Curiculum vitae

Dr. RB. Wirawan Sp.S(K)

Lulus dokter FK Undip 1966

Lulus Spesialis Saraf FK Unair 1975

Dosen Luar Biasa FK Undip

Ketua Kelompok Studi Nyeri PERDOSSI Semarang

Wakil ketua Ikatan Rematologi Indonesia Semarang

Anggota International Association for Study of Pain

STATE OF THE ART IN

NEUROPATHIC PAIN
MANAGEMENT WITH
PREGABALIN

Dr. RB Wirawan, Sp.S(K)

DEFINISI
NYERI
International association for the study of
pain
(IASP)

Pengalaman sensorik dan emosional yg

tdk menyenangkan akibat kerusakan jaringan,
baik aktual maupun potensial, atau yg
digambarkan dalam bentuk kerusakan
tersebut.

Langkah-langkah
Menghadapi

NYERI:

1. Tentukan macam nyerinya

2. Sudah berapa lama?
3. Bagaimana intensitas nyerinya?
4. Apa penyebabnya?
5. Edukasi pasien

1. Macam NYERI

N.
NOSISEPTIK
N.Somatik
N.Viseral
Referred
Pain
(Nyeri Inflamasi)

NYER
I
N. PSIKOGENIK
N.
NEUROPATIK
Perifer
Sentral

(Nyeri Fungsional)

Nyeri
Nyeri
Neuropati
Nosiseptik
k
Penyebab
Cirinya

Terapi

Stimuli saraf
nosiseptik
Sakit ringan
sampai berat

Disfungsi
sistim saraf
Hiperpati,
allodinia,
disestesia

Analgetik /
NSAID

Antikonvulsa
n
Antidepresan

MIXED PAIN
Nyeri
Nyeri
Neuropati
Nosiseptik
k
Penyebab
Cirinya

Terapi

Stimuli saraf
nosiseptik
Sakit ringan
sampai berat

Disfungsi/lesi
sistim saraf
Hiperpati,
allodinia,
disestesia

Analgetik /
NSAID

Antikonvulsa
n
Antidepresan

2. Nyeri Akut >< Kronik

Karakteristik

Nyeri Akut Nyeri Kronik

Penyebab

Biasanya
diketahui

Seringkali tidak
diketahui.

Durasi

Durasi
singkat

Berlangsung minimal
3-6 bulan

Efek Nyeri Kronik :

Kemampuan fisik
: hambatan
ADL
Psikologik : ansietas, depresi
Sosial : isolasi sosial,
keluarga, teman
Sosioekonomi : kehilangan hari
kerja

3. Intensitas nyeri
Pengukuran skala nyeri
1. Numeric Pain Intensity Scale (NPIS)
13

Nyeri ringan

46
7 10

Nyeri sedang
Nyeri berat

2. Visual Analog Scale (VAS)

3. Faces Pain Rating Scale (untuk anak)

SKALA INTENSITAS NYERI

Visual Analogue Scale (VAS)

Numeric Pain Rating Scale (NPRS)

Faces Pain Rating Scale (anak)

4. Apa Penyebabnya?
Nyeri merupakan gejala
Cari etiologinya
(radang, trauma, tumor, dsb)

5. Edukasi Pasien
Berilah keterangan dan penerangan
Terapi apa yang dapat diberikan?
Bagaimana harapan kesembuhan?
Pengertian dan kerja sama pasien
sangat penting

Konsep Manajemen Nyeri

1. Macam Nyeri
2. Sifat nyeri
- Akut
- Kronik

3. Derajat Nyeri
- Ringan
- Sedang
- Berat
4. Penyebab Nyeri
- Non Maligna
- Maligna
- Psikogenik
5. Edukasi Pasien

Nyeri Neuropatik
I. Penyebabnya

II. Gejala & Tanda

III. Mekanisme
IV. Diagnosis
V. Terapi

I. Penyebab Nyeri Neuropatik

Trauma

Infeksi

Bedah
Sindrom jebakan saraf
CRPS jenis II
Amputasi
(nyeri fantom/nyeri tungkul)
Cedera medula spinalis
Cedera KLL

