-paru.
Dalam paru-paru mereka dapat menyebabkan komplikasi seperti akumulasi cairan di dalam
dan sekitar paru-paru.Gejala lain dari rheumatoid arthritis adalah anemia atau rendahnya
jumlah sel darah merah. Hal ini karena mungkin ada kekurangan produksi sel darah merah
baru untuk menebus yang hilang. Jumlah trombosit juga dapat diubah (NHS, 2012).
Beberapa pasien mungkin menderita radang pembuluh darah atau vaskulitis arthritis.
Komplikasi ini mungkin mengancam nyawa. Hal ini dapat menyebabkan ulserasi kulit yang
dapat terinfeksi, ulkus lambung dan kerusakan saraf. Ulkus lambung dapat menyebabkan
komplikasi seperti perdarahan atau perforasi dan patologi saraf dapat menyebabkan nyeri,
mati rasa atau kesemutan sensasi. Pembuluh darah dari otak dan jantung juga mungkin
terlibat menyebabkan serangan jantung atau stroke. Dalam hati mungkin ada akumulasi
cairan yang disebut pericarditis. Otot-otot jantung bisa meradang menyebabkan miokarditis.
Kondisi ini dapat menyebabkan gagal jantung. Beberapa orang mungkin mengalami
peningkatan mendadak dalam gejala dan ini disebut flare-up. Flare up biasanya sulit untuk
memprediksi dan dapat terjadi lebih sering pada pagi hari setelah bangun tidur (NHS, 2012).
Rheumatoid arthritis secara keseluruhan memiliki dampak yang parah pada kualitas
hidup. Ada dampak yang parah pada fungsi fisik, sosial dan kesejahteraan emosional serta
kesehatan mental. Kondisi terkait lainnya dengan kondisi ini termasuk depresi dan kecemasan
(NHS, 2012).

E. DIAGNOSIS RHEUMATOID ARTHRITIS


Pendekatan perawatan pasien dengan RA dapat digolongkan menjadi 2 grup :

RA dini (early RA/ERA) didefinisikan sebagai pasien dengan gejala yang terjadi kurang
dari 3 bulan

Pasien dengan penyakit tetap yang mempunyai gejala yang timbul karena inflamasi dan
/atau karena kerusakan sendi.
Membedakan Arthritis Dengan Inflamasi Dari Arthritis Tanpa Inflamasi
Ciri-ciri
Dengan Inflamasi
Tanpa Inflamasi
Nyeri sendi
Dengan aktivitas dan pada Dengan aktivitas
saat istirahat
Pembengkakan sendi
Jaringan lunak
Pada banyak tulang
Erythema local
Kadang-kadang
Tidak ada
Panas Lokal
Berkali-kali
Tidak ada
Kekakuan pagi hari
> 30 menit
< 30 menit
Gejala sistematik
Umum, khususnya keletihan Tidak ada
(Aleteha, et al, 2010).

Membedakan RA Dari Arthritis Dengan Inflamasi Lainnya


Kemungkinan RA
Diagnosis pembeda
Anjuran ciri-ciri Diagnosis
alternatif
Kekakuan
pada
Kristal arthropathy
Mucosal
ulcer,
pagi hari > 30
fotosensitif,
menit
psoriasis,
ruam
pada kulit
Raynauds

Pembengkakan
atau nyeri sendi
pada 3 atau lebih
sendi

Keterlibatan
simetris
dari
tangan dan kaki
(khususnya
metacarpophalang
eal,
metatarsophalange
al)
Durasi 4 minggu
atau lebih

Psoriatic arthritis
Lupus

Reaktif arthritis
Spondyloathropaties
Polyarticular sepsis

Raynauds
Inflamasi okulariritis/uveitis
Urethritis
Inflammatory
bowel disease
Infeksius diare
Nephritis
Isolated
distal
interphalangeal
joint inflammation

Source : www. BCGuidelines.ca (BCGuidelines.ca : Rheumathoids Arthritis : Diagnosis, Manajemen and


Monitoring, 2012)

10

Diagnosis Reumathoid Arthritis (RA) dilakukan secara klinis didasarkan terutama


pada temuan pemeriksaan fisik. Ada 2 kriteria klasifikasi utama diringkas dalam Tabel1.
Kriteria klasifikasi yang diterbitkan pada tahun 1987 oleh American College of
Rheumathology (ACR), sebelumnya American Rheumatism Assosiation, telah dikritik untuk
fokus mereka pada identifikasi pasien dengan penyakit RA lebih pasti (yaitu, mereka yang
telah mengembangkan erosif kronis penyakit), sehingga kriteria yang dibuat tahun 1987 gagal
mengidentifikasi pasien dengan penyakit dini, yang memberikan keuntungan, bisa
mendapatkan manfaat paling banyak dari terapi yang tersedia (Aleteha, et al, 2010).
Baru-baru ini, ACR dan European League Against Rheumatism (EULAR)
menciptakan kelompok kerja sama dengan tujuan utama untuk mengembangkan kriteria
klasifikasi untuk mengidentifikasi pasien RA awal (dini) selama proses perkembangan
penyakit. Seperti pada usaha kriteria tahun 1987, kriteria klasifikasi tahun 2010 adalah sarana
untuk mengidentifikasi pasien untuk uji klinis, untuk membedakan pasien dengan sinovitis,
dan untuk menentukan kelompok resiko tertinggi untuk mengembangkan persisten atau erosif
RA. Namun, klasifikasi ACR/EULAR tahun 2010 juga diciptakan secara skematis untuk
mengidentifikasi RA tetap (Aleteha, et al, 2010).
Ada beberapa perbedaan penting antara kriteria RA 1987 dan kriteria klasifikasi 2010
untuk RA, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1.

