KOLESTEROL VS STEROL LAIN: BAGAIMANA MEREKA DIBANDINGKAN SEBAGAI

REGULATOR FISIOLOGI DALAM HOMEOSTASIS KOLESTEROL

Pertumbuhan mengindikasikan bahwa mempertahankan homeostasis kolesterol melibatkan
derivatif oxysterol dan prekursor sterol dari kolesterol. Beberapa regulator pultative sterol utama
diperkenalkan dan tersedia sebagai regulator, literatur yang berperan dalam fisiologis dari sterol non
kolesterol.
1.Pengantar
Pertumbuhan sangat bergantung pada Homeostasis Kolesterol. Kolesterol itu sendiri berperan
penting dalam homeostasis dan sterol lainnya termasuk oksysterol berperan sebagai pemeran tambahan.
Apabila sisntesis kolesterol terjadi terus menerus maka kolesterol akan menumpuk dalam tubuh yang
menyebabkan terjadinya gangguan fisiologis pada tubuh, oleh karena itu di butuhkan homeostasis atau
keseimbangan kolesterol.
2. Homeostasis kolesterol dan kontrol transkripsi jalur SREBP
Pada organisme, metabolisme kolesterol bagaikan orchestra yang terdiri dari kumpulan.
Homesostasis harus seimbang antara bentuk yang disintesis atau yang dibentuk kembali maupun yang di
degradasi, misalnya apabila kolesterol dalam darah sudah berlebih dari yang di butuhkan maka akan
dibentuk kembali. Salah satu pengendali utama adalah protein SREBP. SREBP kelompok dari faktor
transkripsi nukelus dan secara khusus SREBP 2 isoform yang mengontrol ekpresi gen dalam sistesis
kolesterol seperti HMGR dan LDL. HMGR itu sendiri adalah zat pembentuk utama kolesterol sedangan
LDL transpoter untuk membentuk kembali kolesterol dari sejumlah sel.SREBP menempel di Membran
Retikulum Endoplasma sebagai prekusor yang tidak aktif yang terikat pada 2 protein lainnya yaitu SCAP
dan INSIG. Ketika kolesterol dalam RE berkurang maka ini akan di deteksi oleh Scap yang membiarkan
kompleks SREBP Scap lepas dari protein Insig, SREBP akan di aktifkan di badan golgi sementara
kolesterol terikat langsung pada Scap , Insig menjadi sejenis reseptor RE untuk Oksysterol rantai
samping.

3. Degradasi proteasomal dari reduktase HMG-CoA

Transkripsi regulasi menurun dengan SREBP dan mRNA yang relatif menurun, dengan semakin
cepatnya penutupan sintesis kolestrol maka membutuhkan pos-transkripsi, seperti degradasi proteasom
yang termediasi dari HMGR. Degredasi dari HMGR melibatkan terikatnya Insig yang mana distimulasi
oleh bermacam-macam sterol, termasuk sisi rantai oxysterol dan sintesis kolesterol intermediet. 24.25dihidrolanosterol menjadi kepentingan khusus, karena dapat menaikkan produksinya melewati hypoxia
atau inhibitor percepatan degradasi HMGR di sel kultur.Karbon ke-20 isoprenoid geranylgeraniol adalah
sinyal non-sterol yang menstimulasi Insig tersendiri degradasi HMGR dan squalene hidrokarbon ayng
sangat efektif dalam menginisiasi degradasi HMGR
4. Degradasi proteosomal dari squalene monoxygenase
HMGR yang paling intensif untuk dipelajari dalam sistesis kolesterol karena digambarkan
sebagai pembantas enzim dan terikat dari statin untuk mengobati kolesterol darah tinggi dan gangguan
kardiovaskular. Kolesterol yang mempercepat proteasomal degradasi SM, sebagai contoh
endproductpenghambatan. Mekanisme ini berbeda dari yang HMGR degradasi, dalam hal itu tidak
memerlukan Insig dan spesifisitas sterol berbeda. Titik kontrol dalam sintesis kolesterol adalah Squalene
monoxygenase (SM, yang disebut squalene epoxidase) dalam sebuah kelompok epoksida kesqualene.