Herpes zoster
Infeksi mononukleosis
HIV
Tabes
Difteri
Lepra

Defisiensi nutrisi/
neuropati
alkoholik
Niasin, tiamin, piridoksin

(Attal N,et al 2000)

Nyeri
Neuropatik

Toksin
Obat kemoterapi
Obat
Arsen, timah, emas, air
raksa
Zat organik
Menghirup lem (Glue
sniffing)

Keganasan
Kompresif
Infiltratif
Paraneoplastik
Iatrogenik
Metastatik

Kompresi / tekanan
Stenosis Spinal
Sindrom Terowongan Karpal
Radikulopati

Nyeri
Neuropatik

Otoimun
Multipel sklerosis

(Attal N,et al 2000)

Gangguan Metabolik
Diabetes melitus
Uremia
Porfiria
Hipotiroidisme
Amiloidosis

Kelainan vaskuler /
iskemia
SLE
RA
Poliarteritis nodosa
Stroke

Genetik
Penyakit Fabry
Neuropati sensori
herediter

Lain-lain
Nyeri
Neuropatik

(Attal N,et al 2000)

GBS
Siringomielia
ALS
Polineuropati kronik
progresif/rekuren

II.

Tanda & Gejala

Nyeri Neuropatik

NYERI NEUROPATIK

NYERI SPONTAN

KONTINU

PAROKSISMAL

NYERI PICU (EVOKED)

ALODINIA

HIPERALGESIA

III. MEKANISME NYERI NEUROPATIK

I. Mekanisme Perifer
1. Aktivitas ektopik
2. Sensitisasi perifer
3. Interaksi abnormal antar serabut saraf
4. Sensitisasi terhadap katekolamin
II. Mekanisme Sentral
1. Sensitisasi sentral
2. Disinhibisi
3. Reorganisasi struktural

Dasar Mekanisme Nyeri

Neuropatik
Mekanisme
Perifer
Hipereksitasi
neuron perifer

Kehilangan
kontrol
penghambatan

Mekanisme
sentral
Hipereksitasi
neuron sentral

Abnormal
discharges

Nyeri
neuropatik

Perception

PERSEPSI NYERI

Pain

Modulation
Descending
modulation
Ascending
input

Spinothalamic
tract

Dorsal Horn
Dorsal root
ganglion

transmission
Transduction

Peripheral
nerve

Peripheral
nociceptors
Adapted from Gottschalk A et al. Am Fam Physician. 2001;63:1981, and Kehlet H et al. Anesth Analg. 1993;77:1049.

Trauma

MEKANISME NYERI NORMAL

Perceived pain

Noxious
stimuli
Descending
modulation

Ascending
input

Nociceptive afferent fiber

Spinal cord

AKTIVITAS EKTOPIK
Nerve lesion(Ectopic
induces hyperactivity
due to changes in ion channel function
Discharges)
Perceived pain

Nerve lesion
Descending
modulation

Ascending
input

Nociceptive afferent fiber

Ectopic discharges

Na+ ion channels

Spinal cord

DISINHIBISI

(Loss of inhibitory controls)

(Lossmodulation
of inhibitory
controls)
Loss of descending
causes exaggerated
pain due to an imbalance
between ascending and descending signals
Exaggerated pain
perception

Noxious
stimuli

Loss of
descending
modulation

Ascending
input

Nociceptive afferent fiber

Spinal cord

Neurotransmiter Serotonin & Norepinefrin

IV. DIAGNOSIS
ANAMNESIS
1. Riwayat nyeri: lokasi, kualitas, awitan, etc.
2. Macamnya nyeri
3. Durasi nyeri
4. Intensitas nyeri
5. Ko-morbid: insomnia, cemas, depresi

PEMERIKSAAN

PEMERIKSAAN NEUROLOGI

NEUROPATI DIABETIKA

Nyeri seperti terbakar, kesetrum, sensasi ditusuk-tusuk, parestesi

Rasa nyeri intermiten, lebih terasa malam hari
Sering terasa baal & mati pada kaki (disestesia)