Kriteria 1987 dipersyaratkan score

minimal 4 dari keseluruhan 7 domain meliputi : kekakuan di pagi hari, jumlah keseluruhan
sendi yang terlibat, presence of symmethry, Rheumathoid nodule, uji faktor rheumatoid positif
(RF), dan tes perubahan radiografi. Dalam kriteria 2010, penilaian pasien ditujukan bagi
mereka dengan sinovitis klinis setidaknya 1 sendi (joint) tidak dijelaskan oleh penyakit lain.
Sistem penilaian penyakit menggunakan dari 0-5 berdasarkan dari angka dan tipe joint yang
terlibat. Joint yang terlibat didefinisikan sebagai pembengkakan sendi atau nyeri sendi pada
pemeriksaan indikasi sinovitis aktif. sendi besar (Large Joint) meliputi bahu, siku, pinggul,
lutut, dan pergelangan kaki. Sendi kecil (Small Joint) mengacu pada metacarpophalangeal
(MCP),

proximal

interphalangeal

(PIP),

2-5

Metarshophalangeal

(MTP),

sendi

interphalangeal jempol, dan pergelangan tangan, dan sendi metatarsophalangeal kecuali dari
assessment karena tergabung dalam ostheoarthritis (Aleteha, et al, 2010).
Tidak ada persyaratan khusus untuk rheumathoid tangan, arthritis nodul, atau arthritis
simetris dalam kriteria 2010. Penulis mencatat bahwa keterlibatan simetris bukan merupakan
kriteria independen dari RA, meskipun kemungkinan dari presentasi bilateral meningkat
dengan adanya peningkatan lebih besar sendi-sendi yang terlibat dan lebih progresifnya
penyakit (Aleteha, et al, 2010).
11

Mirip dengan kriteria 1987, kriteria 2010 memanfaatkan ada atau tidak adanya RF
(afinitas tinggi auto-antibodi terhadap bagian Fc immunoglobulin) sebagai salah satu domain.
Disamping itu, kriteria 2010 memanfaatkan adanya atau tidak adanya yang baru-baru in
diidentifikasi yaitu anti-citrullinated protein antibody (ACPA). Nilai dari RF dan ACPA
merupakan penanda dari disfungsi autoimun, dinilai berdasarkan range nilai; dimana
Normal didefinisikan sebagai kurang dari upper limit normal (ULN) dari hasil
laboratorium, positif-rendah diantara ULN dan kurang dari 3 kali nilai ULN, dan positif
tinggi lebih dari 3 kali nilai ULN. Penanda (marker) inflamasi, kecepatan sedimentasi
eritrosit (ESR) dan C-reactive protein (CRP) level dinilai berdasarkan referensi standar
laboratorium (Aleteha, et al, 2010).
Tidak seperti pada kriteria 1987, pada kriteria 2010 durasi terapi dipertimbangkan,
tetapi tidak dengan perubahan raiografik, sebagai faktor dari nilai akhir. Pada kriteria 2010
nilai paling tidak 6-10 dianggap cukup indikatif untuk RA, dan karenanya pasien akan
dipertimbangkan untuk menjalani pengobatan (Aleteha, et al, 2010).
Karena

itu

disarankan

menggunakan

kriteria

2010

ACR/EULAR

untuk

assessmentdari pasien yang telah ada dan yang akan datang untuk memfasilitasi lebih awal
pengobatan yang mampu mengubah perkembangan penyakit.

12

F. PEMERIKSAAN LABORATORIUM RHEUMATOID ARTHRITIS


Beberapa tes yang dapat dilakukan untuk pemeriksaan RA. Pemeriksaan tersebut
antara lain :
1. Rheumatoid Factor
Rheumatoid Factor (RF) merupakan antibodi atau immunoglobulin yang dimiliki
oleh sekitar 70 sampai 80 persen orang dewasa yang memiliki rheumatoid arthritis.
Beberapa orang dengan kondisi kronis lainnya peradangan, dan sampai 5 persen orang
sehat, juga positif memiliki faktor rheumatoid. Tes untuk faktor rheumatoid dilakukan
dengan menggunakan aglutinasi lateks atau nephelometry. Jika hasil tes positif untuk
faktor rheumatoid, sampel darah Anda lebih lanjut dianalisis menggunakan seri
pengenceran untuk mendapatkan titer yang (pengenceran darah pasien masih
menghasilkan hasil yang positif). Menggunakan uji aglutinasi lateks, titer lebih besar dari
1:20 tidak normal. Titer tinggi juga berkorelasi dengan keparahan penyakit. Sebagai
contoh, 1:320 kemungkinan akan mencerminkan keparahan dari rheumatoid arthritis
dibandingkan 1:40. Menggunakan nephelometry, hasil lebih dari 23 unit dan titer lebih
13

dari 1:80 tidak normal. Beberapa tes faktor rheumatoid kini dilaporkan dalam IU
(International Unit) (Eustice, 2007).
Rheumatoid Arthritic Factor (RF) adalah pemeriksaan penyaring untuk mendeteksi
adanya antibodi golongan IgM , IgG atau IgA yang terdapat dalam serum pada penderita
rheumatoid arthritis ( Nerl, 2012).
Serum dari pasien dengan rheumatoid arthritis biasanya berisi autoantibodi ke
bagian Fc IgG manusia. Autoantibodi ini disebut "faktor rematik" karena hubungan
mereka dengan penyakit terkait. Faktor Rheumatoid terutama dimiliki untuk kelas IgM
imunoglobulin. Namun, faktor rheumatoid telah dikaitkan dengan masing-masing subclass
IgG manusia dan dengan IgA dan IgE. Peningkatan kadar faktor rheumatoid tidak hadir
dalam penyakit sendi lainnya seperti osteoarthritis, ankylosing spondylitis, gout, demam
rematik, arthritis supuratif, psoriatic arthritis, arthritis colitic dan sindrom Reiter. Karena
ini tingkat kekhususan, deteksi arthritis. Faktor sangat berguna sebagai indikator
rheumatoid arthritis. tes RF dapat membantu dokter dalam deteksi, diagnosis, prognosis,
dan pemantauan terapi rheumatoid arthritis. Tes untuk faktor rheumatoid adalah tes
serologi yang paling banyak digunakan sebagai bantuan untuk diagnosis rheumatoid
arthritis. Metode penentuan RF meliputi presipitasi kapiler, radioimmunoassay, laser dan
tingkat nephelometry dan tes aglutinasi partikel (Nerl, 2012).
2. UJI ACPA
Test ACPA dikenal juga sebagai tes antibody anti-cyclic citrullinated peptide (antiCCP) yang merupakan enzyme-linked immunosorbent assay dimana tes ini untuk melihat
kehadiran antibodi yang mengenali antigen tertentu yang mengandung citrulline.
Citrulline merupakan non-standar asam amino yang dibuat dengan modifikasi enzimatik
arginin (proses yang dikenal sebagai citrullination) (Suwannalai, 2011).
Antibody protein anti-citrullinated (ACPA) terlibat dalam patogenesis penyakit
rheumatoid arthritis (RA). ACPA dapat ditemukan pada awal perjalanan penyakit bahkan
sebelum onset penyakit, dan adanya ACPA pada saat diagnosis dapat memprediksi
perjalanan penyakit. Selain itu, ACPA dapat berkontribusi untuk patogenesis penyakit
dengan mengaktifkan sel-sel kekebalan tubuh dan sistem komplemen. Respon ACPA
kemungkinan merupakan respon B-sel T-cell-dependent, mengingat sifat protein dari
antigen yang dikenali dan mengikat kuat dengan antigen leukosit manusia bersama-sama
dengan alel epitop. Evolusi seperti respon biasanya ditandai dengan gelombang pertama
antibodi IgM setelah kontak dengan antigen pertama, segera diikuti oleh kehadiran IgG.
14

