Anda di halaman 1dari 7

Jurnal Reading & Critical Apprisal

High Versus Low Dosing of Oral Colchicine for Early Acute Gout Flare
(Twenty-FourHour Outcome of the First Multicenter, Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled, Parallel-Group, Dose-Comparison Colchicine Study)

Disusun Oleh:
Fajriana Marethiafani
(H2A008019)
Pembimbing:
dr. Setyoko, Sp. PD

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM


PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI DOKTER
FAKTULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SEMARANG
2012

Jurnal Reading & Critical Apprisal


Judul

: High Versus Low Dosing of Oral Colchicine for Early Acute Gout Flare
(Twenty-FourHour Outcome of the First Multicenter, Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled, Parallel-Group, Dose-Comparison Colchicine Study)

Penulis

: Robert A. Terkeltaub,1 Daniel E. Furst,2 Katherine Bennett,3 Karin A. Kook,3


R. S. Crockett,4 and Matthew W. Davis5

Sumber

: ARTHRITIS & RHEUMATISM. Vol. 62, No. 4, April 2010, pp 10601068


DOI 10.1002/art.27327 2010, American College of Rheumatology

Pembaca

: Fajriana Marethiafani (H2A008019)


Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNIMUS

Pembimbing : dr. Setyoko, Sp. PD


Tanggal

: 13 Juni 2012
Kolkisin Oral Dosis Tinggi dibandingkan Dosis Rendah
pada Serangan Gout Akut Dini

Latar belakang
Meskipun kolkisin telah dipergunakan secara luas, namun evidence based untuk
terapi kolkisin oral beserta dosisnya pada gout akut masih terbatas.Pada umumnya kolkisin
digunakan sebagai terapi dan profilaksis serangan gout, walaupun evidence based tentang
penggunaannya untuk treatment serangan gout akut benar-benar terbatas. Hanya ada 1 studi
acak , placebo-controlled trial (n=43) yang mengeksplore kolkisin pada serangan gout yang
telah dilaporkan sebelumnya (1) dengan menggunakan dua tablet 0,5mg yang diikuti 1 tablet
tiap dua jam sampai mereda atau muncul tanda toksik (diare, nausea, atau vomitus) (1).
Secara statistik, kolkisin digambarkan lebih unggul dibandingkan dengan plasebo dalam
mengurangi nyeri selama 48jam, tapi seiring berjalannya waktu dan respon klinik 100%
penerima kolkisin mengalami diare.
Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation (AGREE), sebelumnya telah
membandingkan kolkisin dosis tinggi dan rendah dengan menggunakan metode studi plasebo
kontrol secara acak pada responden yang sehat. Kolkisin dosis tinggi yang diperpanjang (4.8
mg selama 6 jam) dibandingkan dengan plasebo dan kolkisin dosis rendah singkat (1.8 mg
selama kurang lebih 1 jam). Hasil menunjukkan pada 24 jam pertama kolkisin dosis rendah
lebih aman, tanpa kehilangan efek terapi jika dibandingkan dengan kolkisin dosis tinggi pada
serangan gout akut dini. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan kolkisin
dosis rendah (yang dipersingkat pada 1 jam) dan kolkisin dosis tinggi (diperpanjang lebih
dari 6 jam) dengan plasebo pada serangan gout, menggunakan beberapa regimen yang

