STABILITAS OBAT

OKPRI MEILA, M. FARM., APT.

Pendahuluan
STABILITAS KUALITAS
Dengan berbagai cara obat dapat mengalami penguraian
dan akan berakibat pada kualitas, efektifitas, dan keamanan
dari obat tersebut,
Ketika suatu obat (zat berkhasiat) mengalami penguraian
maka masalah yang akan muncul adalah:
Obat terurai menjadi metabolit (produk penguraian)
yang toksik
keamanan
Konsentrasi obat berkurang dosis tidak tepat
efektifitas obat berkurang

Definisi
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu
produk obat untuk bertahan dalam batas spesifikasi
yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan
dan penggunaan untuk menjamin identitas,
kekuatan, kualitas dan kemurnian obat tersebut.
Sediaan obat yang stabil adalah suatu sediaan yang
masih berada dalam batas yang dapat diterima
selama periode penyimpanan dan penggunaan,
dimana sifat dan karakteristiknya sama dengan yang
dimilikinya pada saat dibuat.

Definisi
Expiration date : waktu yang tertera pada
kemasan yang menunjukkan batas waktu
diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi
karena
diharapkan
masih
memenuhi
spesifikasi yang ditetapkan
Shelf-life (waktu simpan): adalah periode
penggunaan dan penyimpanan yaitu waktu
dimana suatu produk tetap memenuhi
spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya
yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar

Jenis Spesifikasi
Spesifikasi release: Spesifikasi yang harus
dipenuhi pada waktu pembuatan, misalnya
95%-105%
Spesifikasi waktu simpan atau spesifikasi
umur produk adalah spesifikasi yang harus
dipenuhi sepanjang waktu/masa simpannya,
misalnya 90 % - 110 %

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi stabilitas

Faktor Kimia : Terjadinya reaksi penguraian

Faktor Fisika : perubahan fisika
Faktor Biologi: cemaran mikroorganisme

Efek tidak diinginkan yang potensial dari

ketidakstabilan obat
hilangnya zat aktif,
naiknya konsentrasi zat aktif,
BA berubah,
hilangnya keseragaman kandungan,
menurunnya status mikrobiologis,
hilangnya elegansi produk dan patient acceptability,
pembentukan hasil urai yang toksik,
hilangnya kekedapan kemasan,
menurunnya kualitas sehingga tidak sesuai dengan label

Ruang Lingkup Uji Stabilitas

Bahan baku obat dan eksipien

R & D Formulasi
Bahan uji klinik
Obat untuk dipasarkan
Reformulasi, perubahan cara pembuatan.
Produk dalam distribusi
Penyimpanan produk oleh pasien
Stabilitas in vivo

Alasan perlunya uji stabilitas

Kepentingan pasien
Reputasi Produsen
Sesuai dengan aturan yang telah di tetapkan
Membuat data base yang penting untuk
formulasi produk lain

Uji Stabilitas

cGMP 1972
FDA Maret 1984; revisi FDA 1987
FDA guidance for Industry 1998
ICH (International Conference on Harmonization)
ICH QIA September 1994
WHO 1996
CPMP (The Committee for Propietary Medicinal
Products)

Macam Stabilitas

Stabilitas Kimia
Stabilitas Fisika
Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas Farmakologi
Stabilitas Toksikologi

Stabilitas Kimia
Mempertahankan keutuhan kimiawi dan
potensi zat aktif yang tertera pada etiket
dalam batas yang dinyatakan dalam
spesifikasi.

Stabilitas Kimia

Reaksi Hidrolisis
Reaksi Oksidasi
Reaksi Isomerisasi
Reaksi fotolisis / fotokimia
Reaksi polimerisasi

Hidrolisis
Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis
oleh ion hidrogen (asam) atau ion hidroksil
(basa)
Sering dialami oleh obat yang mengandung
gugus fungsi esterm amida, laktam, imida.

Yang mempengaruhi reaksi

hidrolisis:
pH larutan: H+ dan OH- bersifat
mengkatalisis/mempercepat putusnya
rantai. pH kestabilan suatu obat adalah pada
titik minimum saat nilai log k minimum.
Suhu: Apabila suhu naik 10oC maka
hidrolisis naik 2x lipat.
Pelarut

Cara menghindari reaksi hidrolisis:

Mengetahui pH dimana stabilitas zat tersebut maksimum.

Meminimalkan konstanta laju reaksi
Metode kompleksasi sehingga laju reaksi turun
Penyimpanan dilakukan pada suhu kamar.
Meminimalkan jumlah air: obat dibuat dalam bentuk
sediaan solid (padat) misal dry sirup, Menambahkan
surfaktan, Menggunakan pelarut campur(air, etanol,
gliserin), seperti pada elixir

Oksidasi
Merupakan reaksi penguraian obat yang meliputi
terjadinya:
1. Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikal atau
elektron.
2. Penambahan suatu atom elekronegatif, atau radikal.
Autooksidasi: minyak/lemak tak jenuh oleh udara
Obat yang mudah teroksidasi: as askorbat, adrenalin,
ergotamin, hidrokarbon, morfin, penisilin, prednison,
vitamin A, D, E

Cara Mengatasi Oksidasi:

Pada Lemak/minyak:
1.Hidrogenasi hasil reaksi
2.Ganti udara dalam wadah dengan gas inert
3.Penambahan antioksidan: Butylated
hydroxyanisole (BHA), Butylated
hydroxytoluene (BHT), Propylgallate (PG),
dan Tertierbutyl hydroquinon (TBHQ)

Cara antioksidan mencegah atau

menghentikan proses oksidasi yaitu sebagai
berikut:
Menurunkan konsentrasi O2
Menangkap senyawa yang dapat mengionisasi
terbentuknya peroksida dengan pemindahan hidrogen
Menetralkan oksigen untuk mencegah terbentuknya
peroksida
Mengikat ion logam yang dapat mengkatalisis reaksi
pembentukan radikal bebas
Memutus reaksi berantai dengan mencegah perpindahan
hidrogen dari asam lemak
Menetralkan peroksida

Cara Mengatasi Oksidasi

pada obat yang mudah teroksidasi:

Mengganti udara dengan gas inert

Larutan pada pH yang sesuai
Gunakan pelarut bebas logam
Gunakan antioksidan
Simpan terlindung dari cahaya dan suhu
rendah

Fotolisis
Zat terurai karena dipengaruhi oleh
cahaya/sinar
Contoh zat yang mengalami fotolisis:
fenotiazin, hidrokortison, prednison, metil
prednisolon

Faktor yang mempengaruhi

terjadinya fotolisis:
Faktor formulasi: sifat-sifat molekul obat itu
sendiri, pelarut yang digunakan, pH
sediaan, jenis larutan buffer yang
digunakan, zat tambahan yang digunakan.
Faktor penyimpanan: sumber radiasi,
waktu, intensitas penyinaran, suhu,
kemasan.

Isomerisasi
Reksi perubahan suatu zat kimia menjadi
isomer optis atau geometrisnya. Komposisi
kimia dari obat tetap sama akan tetapi
aktivitas biologisnya berbeda atau bahkan
mungkin menjadi tidak mempunyai
aktivitas biologis sehingga rekasi perubahan
ini dianggap sebagai suatu penguraian.

Cara menghindari isomerisasi:

Gunakan bentuk yang aktifnya

Cari pH dimana diperoleh stabilitas maksimum
Jenis buffer yang digunakan
Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudah
terion.
Pelarut
Penyimpanan menggunakan wadah berwarna
cokelat

Contoh isomerisasi
Larutan adrenalin pada pH rendah (3-4)
akan membentuk L-adrenalin yang
merupakan isomer yang kurang efektif,
maka usaha untuk meningkatkan
stabilitasnya dengan membuat sediaan yang
mengandung adrenalin pada pH stabilnya
(dapat dilakukan dengan menambahkan
buffer)

Polimerisasi
Terjadi bila obat bergabung membentuk molekul
polimer yang rumit/kompleks strukturnya yang
diikuti oleh hilangnya aktivitas biologis.
Contoh: Larutan pekat dari golongan
aminophenicillin akan mengalami polimerisasi
selama penyimpanan, dan aktivitasnya berkurang
karena terputusnya cincin beta laktam dan akibat
selanjutnya bisa menimbulkan reaksi alergi.

Stabilitas Fisika
Mempertahankan sifat fisika awal dari suatu
sediaan: penampilan, kesesuaian,
keseragaman, disolusi, dan kemampuan
untuk disuspensikan.

Stabilitas Mikrobiologi
Sterilisasi atau resistensi terhadap
pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai
dengan persyaratan yang tertera.
Zat antimikroba yang ada mempertahankan
efektifitas dalam batas yang ditetapkan

Stabilitas terapi/farmakologi
Efek terapi tidak berubah selama waktu
simpan (shelf life) sediaan.

Stabilitas Toksikologi
Tidak terjadi peningkatan toksisitas yang
bermakna selama waktu simpan.
Misalnya tidak terbentuk senyawa anhidro
dalam suspensi tetrasiklin.

Uji Stabilitas
Fisika: Pemerian sediaan, keseragaman
sediaan(volume/bobot), kejernihan sediaan
untuk sediaan cair, kemasan (kebocoran
wadah)
Kimia: identifikasi zat aktif, penetapan
kadar, pH, disolusi
Biologi: sterilitas, endotoksin

Metode Uji stabilitas Obat

Uji stabilitas jangka panjang
Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada
suhu kamar yang dikendalikan (30 oC 2oC) dengan
kelembaban ruangan 75% 5% kecuali untuk obat
yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah
(5oC 2oC) dengan rentang waktu pengujian pada
bulan ke 0, 3, 9, 12, 18, 24, 36, 48, dan 60. Biasanya
pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila
masih memenuhi syarat, pengujian diteruskan sampai
bulan ke 60.

Metode Uji stabilitas obat

Uji stabilitas dipercepat:
untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu
ekstrim yang dikendalikan (40 oC 2oC) dengan
kelembaban ruangan 75% 5%, kecuali untuk obat yang
peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (25 oC
2oC) dengan kelembaban ruangan 60% 5%. Rentang
waktu pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan
pada bulan 0, 1, 2, 3 dan 6. Biasanya pengujian pada bulan
ke 6 hanya untuk senyawa baru. Pengujian biasanya
dilakukan menggunakan alat Climatic Chamber untuk
menjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban terkendali.