Setelah paparan antigen berulang, respon IgG yang lebih didorong sedangkan penurunan
puncak IgM. Pengamatan terakhir ini dijelaskan oleh kehadiran Ig-switched, afinitas
matang, sel memori B yang terbentuk dalam kehadiran sel T CD4 +. Sel-sel T helper
memberikan aktivitas yang diperlukan untuk pematangan afinitas, switching isotipe dan
pembentukan sel memori (Suwannalai, 2011).
ACPA tes didasarkan pada deteksi autoantibodi dengan ELISA atau MEIA atau
immunoenzymofluorimetry. Pemeriksaan ACPA meliputi anti-cyclic citrullinated peptide
(Anti- CCP) dan anti-mutated citrullinated vimentin (anti-MCV).
-

Anti-Cyclic Citrullinated Peptide (Anti- CCP)


Antibodi Anti CCP adalah singkatan anti-cyclic antibodi peptida citrullinated.
Ini adalah protein yang diproduksi sebagai bagian dari proses yang mengarah ke
peradangan sendi pada rheumatoid arthritis. Ini adalah tes yang digunakan untuk
mengkonfirmasi diagnosis rheumatoid arthritis. Saat ini, antibodi anti-CCP adalah
penanda paling spesifik untuk rheumatoid arthritis. Dengan spesifisitas sekitar 98%, itu
adalah penanda diandalkan untuk mengkonfirmasi diagnosis rheumatoid arthritis.
Pada pasien RA sering menghasilkan autoantibodi diarahkan terhadap protein
dan peptida yang mengandung citrulline asam amino. Citrulline dihasilkan dalam
lingkungan inflamasi oleh modifikasi asam amino arginine oleh enzim peptidylarginine
deiminase. Sehingga metode anti-CCP ini dapat digunakan sebagai metode uji untuk
mendiagnosis penyakit RA (Langguth, 2006).
(Bos

e, 2012).
Pada sel, beberapa protein struktural menjalani 'citrullination' di bawah arahan
enzim seluler. Residu arginin menjalani deimination untuk membentuk asam amino
non-standar citrulline. Peptida citrullinated lebih cocok ke dalam HLA-DR4 molekul
15

yang sangat terkait dengan perkembangan rheumatoid arthritis, keparahan dan


prognosis. Hal ini juga diketahui bahwa banyak jenis peptida citrullinated hadir dalam
tubuh, baik di dalam maupun di luar sendi. Pada akhir 1990-an, antibodi terhadap
peptida citrullinated yang 'ditemukan'. Sera dari pasien dengan rheumatoid arthritis
mengandung antibodi yang bereaksi terhadap peptida citrullinated. Peptida buatan
digunakan dalam tes antibodi terhadap CCP (tes anti-CCP). Serum pasien dicampur
dengan ini peptida dan jika mengandung antibodi anti-CCP mereka akan mengikat
bersama-sama. Pengikatan ini dapat dideteksi oleh immunosorbent assay enzim-linked
(Langguth, 2006).
-

Anti MCV (Mutated Citrunilated Vimentin)


Anti MCV adalah suatu isoform antigenik baru dari vimentin yang ditemukan
pada pasien rheumatoid arthritis. Dan termasuk dalam golongan ACPA. Marker alami
anti-MCV merupakan pengembangan lebih lanjut dari anti-CCP. Anti MCV
menunjukkan sensitivitas yang lebih tinggi dibanding anti-CCP mauapun RF untuk
diagnosis dini rheumatoid arthritis. vimentin citrullinated identik dengan sebelumnya
dikenal antigen Sa, yang merupakan singkatan dari Savoie, nama pasien di antaranya
respon autoantibody pertama kali diidentifikasi. Antibodi anti-Sa memberikan
spesifisitas yang tinggi> 98%, tetapi sensitivitas terbatas 22% sampai 40% untuk pasien
dengan alat tes komersial untuk mendeteksi antibodi anti-SA, studi yang dilakukan
sejauh ini menunjukkan kemungkinan nilai prognostik untuk klinis yang parah pada
rheumatoid arthritis. Selain itu, antibodi anti-Sa memiliki Nilai prediktif tinggi sekitar
84% sampai 99% untuk rheumatoid arthritis dan yang terkait erat dengan manifestasi
extraartikular dan keterlibatan sendi yang parah. Penelitian terbaru telah menunjukkan
bahwa kedua citrullination dan mutasi dapat mempengaruhi antigenitas vimentin.
ELISA berdasarkan mutation citrullinated vimentin (MCV) telah tersedia secara
komersial untuk diagnosis rheumatoid arthritis untuk beberapa waktu dan memiliki
sekitar kepekaan diagnostik yang sama dan spesifisitas sebagai antibodi anti-CCP
(Egerer , 2009)