memproduksi konsentrasi plasma maksimum yang bisa dibandingkan pada sukarelawan yang
sehat.
Metode
Ini merupakan penelitian multicenter, acak, double blind, placebo-controlled, pada beberapa
group yang berbeda yaitu pengguna kolkisin dosis rendah (1,8 mg dalam 1 jam) dan kolkisin
dosis tinggi (4,8 mg selama 6 jam) dengan plasebo dilaksanakan antara april 2007 s.d oktober
2008. Target utama adalah berkurangnya nyeri 50% dalam 24 jam tanpa pertolongan
pengobatan lain. Analisis utama adalah membandingkan proporsi responden dalam kelompok
kolkisin dosis tinggi dan plasebo ( menggunakan Person chi-square) perbandingan kolkisin
dosis rendah dengan plasebo merupakan outcome skunder yang utama. Definisi tambahan
tentang respon meliputi 1) respon treatmen berdaraskan target nyeri sendi selama 32 jam
setelah dosis pertama, 2) respon treatment setidaknya berdasarkan pengurangan 2 skor nyeri
sendi dalam 24 jam setelah dosis pertama, 3) respon teratmen berdasarkan setidaknya
pengurangan 2 skor nyeri sendi selama 32 jam pertama setelah dosis pertama di katakan
sebagai outcome pengukuran sekunder.
Pasien laki-laki dan wanita postmenopause, dewasa umur lebih dari 18 tahun dan didiagnosis
gout lebih dan mengalami serangan gout 2 kali selama 12 bulan sebelumnya dikatakan
memenuhi kriteria untuk mengikuti randomisasi. Terapi menggunakan regimen yang
mengurangi urat diperbolehkan. Sebanyak total 575 pasien dirandomisasi dalam 1 dari 3
kelompok perlakuan: 1) kolkisin dosis rendah (1.2 mg yang diikuti dengan 0.6 mg dalam 1
jam, lalu diikuti dengan plasebo setiap jam sampai 5 jam [total 1.8mg]), 2) kolkisin dosis
tinggi (1.2 mg yang diikuti dengan 0.6 mg setiap jam selama 6 jam [total 4.8 mg]), atau 3)
plasebo ( 2 kapsul plasebo di awal, kemudian diikuti 1 plasebo setaip jam selama 6 jam).
Waktu paruh akhir dosis tunggal, dosis rendah dan dosis tinggi 6.36, 23.6, dan 31.4 jam.
Semua pasien dipersilahkan menulis persetujuan dan didafatarkan dalam Health Insurance
Probability adn Accountability Act of 1996 Authorization Form. Pasien yang berpartisipasi
dalam penelitian ini dimasukkan dalam kartu double blinded, dan dilakukan skrining onset
serangan gout sebelumnya. Pasien diminta untuk menghubungi Gout Flare Center sebelum
mengkuti penelitian pengobatan. Dalam pusat penelitian tersebut terdapat staff yang telah
mengikuti training pengobatan yang bekerja 24 jam dalam sehari (misalnya perawat). Dari
Gout Flare Call Center, pasien diinstruksikan untuk mengikuti penelitian tanpa
memperhatikan status nyeri. Sebuah tulisan/naskah satandar digunakan untuk
mengkonfirmasi bahwa onset serangan gout telah terjadi 12 jam sebelumnya ( penelitian
harus dimulai dalam 12 jam sejak onset serangan), dan terdapat 4 tanda kardinal inflamasi,
nyeri sendi diklasifikasikan 4 dalam skala 0-10, dan tidak terdapat perubahan pengobatan
sejak randomisasi dilakukan. Pasien ditanya apakah mengeluhkan nausea, muntah, diare, dan
nyeri perut setiap waktu dan tingkat nyeri yang dialami, serta pertanyaan eterbuka mengenai
efek merugikan obat. Pasien juga diberikan catatan harian yang terstandar tentang nyeri,
gejala, efek samping obat, dan pengobatan yang digunakan. Intensitas nyeri sendi
dikelompokkan dalam 11 poin skala Likert yang berkisar dari 0 (tidak nyeri) sampai 10
(paling nyeri). Skala diisi pada serangan awal, kemuadian setiap jam untuk 8jam pertama,