Px: - Gangguan motorik : kelemahan, reflex menurun

- Gangguan sensorik : nyeri, tekanan, suhu, vibrasi
- Disfungsi otonom : - Kardiovaskuler : takikardi, hipotensi ortostatik
- Gastrointestinal: mencret, obstipasi
- Urogenital
: disfungsi seksual
Tx: - Anti Konvulsan
- Anti Depresan
- Anti Aritmik & Topikal
Ex: Edukasi & Pengendalian Glukosa

NEURALGIA PASCA HERPES

Nyeri di tempat ruam setelah menderita Herpes zoster

Rasa nyeri seperti panas, kesetrum, menyentak
Ada Alodinia dan Hiperalgesia

Pemeriksaan: - Bekas ruam di kulit daerah nyeri

- Anestesia di daerah bekas ruam (anestesia dolorosa)
- Alodinia (+)
Terapi

: - Anti Depresan & Anti Konvulsan

- Mexiletine, Klonidin, Terapi Psikologik

Prevensi

: Acyclovir, paling lambat 3 hari dari awitan (5x800 mg/hari)

NEURALGIA TRIGEMINAL

Serangan nyeri paroksismal seperti tekanan, panas kesetrum

Nyeri dirasakan di daerah inervasi N. V
Alodinia (+) (makan, sikat gigi, kena angin)
Di luar serangan normal

Px: - Tidak ada kelainan neurologi

- MRI/CT Scan: untuk deteksi lesi primer
(kompresi vaskuler, tumor, infark)
Tx: - Anti Konvulsan
- Baclofen
- Operasi

V. Prinsip Manajemen
Nyeri :
I. Terapi farmakologik
- Analgesik non opioid
- Analgesik opioid
- Analgesik ajuvan
- Analgesik topikal

III.
-

II. Terapi non farmakologik

IV.
- Terapi fisik
- Terapi pikiran
- Terapi enersi

Terapi invasif non beda

Blok saraf
Blok spinal
Neurolitik
Suntikan Botox
Terapi bedah
- Thalamotomi
- Rhizotomi
- Osteotomi

(Wirawan, KONAS Nyeri Manado, 2005)

Analgesik Ajuvan
Antikonvulsan
Antidepresan
Relaksan otot
Kortikosteroid
Anestesi lokal (anti-aritmia)

Golongan Antikonvulsan
Carbamazepin

Dosis
Efek samping
(mg/hr)
100 - 1000 Pusing, neutropeni

Fenitoin

100 - 300

Gabapentin

Ataxia, hipertrofi
gusi
300 - 1500 Somnolen, ataxia

Lamotrigin

150 - 500

Oxcarbazepin

Diplopia,
mengantuk
900 - 1800 Lelah, ngantuk

Topiramat

25 - 200

Valproat

150 - 1000 Tremor, mual

Pregabalin
pusing

150 600

Lelah, anorexia
Somnolen,

Golongan Antidepresan
Dosis
(mg/hr)

Anti
kolinergik

Amitriptilin
10 - 150
+++
Imipramin
25 - 75
++
Maproptilin 25 - 150
+++
Fluoxetin 20 - 40
+
Paroxetin
20 - 40
+
Sertralin
50
+
+
Duloxetin 60-120 (nausea)
Venlafaxin

150 (gastrointestinal)

Hipotensi

+++

Sedasi

++

++

+++

+
-

TERAPI NYERI NEUROPATIK

(EFNS GUIDELINE 2006)

1. Nyeri Neuropatik Perifer

GBP/Pregabalin

TCA

Opioid, SNRI

2. Neuralgia Trigeminal

CBZ/OXC

Operasi

3. Nyeri Sentral (Stroke/SCI)

TCA, LTG
GBP/ Pregabalin
EFNS: European Federation of Neurological Societies

Terapi Nyeri Neuropatik Diabetika

(Guideline Mayo Clinic 2006-2008)

BAGAIMANA DENGAN PREGABALIN?