16

3. X-RAY
X-ray sendi mungkin normal atau hanya menunjukkan pembengkakan jaringan
lunak pada awal penyakit. Sebagai penyakit berlangsung, X-ray dapat memperlihatkan
erosi tulang khas rheumatoid arthritis pada sendi. Sendi X-ray dapat membantu dalam
memantau perkembangan penyakit dan kerusakan sendi dari waktu ke waktu. Scanning
tulang, prosedurnya menggunakan sedikit zat radioaktif, juga dapat digunakan untuk
menunjukkan sendi yang meradang. Pemindaian MRI juga dapat digunakan untuk
menunjukkan kerusakan sendi (Stoppler, 2013).
American College of Rheumatology telah mengembangkan sistem untuk
mengklasifikasikan rheumatoid arthritis yang terutama didasarkan pada penampilan X-ray
dari sendi. Sistem ini membantu para profesional medis menggolongkan keparahan
rheumatoid arthritis sehubungan dengan tulang rawan, ligamen, dan tulang.
Tahap I
Tidak ada kerusakan terlihat pada X-ray, meskipun mungkin ada tanda-tanda
penipisan tulang
Tahap II
1. Pada X-ray terlihat bukti penipisan tulang di sekitar sendi dengan atau tanpa/sedikit
kerusakan tulang
2. Kemungkinan adanya sedikit kerusakan tulang rawan
3. Mobilitas sendi mungkin terbatas, tidak ada kelainan bentuk sendi
4. Atropi pada otot yang berdampingan
5. Kemungkinan adanya kelainan jaringan lunak disekitar sendi

17

Tahap III
1. Pada X-ray, terlihat bukti kerusakan tulang rawan dan tulang dan penipisan tulang di
sekitar sendi
2. Deformitas sendi tanpa pengkakuan permanen atau fiksasi sendi
3. Atrofi otot yang ekstensif
4. Kemungkinan adanya kelainan jaringan lunak di sekitar sendi
Tahap IV
1. Pada X-ray terlihat bukti kerusakan tulang rawan dan tulang dan osteoporosis di
sekitar sendi
2. Deformitas sendi dengan fiksasi permanen sendi (disebut sebagai ankilosis)
3. Atrofi otot yang ekstensif
4. Kemungkinan adanya kelainan jaringan lunak sekitar sendi (Stoppler, 2013).
Reumatologis juga mengklasifikasikan status fungsional penderita RA sebagai
berikut:
Kelas I

: benar-benar mampu melakukan aktivitas seperti biasa sehari-hari

Kelas II : mampu melakukan kegiatan perawatan diri dan pekerjaan biasa tapi terbatas
dalam kegiatan diluar pekerjaan (seperti berolahraga, pekerjaan rumah tangga)
Kelas III : mampu melakukan aktivitas perawatan diri biasa tapi terbatas dalam pekerjaan
dan kegiatan lainnya
Kelas IV : terbatas dalam kemampuan untuk melakukan perawatan diri biasa, pekerjaan,
dan kegiatan lainnya (Stoppler, 2013).

4. Laju Endap Darah (Erythrocyte Sedimentation Rate)


Laju endap darah adalah uji yang umumnya digunakan untuk penilaian aktivitas
penyakit. Tes ini untuk memastikan keparahan inflamasi dan digunakan untuk memonitor
pekembangan pengobatan RA (McNeil, 2005).
Laju endap darah mengukur seberapa cepat eritrosit mengendap pada test tube.
Protein tertentu akan ada pada inflamasi yang melekat pada eritrosit, yang menyebabkan
mereka terikat bersama dan lebih cepat jatuh ke bawah test tube. Kecepatan jatuh ESR
diukur dalam jam (McNeil, 2005).
Pada

RA laju endap darah biasanya meningkat, merefleksikan inflamasi dari

penyakit. RA merupakan penyakit yang tidak hanya pada sendi, namun seluruh tubuh. Dan
18

pasien yang mempunyai RA memiliki inflamasi sistemik yang merata pada seluruh tubuh,
dan ditunjukkan pada laju endap eritrosit (Ruderman, 2008).
Salah satu metode yang digunakan untuk pemeriksaan laju endap darah adalah
metode westergren.
a. Metode Westergren
Keseluruhan serum di anti koagulasi dengan sodium sitrat dan didiamkan.
Setelah 1 jam, jarak dalam milimeter antara bagian atas tube dan sedimen eritrosit yang
terukur. Nilai normal tidak disesuaikan dengan umur dan gender pada beberapa
laboratorium, padahal karakteristik ini mempengaruhi laju endap darah. Laju endap
darah umumnya meningkat bersamaan dengan usia dan agak meningkat pada wanita.
Batasan tinggi normal pada pria adalah sama dengan usia dibagi 2, sedangkan pada
wanita, ditambah usia ditambah 10 dan dibagi 2 (Klipple, 2008).
Laju endap darah dapat diguNakan untuk mengidentifikasi seberapa keparahan
yang diderita pasien awal dalam menentukan artritis mereka, dan juga digunakan untuk
memonitor terapi. Pasien yang pengobatannya tepat dan perkembangan penyakit yang
membaik, akan menunjukan laju endap eritrosit yang menurun dan dapat menunjukan
respon dari pengobatan (Ruderman, 2008).
b. C-Reactive Protein (CRP)
Selama proses inflamasi, protein abnormal spesifik yang disebut C-reactive
protein (CRP) muncul dalam darah pada respon inflamasi sitokin seperti IL-6. Protein
ini hampir tidak ada pada serum darah orang sehat. Level CRP dapat meningkat
dramatis (100 kali atau lebih) setelah trauma parah, infeksi bakteri, inflamasi, bedah,
atau proliferasi neoplastik. Pengukuran CRP sudah banyak digunakan dalam aktivitas
penilaian dari penyakit inflamasi, untuk mendeteksi infeksi setelah bedah, untuk
mendeteksi penolakan transplantasi, dan memonitor progres inflamasi (Fishbach,
2009).
Level serum CRP berubah dengan cepat dibandingkan laju endap darah; dengan
stimulus yang adekuat, CRP dapat meningkat dalam waktu 4 sampai 6 jam dan normal
dalam 1 minggu. CRP sering diukur secara simultan dengan laju endap darah sebagai
pengukuran inflamasi yang umum (McNeil, 2005).
c. Metode Nephelometri
Nephelometri menggunakan antibodi untuk berikatan dengan target protein dan
mengukur penyebaran cahaya oleh antigen-antibodi kompleks. ELISA menggunakan
coated plate untuk membentuk ikatan kompleks antibodi-antigen. Ikatan kompleks ini
19