5.Oxysterol sebagai aktivasi ligan LXR

Reseptor hati X (LXR)- dan - mengontrol ekpresi yang di libatkan dalam penghabisan
kolesterol seperti pengikatan ATP dan protein ABCA1 dan ABCG1. Okysterol yang di oksidasi akan
mengaktifan LXR. LXR juga mengaktifkan lipogenesis (dengan SREBP dan asam lemak sintesis).
Perangsangan dalam penghabisan kolesterol sekaligus dalam menghentikan aktivasi SREBP-1c.
6. 24(S),25 epoxykolesterol sebagai regulator sterol yang penting
Sisi-rantai dihidroksilasi sterol, 24S-, 25 - dan 27 -hydroxycholesterol yang paling sering dibahas
adalah oxysterols dalam hal mengatur homeostasis kolesterol. 24,25 EC memiliki asal yang unik,
diproduksi dalam suatu tabrakan dari jalur mevalonat, bukan berasal dari kolesterol seperti oxysterols
lainnya.24,25 produksi EC in vivo lebih rendah dari indikasi pekerjaan sebelumnya, dan 24,25 EC secara
efisien dimetabolisme sehingga tingkat yang beredar sangat rendah.
24,25EC bekerja di beberapa titik untuk mempengaruhi homeostatis dari sel kolesterol. Hal ini
menghambat sintesis kolesterol dan penyerapannya (dengan degradasi HMGR yang merangsang dan
menekan aktivasi SREBP), sementara itu ekspor merangsang (berfungsi sebagai pengampuh endogen
ligan untuk LXR). Secara khusus, 24,25EC menahan aktivasi SREBP, sel kolesterol homeostatik
merespon pada kolesterol yang baru disintesis, dan mencegah kenaikan sintesis kolesterol, juga
mengontrol multivalent atas homeostasis kolesterol melalui pengupasan kembali sintesis kolesterol
dengan menghambat langkah akhir yang dikatalisis oleh DHCR24.
Secara tradisional, 24S-hydroxycholesterol dianggap oxysterol paling berlimpah dalam
otak. Namun, sel-sel otak primer manusia, terutama astrosit, juga memiliki kemampuan untuk mensintesis
24,25 EC.Oxysterols dapat mendorong neurogenesis dopaminergik dari batang sel melalui mekanisme
LXR, yang berspekulasi untuk melibatkan 24,25 EC sebagai penggerak LXR.
Penambahan 24,25 EC mengganggu hidrolisis kolesterol ester dalam makrofag-sel busa,
sehingga mengurangi ketersediaan kolesterol untuk penghabisan akseptor kolesterol. Namun, sangat
sedikit 24,25 EC kemungkinan akan terbentuk normal dalam sel makrofag-busa, karena pemuatan
kolesterol menghambat produksi baik 24,25 EC dan kolesterol melalui penghambatan umpan balik dari
jalur sintesis bersama. Elevasi buatan 24,25 EC dicapai dengan penghambatan parsial / knockdown dari
OSC, yang mengalihkan fluks ke jalur tabrakan.
7.Kesimpulan dan pertanyaan terkait
Kolestrol dan sterol lainnya memiliki peran penting dalam homeostatis kolesterol. Kolesterol dan
rantai samping oxysterol-oxyterol menutup aktivasi SREBP, masing-masing melalui Scap dan Insig.
Rantai samping oxyterol-oxyterol dan intermediet dalam jalur mevalonate mempercepat degradasi
HMGR, sementara kolesterol dapat menutup sintesis kolesterol di SM. Rantai samping oxyterol-oxyterol
dapat membantu untuk menghilangkan kelebihan kolesterol dengan mengaktivasikan LXR.Homeostatis
kolesterol dalam cakupan yang luas dari kondisi fisiologis. Oxysterol-oxyterol sering menghabiskan lebih
cepat dari sel dari pada kolesterol.

7.1 Jika sterols selain cholesterol merupakan sinyal penting, bagaimana sinyal-sinyal diakhiri melalui
transportasi/metabolisme?
Oxysterol-oxyterol sering menghabiskan lebih cepat dari cell daripada kolesterol. Namun, lbh byk
pekerjaan diperlukan untuk detail kontribusi relatif dari jalur pembuangan berbagai oxyterol masingmasing, serta bagaimana mereka menyebarkan di dlm cell dan di sekitar tubuh.
7.2 Apa konsentrasi lokal dari sterol-sterol ini dan apakah fisiologi mereka signifikan?
Banyak kemajuan telah dibuat dalam analisis sterol, terutama dengan meningkatnya kecanggihan
pendekatan spektometri massa. Sistem ini akan sangat penting dalam menentukan apakah sterol individu
di tempat yg tepat, pada waktu yg tepat, dan pada konsentrasi yang tepat.
7.3 Seberapa pentingkah pengatur sterol individu dalam kolesterol homeostasis in vivo?
Studi, terutama di murine model, telah digunakan berbagai pendekatan, baik memanipulasi enzim, yang
menghasilkan oxysterols endogen atau mengubah metabolisme mereka. Banyak dari karya ini telah
dinilai kritis sebelum konteks oxysterols mungkin sebagai fisiologis regulator . Namun tidak semua
mendukung anggapan bahwa oxysterols tertentu dapat mempengaruhi homeostasis kolesterol in vivo.
Untuk studi negatif, mungkin perlu untuk memeriksa ketimbang pengaruh kronis oxysterols tersebut, dan
mungkin dalam menanggapi tantangan, karena dengan sifatnya, mekanisme homeostatik harus memutar
kembali untuk mencapai keseimbangan. Hal ini juga harus dicatat bahwa tikus mungkin bukan yang
terbaik dalam model vivo untuk menyelidiki peran oxysterols dalam homeostasis kolesterol karena dalam
banyak hal, metabolisme kolesterol dalam tikus baik secara kuantitatif dan kualitatif berbeda dari
manusia.
7.4 Apakah regulator fisiologis sterol di luar homeostasis kolesterol ?
Oxysterols memainkan peran yang signifikan dalam perkembangannya. Oxysterol tertentu mengaktivasi
jalur perkembanan the Hedgehog, yang mana secara paradoks timbunan dari oxysterol baru juga terlibat
dalam sindrom cacat yg bergantung pada sinyal Hedgehog. Juga ada pertemuan dari penelitian
sebelumnya yg mengimplikasikan oxysterol sebagai modulator dari fungsi imun : 25-hydroxycholesterol
memainkan peran yang tidak jelas dalam homeostasis kolesterol mamalia, tapi ketika dikeluarkan oleh
makrofag dalam respon untuk mengaktivasi reseptor Toll-like untuk menekan produksi
immunoglobulin A. Penelitian lebih lanjut akan dengan pasti membuka peran fisiologis dimana sterol
nonkolesterol memainkan peran pengatur dalam bidang di luar homeostasis kolesterol.

Daftar Pustaka
Brown,A.J (2011). Cholesterol versus other sterols: How do they compare as physiological regulators of
cholesterol homeostasis? DOI: 10.1002/ejlt.201100295