Dasar Mekanisme Anti-Konvulsan (Pregabalin

*Does not affect Ca++ influx in normal neurons

DASAR MEKANISME PREGABALIN

Pregabalin terikat pada subunit 2
saluran kalsium
Pregabalin mengurangi influks kalsium
pada neuron hipereksitasi (presinaps)
Akibat ikatan 2, pregabalin mengurangi
pelepasan neurotransmitter eksitatoris
(glutamat, norepinefrin, etc)
(Gee et al 1996, Fink et al 2003, Douley et al 2002)

EFEKTIF (Efficacy)
AMAN (Safety)
RASIONAL (Evidence Based)

PROFIL FARMAKOKINETIK
PREGABALIN
Variable

Properties

Clinical relevance

Absorption

Tmax 1 h

Rapid attainment of plasma

levels

Bioavailability

90%
No food effect

Consistent across dose range

Administration with or without
food

Pharmacokinetic
s (150600
mg/day)

Linear PK
Dose-proportional Cmax &
AUC

Dose-related increase in clinical

response

Plasma half-life

6.3 h

Twice daily dosing (three times

daily dosing an option)*

Steady state

24 48 h

Potentially fast dose adjustment

Protein binding

No

No displacement of proteinbound drugs

Metabolised

No (<2%)

No hepatic effects

Dose adjustment in renal

impairment
* Effective plasma concentration maintained, clinically effective with twice or three times daily dosing
Renal excretion

98% unchanged

Data on file, Pfizer Inc. Summary of Product Characteristics

TIDAK ADA INTERAKSI

PREGABALIN OBAT2
Insulin

Oral hypoglycemics
Diuretics
Oral contraceptive
Oxycodone
Alcohol
Lorazepam

Anti-epileptic drugs
(AEDs)
Carbamazepine
Gabapentin
Lamotrigine
Phenytoin
Valproic acid
Phenobarbital*
Tiagabine*
Topiramate*

*Based on population pharmacokinetic analysis.

Brockbrader at el. AES 2001. Data on file, Pfizer Inc

EFEK SAMPING PREGABALIN

Placebo (n=764)

Pregabalin (n=1556)

Incidence

Discontinue
d

Incidence

Discontinue
d

Dizziness

6.4

0.3

21.7*

3.1

Somnolence

3.8

0.1

13.8*

2.6

Peripheral
edema

1.8

0.1

9.5*

0.8

Infection

4.8

0.1

6.2

0.1

Dry mouth

1.8

0.1

5.9*

0.3

* P<0.05 all pregabalin vs. placebo

Those occurring in 5% of pregabalin-treated patients and with higher frequency with

pregabalin than placebo
Data on file, Pfizer Inc

Pregabalin Efektif pada Neuropati Diabetika

Week

Mean change in pain score

EP
5

Pregabalin 300 mg/day TID

(n=76)

-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5
-3

Placebo (n=70)

*** *** *** *** *** *** **

**P<0.01; ***P<0.001 vs. placebo

Rosenstock et al. Pain.2004;110:628-38

**

***

Studi Pregabalin pada

Nyeri Neuralgia Pasca Herpes
**P<0.01 each pregabalin dose vs. placebo weeks 1-13

**
**

**

**

**

**

**

Mean baseline pain score was 6.7

van Seventer et al. Cur Med Res Opin 2006; 22(2): 375 384.

**

**

**

**

**

Pregabalin Efektif pada

Nyeri Spinal Cord Injury (SCI)

Pregabalin pada Nyeri Neuropati

Diabetika (Gangguan Tidur)

**P<0.01; ***P<0.001 vs. placebo

*** *** *** *** *** *** ***

**

**

***

EP

Rosenstock et al. Pain.2004;110:628-38

Pregabalin & Venlafaxine pada

Generalized Anxiety Disorder

Week

EP

*
*

*P<0.05, 400 & 600 mg

vs. pbo week 1

*P<0.05, 400 mg vs. pbo

P<0.05, 600 mg & venlafaxine vs. pbo
Mean HAM-A baseline score = 26.5
Montgomery et al.
J Clin Psychiatry. 2006: In press

Dosis Pregabalin

(Geriatri 2 x 50 mg)

Data on file, Pfizer Inc. Summary of Product Characteristics

Neuropathic Pain Triad

PAIN

(PREGABALIN)

Functional
impairment

MOOD

SLEEP

Anxiety
Depression

Deprivation
Insomnia
Poor

Quality of Life