dideteksi oleh tambahan antibodi kedua yang dilabeli dengan enzin, kemudian
dicampurkan dengan substrat, menghasilkan warna yang dapat diukur dengan
spektrofotometri. Karena CRP adalah serum protein stabil dan pengukurannya tidak
mempengaruhi komponen serum yang lain, maka cenderung kurang tidak tetap
dibandingkan laju endap darah. CRP dipengaruhi oleh usia dan gender. Umumnya,
level <0,2 mg/dL dinilai normal dan level >1 mg/dL dianggap konsisten dengan
inflamasi (McNeil, 2005).
G. PENATALAKSANAAN TERAPI RHEUMATOID ARTHRITIS
1. Non-farmakologi (lifestyle)
Terapi non-farmakologi RA, dapat dilakukan dengan cara sebagai berikut :
a. Berhenti merokok
b. Melakukan operasi penggantian sendi
c. Memelihara aktivitas fisik
d. Melakukan diet sehat
e. Menjaga berat badan agar tetap ideal
Intervensi yang dapat dilakukan adalah sebagai berikut :
a. Melakukan olahraga teratur
b. Melakukan terapi okupasi
c. Hidroterapi
d. Memberikan edukasi kepada pasien

(Gcelu and Kalla, 2011).

Istirahat merupakan hal yang dibutuhkan untuk terapi non-farmakologi. Istirahat


menjadi pengobatan dalam mengurangi sakit. okupasi dan terapi fisik dapat dilakukan
pasien dengan olahraga ringan atau menjaga mobilitas (pergerakkan). Mengurangi berat
badan dapat membantu mengurangi radang pada sendi (Singh, et al 2012).
2. Farmakologi
Terapi farmakologi RA menggunakan obat-obatan sebagai berikut :
a. Symptom-modifying anti-rheumatic drugs (SMARDs)
Obat golongan SMARDs ini merupakan golongan obat analgesik sederhana
berupa NSAID (Gcelu and Kalla, 2011). NSAIDs atau golongan kortikosteroid
digunakan untuk mengurangi gejala-gejala rematik jika dibutuhkan. NSAID jarang
digunakan sebagai monoterapi untuk rheumatoid arthritis karena NSAIDs tidak
menyembuhkan penyakit melainkan hanya sebagai tambahan bagi obat golongan
20

DMARDs. Kortikosteroid dapat digunakan untuk mengontrol gejala RA sebelum


memulai penggunaan DMARDs (Singh, et al 2012).
-

Glukokortikoid
Pada awal inflamasi arthritis, steroid dapat diberikan sebagai dosis tunggal, baik
secara intramuskuler atau intra-arterikuler untuk menginduksi berkurangnya
inflamasi. Prednison pada dosis rendah dapat digunakan untuk meredakan gejala
jangka pendek dan tanda-tanda penyakit dari RA (Gcelu and Kalla, 2011).

b. Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)


Ada bukti kuat bahwa terpai dini dengan menggunakan sintetis DMARDs dapat
mengurangi perkembangan radiografi, dan juga terapi DMARD tidak harus ditunda.
Pada pasien dengan inflamasi artritis sebelum memenuhi kriteria ACR untuk RA, terapi
menggunakan sintetis DMARDs mengurangi proses kerusakan karena radiografi
(Gcelu and Kalla, 2011).
DMARDs menjadi first-line terapi untuk RA. Untuk terapi dengan DMARD
harus dimulai pada 3 bulan pertama setelah simptomnya muncul. Pengobatan dini
dengan menggunakan DMARD dapat mengurangi resiko kematian. Pasien yang
menderita RA, resiko kematiannya lebih tinggi dibanding dengan orang-orang yang
tidak terkena RA (Singh, et al 2012).
1) Methotrexate
Methotrexate dianggap sebagai obat pilihan DMARD oleh pakar rematologi untuk
mengobati RA. Methotrexate memiliki kontraindikasi dengan kehamilan dan ibu
menyusui. Selain itu, Methotrexate memiliki kontraindikasi dengan pasien penyakit
hati kronik, imunodefisiensi, kelainan darah, leukopenia, trombositopenia, dan
dengan pasien yang memiliki klirens kreatinin kurang dari 40 mL/menit.
Methotrexate bersifat teratogenik, sehingga harus dihindari pada pasian yang sedang
hamil. Selain itu, Methotrexate juga merupakan antagonis asam folat, sehingga dapat
menyebabkan defisiensi asam folat dalam tubuh. Methotrexate menghambat
produksi sitokin, menghambat biosintesis purin, dan menstimulasi pelepasan
adenosin, yang semuanya dapat sebagai antiinflamasi. Obat ini memiliki onset yang
cepat, hasilnya dapat dilihat 2- 3 minggu setelah terapi. Pemberian Methotrexate
dapat dilakukan dengan cara oral, intramuskular (i.m), atau secara subkutan (Singh,
et al 2012).
2) Leflunomide
21

Leflunomide

merupakan

DMARDs

yang

menghambat

sintesis

pirimidin,

menurunkan proliferasi limfosit dan modulasi dari inflamasi. Leflunomide diberikan


secara oral dengan dosis awal 100 mg perhari selama 3 hari, dan diikuti dosis harian
20 mg sehari. Leflunomide memiliki memiliki efektivitas yang sama dengan MTX.
Leflunomide dapat menyebabkan toksisitas di hari dan memiliki kontraindikasi
dengan pasien yang memiliki riwayat penyakit hati. Selain itu juga, Leflunomide
dapat menyebabkan toksisitas pada sumsum tulang dan juga bersifat teratogenik
(Singh, et al 2012).
3) Hydroxychloroquine
Farmakokinetik obat hydroxychloroquine kurang dipahami. Hydroxychloroquine
memiliki keuntungan yaitu kurangnya toksisitas myelosuppresive, hati, dan ginjal
yang mungkin terdapat pada DMARD yang lain. Hydroxychloroquine diberikan
secara oral dengan dosis awal berkisar 200-300 mg, setelah 1-2 bulan dapat
diturunkan menjadi 200 mg perhari (Singh, et al 2012).
4) Sulfasalazine
Sulfasalazine merupakan prodrug yang diubah oleh bakteri di kolon menjadi
sulfapyridine dan asam 5-aminosalisilat. Ketika sulfasalazine mencapai kolon,
bakteri-bakteri yang berada di kolon akan memutuskan hubungan antara kedua
molekul-molekul. Setelah memisah dari 5-ASA, sulfapyridine diserap kedalam
tubuh dan kemudian dikeluarkan dalam urin. Efek-efek sampingan ini termasuk
mual, rasa panas di dada (heartburn), sakit kepala, anemia, ruam kulit (skin rashes),
dan, dalam kejadian-kejadian yang jarang, hepatitis dan peradangan ginjal. Pada
pria-pria, sulfasalazine dapat mengurangi jumlah sperma. Pengurangan jumlah
sperma kembali normal setelah pemberhentian sulfasalazine atau oleh perubahan ke
suatu senyawa 5- ASA yang berbeda. Sulfasalazine digunakan dalam dosis hingga 24 g / hari (Singh, et al 2012).
5) Minocycline
Minocycline merupakan obat yang diresepkan untuk pasien dengan gejala
rheumatoid arthritis ringan. Minocycline juga kadang-kadang dikombinasi dengan
obat lain untuk mengobati pasien dengan gejala persisten dari bentuk arthritis.
Minocycline mengurangi produksi zat yang menyebabkan peradangan, seperti
prostaglandin dan leukotrien, sambil meningkatkan produksi interleukin-10, suatu
zat yang mengurangi peradangan. Minocycline biasanya diberikan sebagai kapsul
(mg) 100 miligram dua kali sehari. Penggunaan Minocyline selama kehamilan dapat
22

memperlambat pertumbuhan gigi atau tulang pada bayi setelah lahir serta
menyebabkan perubahan warna gigi bayi yang baru lahir ketika diambil selama
paruh terakhir kehamilan. Minocycline dapat mengurangi efektivitas beberapa pil
KB (Singh, et al, 2012).
6) Garam Emas
Garam emas merupakan DMARD yang sekarang sedang banyak digunakan di
negara-negara maju. Bentuk sediaan yang biasa digunakan adalah injeksi dengan
dosis 50mg/minggu. Cara kerja dari obat ini belum banyak diketahui dengan pasti
(Singh, et al 2012).
c. Terapi DMARD Biologis
DMARDs biologis memberikan kontrol peradangan yang cepat dan telah
terbukti keampuhannya baik dari segi hasil klinis dan kerusakan struktural pada awal
penyakit. Terapi biologis efektif ketika obat DMARDs tidak berhasil dalam terapi RA.
Namun, DMARDs biologis lebih mahal daripada DMARDs tradisional, dan ini
membatasi penggunaannya pada awal penyakit (Gcelu and Kalla, 2011). Terapi biologis
adalah rekayasa genetika molekul protein yang memblok proinflamasi sitokin TNF-alfa
dan IL-1, mengurangi sel B perifer, atau berikatan dengan CD80/86 pada sel T untuk
mencegah co-stimulasi yang dibutuhkan untuk melengkapi aktivitas sel T. Obat-obat
penghambat sitokin TNF-alfa antara lain infliximab, etanercept, adalimumab,
penghambat IL-1 yaitu anakinra, pengurang sel B perifer yaitu rituximab dan yang
berikatan dengan CD80/86 yaitu abatecept (Singh, et al 2012).
1) Etanercept
Etanercept adalah protein fusi yang terdiri dari 2 reseptor TNF p75 terkait dengan
fragmen fc dari IgG1 manusia. Ikatan obat dengan TNF, sehingga secara biologis
membuat etanercept aktif dan mencegahnya berinteraksi dengan permukaan sel
reseptor TNF yang menyebabbkan aktivasi sel. Obat ini diberikan secara injeksi
subkutan, 50 mg sekali seminggu atau 25 mg dua kali seminggu. Pemberian
etanercept dihindari oleh pasien dengan multipel sklerosis. Banyak uji klinik telah
menggunakan etanercept pada pasien yang gagal terapinya menggunakan DMARDs
(Singh, et al 2012).
2) Infliximab

23

Infliximab merupakan antibodi simerik gabungan dari IgG 1 tikus dan manusia.
sebuah antibodi anti-TNF yang diciptakan dengan mengekspos tikus ke TNF
manusia. Bagian yang berikatan dari antibodi tersebut digabungkan ke bagian IgG
kontan manusia untuk mengurangi antigenitas dari protein asing. Antibodi tersebut,
ketika diinjeksikan pada manusia, berikatan dengan TNF dan mencegah interaksi
dengan reseptor TNF pada sel inflamasi. Infliximab diberikan secara infusi intavena
dengan dosis 3 mg/kg pada 0, 2, dan 6 minggu dan kemudian setiap 8 minggu.
Untuk mencegah pembentukan antibodi karena ada protein asing, methotrexate
seharusnya diberikan secara oral pada dosis tipikal yang digunakan untuk terapi RA
sepanjang pasien menggunakan infliximab. Infliximab diindikasikan untuk psoriatrik
artritis dan ankylosing spondylitis (Singh, et al 2012).
3) Adalimumab
Adalimumab merupakan antibodi IgG1 manusia terhadap TNF. Karena tidak ada
komponen protein asing, adalimumab kurang antigenik dari pada infliximab. Obat
ini disediakan dalam bentuk injeksi 40 mg, yang diaplikasikan secara subkutan
setiap 14 hari (Singh, et al 2012).
4) Antagonis reseptor IL-1
Anakinra adalah sebuah antagonis reseptor IL-1 yang merupakan antiinflamasi yang
terjadi secara alami. Dengan berikatan pada reseptor IL-1 pada sel target dapat
mencegah interaksi antara IL-1 dengan sel. IL-1 sangat penting dalam patogenesis
RA. IL-1 menstimulasi pelepasan faktor kemotaksis dan molekul adhesi, dan
memperantarai perpindahan dari leukosit ke jaringan. Selain itu juga melepaskan
faktor yang diketahui dapat memperbesar pembuluh darah dan direct sitotoksin yang
menghasilkan kerusakan jaringan (Singh, et al 2012).
5) Abatacept
Abatacept merupakan modulator co-stimulan yang terbukti mengobati RA pada
pasien dengan untuk penyakit sedang hingga berat yang gagal mencapai respon yang
memadai dari satu atau lebih DMARD. Dengan berikatan pada reseptor CD80/CD86
di sel antigen, abatacept menghambat interaksi antara sel antigen dan sel T,
mencegah sel T mengativasi proses inflamasi, yang mana menghasilkan
pengurangan sitokin, proliferasi sel T, dan konsekuensi lainnya dari aktivasi sel T.
Abatacept adalah perpaduan protein yang digunakan pada ekstraseluler dari domain
4 dari antigen sitotoksik limfosit T ( bagian yang berikatan dengan obat) dan
fragmen dari domain fc dari modifikasi IgG manusia untuk mencegah fiksasi
24

komplemen. Obat ini diberikan dengan cara infus intravena berdasarkan berat pasien
( < 60 kg : 500 mg ; 60-100 kg : 750 mg ; > 100 kg ; 1000 mg) setiap 2 minggu
untuk 2 dosis setelah dosis awal dan kemudian setiap 4 minggu. Untuk pasien yang
gagal mencapai respon yang memadai dengan inhibitor TNF-alfa, setengahnya
memiliki respon klinis terhadap abatacept (Singh, et al 2012).
6) Rituximab
Rituximab merupakan antibodi monoklonal simerik yang terdiri dari protein utama
manusia dengan bagian antigen berikatan berasal dari antibodi tikus untuk
mendapatkan protein CD20 pada permukaan sel dari sel limfosit B dewasa. Ikatan
rituximab dengan sel B menghasilkan deplesi perifer sel B, dengan pemulihan
bertahap setelah beberapa bulan. Efek berkepanjangan pada sel B menghasilkan
durasi aksi yang memungkinkan untuk terapi intermiten yang bervariasi berdasarkan
reaksi gejala arthritis. Rituximab berguna bagi pasien yang terapinya gagal
menggunakan methotrexate atau inhibitor TNF. 2 infus 1000 mg diberikan 2 minggu
secara terpisah (Singh, et al 2012).
7) Tocilizumab
Tocilizumab adalah yang pertama dikelas pengobatan RA dengan menargetkan
reseptor interleukin-6 (IL-6) yang merupakan zat kimia dalam tubuh yang
menyebabkan rasa sakit dan peradangan yang sistemik menetap yang dialami
penderita Artritis Rematoid. Tocilizumab adalah suatu antibodi yang menghambat
titik dimana IL-6 menempel pada permukaan sel. Ketika IL-6 tidak dapat menempel
pada sel, sel tidak dapat mengaktifkan sistem inflamasi pada RA. Tujuan dari terapi
dengan Tocilizumab adalah untuk mengurangi gejala dari RA, termasuk nyeri dan
bengkak. Studi lain juga menunjukkan hasil terapi dengan tocilizumab
memperlambat dan mencegah kerusakan lanjut pada sendi akibat penyakit RA.
Tocilizumab diberikan 4 mg per kg berat badan dengan cara diinjeksikan sekali
setiap 4 minggu (Singh, et al, 2012).
8) Certolizumab pegol
Certolizumab pegol direkomendasikan untuk terapi penyakit Rheumatoid arthritis
yang telah mencoba MTX dan DMARDs lainnya selama 6 bulan, serta memiliki
rheumatoid arthritis aktif yang parah. Certolizumab pegol memiliki struktur yang
berbeda dengan inhibitor TNF lainnya. Certolizumab pegol terdiri dari fragmen
ikatan antibodi (Fab) dari antibodi monoklonal manusia terhadap konjugasi PEG
TNF, karena itu, tidak seperti agen lainnya, tidak mengandung fragmen Ig konstan.
25

Dosis yang direkomendasikan untuk RA adalah 400 mg ( 2 kali injeksi 200 mg)
untuk awal dan pada minggu kedua dan keempat, diikuti dengan dosis 20 mg setiap
minggu (Singh, et al, 2012).
9) Golimumab
Golimumab adalah inhibitor TNF-antibodi monoklonal yang menargetkan dan
menetralkan membran yang terikat TNF-alpha. Golimumab sedang diselidiki untuk
administrasi oleh subkutan (SC) injeksi dan intravena (IV) infus. Untuk awal,
Golimumab diberikan 50 mg secara subkutan sebulan sekali (Singh, et al, 2012).
Terapi kombinasi dengan 2 atau lebih DMARDs mungkin efektif ketika terapi single
DMARDs tidak berhasil. Kombinasi antara siklosporine plus methotrexate dan methotrexate
plus sulfasalazine dan Hydroxychloroquine khususnya efektif. Suatu penelitian menyarankan
bahwa terapi kombinasi awal dengan salah satunya menggunakan methotrexate, sulfasalazine
plus prednisone, atau infliximab plus methotrexate merupakan kombinasi DMARDs pada
rheumatoid arthritis awal (Singh, et al 2012).

DM
poor respon

DMARD triple combination (DMARD + biologi) +Prednison dosis rendah

DMARD lain

26

Terapi kombinasi ini diperlukan untuk menekan lebih dari satu penyebab RA.
Kombinasi terapi yang sering digunakan adalah DMARD (MTX) dengan NSAID maupun
kortikosteroid. Dari kombinasi ini, penyebab imuologis dari RA dapat dihambat dengan
MTX, sedangkan rasa nyeri dari RA akibat peradangan dapat ditekan dengan NSAID atau
kortikosteroid. Penggunaan DMARD secara bersamaan juga merupakan alternatif apabila
single DMARD tidak berhasil. Hal ini penyebab RA tidak hanya dikarenaan satu hal saja
melainkan banyak. Penggunaan satu DMARD hanya akan menghambat sebagian penyebab
RA. Misalkan penggunaan MTX hanya akan menghambat pembentukan sitokin dan sintesis
purin, namun bila dilakukan kombinasi dengan sulfasalazine dapat menyebabkan hambatan
pada sintesis mediator inflamasi yang lebih luas (Singh, et al 2012).
Pengobatan lini kedua dari RA adalah menggunakan DMARD biologis. DMARD
biologis merupakan DMARD dengan kerja spesifik, misal menghambat interaksi TNF alfa
dengan reseptornya, menghambat aktivasi dari sel B CD20, dan lain sebagainya. Efek
farmakologis yang ditimbulkan dari DMARD biologis memang lebih baik karena kerjanya
yang sepesifik. Akan tetapi harganya yang sangat mahal membuat obat ini menjadi lini kedua
dalam pengobatan RA (Singh, et al 2012).

DAFTAR PUSTAKA
AHRQ,
2008,
Rheumatoid
Arthritis
Medicines:
A
Guide
for
Adults,
http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/repFiles/RheumArthritisConsumerGuide_Single
page.pdf, diakses pada tanggal 18 April 2013.
Aleteha, D., Neogi T., Silman, A.J., et al., 2010, Rheumathoid Arthritis Classification Criteria
: An American College Of Rheumathology/European League Against Rheumatism
Collaborative Initiative. Arthritis Rheum., 2010; 62(9): 2569-2581.
Blumental, 2012, Rheumatoid Arthritis And The Incidence Of Influenza And InfluenzaRelated Complications: A Retrospective Cohort Study BMC Musculoskeletal Disorders
2012, 13:158, 2-10.
Bose , N, MD ., 2012 , Should I Order An Anti-CCP Antibody Tes to Diagnose Rheumatoid
27

Arthritis? , Cleveland Clinic Journal Of Medicine, Ohio.


Egerer, K., 2009, The Serological Diagnosis of Rheumatoid Arthritis, Deutsches rzteblatt
International, Germani.
Eustice, C., 2007, Everything Health Guide To Arthritis, Adam Media, Avon, pp. 53.
Fischbach, F., dan Dunning, M.B., 2009, A Manual of Laboratory and Diagnosic Test, 8th
Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp. 634.
Gcelu, A., and Kalla, A.A., 2011, Current Diagnosis And Treatment Strategies In Rheumatoid
Arthritis, CME, August 2011, Vol.29, No.8.
Gibofsky, 2012, Overview of Epidemiology, Pathophysiology, and Diagnosis of Rheumatoid
Arthritis, The American Journal of Managed Care, VOL. 18, No. 13, pp :295-302.
Klareskog, 2006, A New Model for an Etiology of Rheumatoid Arthritis Smoking May
Trigger HLADR (Shared Epitope)Restricted Immune Reactions to Autoantigens
Modified by Citrullinationm, American College of Rheumatology, vol 54 no 1 pp : 38-46.
Klipple, J.H., Crofford, L.J., dan Stone, J.H., 2008, Primer On The Rheumatic Disease,
Springer, London, pp.15-16.
Langguth ,D ., 2006 , Antibodies to Cyclic Citrullinated Peptides: HowTthey Assist In The
Diagnosis of Rheumatoid Arthritis , Autralian Precriber , Australia.
Marc, 2009, Hypersensitivity Reactions and Methods of Detection, Neuroscience, vol 372,
pp.1-4.
Mclnnes, 2011, The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis, N Engl j med, vol 365, pp : 22052219.
McNeil, M.E.A., 2005, The First Year: Rheumatoid Arthritis, Da Capo Press, Cambridge,
pp. 58.
Ming Dai, 2003, Prevalence of Rheumatic Symptoms, Rheumatoid Arthritis, Ankylosing
Spondylitis, and Gout in Shanghai, China: A COPCORD Study, The Journal of
Rheumatology, 2245-2251.
Nerl, 2012, Accutex Rheumatoid Factor (RF) Latwx Test, Nerl Diagnostics LLC,
Washington DC.
NHS,
2012,
Symptoms
Of
Rheumatoid
Arthritis,
http://www.nhs.uk/Conditions/Rheumatoidarthritis/Pages/Symptoms.aspx, diakses pada tanggal 18 April 2013.

28

Ruderman, E., 2008, What is Erythrocyte Sedimentation Rate (Sed Rate) And How Is It Used
To Diagnose Rheumatoid Arthritis ?, http://abcnews.go.com/Health/PainArthritis,
diakses pada tanggal 17 April 2013.
Scott, 2010, Rheumatoid arthritis, Lancet, vol 376, 1094-1108.
Singh, J.A., et al, 2012, 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology
Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic
Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis, Arthritis Care & Research, Vol. 64, No.
5, May 2012, pp 625639.
Stoppler, M.C., 2013, Rheumatoid Arthritis,
http://www.medicinenet.com/rheumatoid_arthritis, diakses pada tanggal 17 April 2013.
Sukandar, 2009, ISO Farmakoterapi, PT ISFI Penerbitan, Jakarta, pp. 659.
Swannalai , P.,2011, The Fine Specificity of IgM Anti-citrullinated Protein Antibodies
(ACPA) is Different From That Of IgG ACPA, Biomed Central, Netherland.
Ursum, 2010, Different Properties Of ACPA and Igm-RF Derived From A Large Dataset:
Further Evidence Of Two Distinct Autoantibody Systems, Rhinitis Research and
Therapy, 11, no3, pp: 1-6.

29