dan kemudian setiap 8 jam sesudahnya sampai 72 jam kemudian sejak dosis awal atau gejala
berkurang. Selama 24 jam berdasarkan perintah. Pasien dizinkan menghentikan pengobatan
jika merasakan efek samping obat. Pertolongan pengobatan dengan dokter selama penelitian
misalnya dengan NSAIDs diperbolehkan jika nyeri tak tertolerir setelah meminum 1 dosis
obat dalam penelitian. Terapi pengurangan asam urat tak dilanjutkan saat onset serangan.
Kriteria US Food and Grug Administration (FDA) digunakan untuk mendefinisikan efek
samping yang serius (10).
Hasil
Tootal 813 pasien telah mengikuti skrining, dan 575 pasien dirandomisasi dalam perlakuan.
185 orang pasien mengalami serangan gout dan mengikuti pengobatan (populasi aman); 52
pasien menerima kolkisin dosis tinggi; 74 pasien menerima kolkisin dosis rendah, dan 59
orang menerima plasebo. Diantara semua pasien, 1 pasien (n=184) mengalami drop out.
(Figure 2). Karakteristik gout dan demografi hampir sama antara 3 kelompok perlakuan.
Mayoritas pasien memiliki berat badan overweight, laki-laki kulit putih dngan usia hampir
sama 50 tahun dengan peningkatan urat serum dan 10 tahun dengan riwayat gout. Kurang
dari sepertiga pasien menerima terapi penurun urat di awal studi. Tidak ada pasien yang
memulai atau mengubah terapi penurunan urat selama penelitian. Tofus terdapat pada kirakira 9% pasien (tabel 1). Berdasarkan assesment investigator, 94.6 % pasien patuh menjalani
pengobatan selama mengikuti penelitian ini.
Terdapat 184 pasien sesuai dengan metode yang dimaksud untuk menerima terapi dan
dianalsis. Responden terdiri dari 28 orang dari 74 pasien (37,8%) kelompok dosis rendah, 17
orang dari 52 pasien (32,7%) kelompok dosis tinggi, dan 9 orang dari 58 pasien (15,5%)
kelompok placebo (P=0,005 dan P=0.034, secara berturut-turut dibandingkan dengan
placebo) yang mengalami perbaikan nyeri. Pertolongan pengobatan diambil dalam 24 jam
pertama oleh 23 orang pasien (31,1%) kelompok dosis rendah (P=0,027 dibandingkan dengan
plasebo), 18 pasien (34,6%) kelompok dosis tinggi (P=0,103 dibandingkan dengan plasebo),
dan 29 orang pasien (50,0%) pada kelompok plasebo. Kelompok dosis rendah memiliki efek
merugikan sebagaimana halnya pada kelompok plasebo dengan odds ratio (OR) 1,5 (95%
confidence interval (95%CI) 0,7-3,2). Kolkisin dosis tinggi secara signifikan berhubungan
dengan diare, muntah, dan efek merugikan yang lainnya jika dibandingkan denngan kolkisin
dosis rendah atau plasebo. Dengan kolkisin dosis tinggin, 40 pasien (76,9%) mengalami diare
( OR 21.3 [95% CI 7.9-56.9]), 10 (19.2%) mengalami diare berat, dan 9 (17.3%) mengalami
muntah. Dengan kolkisin dosis rendah, 23.0% pasien mengalami diare (OR 1.9 [95% CI 0.84.8]), tidak ada yang mengalami diare berat dan muntah.
Kesimpulan
Sebagai kesimpulan, hasil penelitian AGREE menyajikan evidence basis pertama setelah
penggunaan kolkisin selaba ber-abad-abad, dimana kolkisin dosis rendah digunakan sebagai
terapi dalam serangan dini gout akut. Kolkisin dosis rendah memiliki efektifitas yang hampir
sama dengan dosis tinggi. Kolkisin memiliki efek samping yang lebih ringan dibandingkan
dosis tinggi dan jika dibandingkan dengan plasebo. Hasil penelitian ini sesuai dengan
penelitian terdahulu, berdasarkan pada European Language Against Rheumattism

recommendations (8) dan didukung dalam perubahan praktek klinik dari dosis tinggi ke doses
rendah untuk terapi serangan dini gout akut.

CRITICAL APPRISAL
THERAPY WORKSHEET
diadaptasi dari THERAPY WORKSHEET dari Central Evidence Based Medicine (CEBM) Toronto

Citation:
Kolkisin Oral Dosis Tinggi dibandingkan Dosis Rendah
pada Serangan Gout Akut Dini

Apakah hasil dari penelitian valid?


Apakah pasien yang ikut penelitian di
random?

Ya. Pasien diacak ke adalam 3 kelompok


sebelum onset nyeri serangan gout akut. Tak
seorangpun baik pasien maupun
investigator yang tahu tentang pengacakan
tersebut.

Apakah follow-up pasien dilakukan secara


cukup panjang dan memadai?

Follow up dilakukan secara tuntas dan


memadai kecuali pada satu pasien. Satu
orang pasien dari grup plasebo tidak
diikutkan dalam analisis

Apakah pasien dianalsis dalam grup yang


sama dengan grup randomisasi?

Ya. Tidak ada perpindahan kelompok.


Semua pasien dianalsis dalam kelompok
yang sama sepeti pada waktu dilakukan
pengacakan

Apakah pasien dan dokter dibuat blind akan


terapi?

Ya Tak seorangpun baik pasien maupun


investigator yang tahu tentang pengacakan
tersebut.

Apakah semua grup diperakukan sama selain


menerima perlakuan terapi?

Ya. Pasien kelompok plasebo lebih banyak


mengkonsumsi NSAID dibandingkan
dengan kelompok kolkisin dosis tinggi dan
rendah. Namun pada dasarnya perlakuan
ketiga kelompok tersebut sama.

Apakah grup memiliki karakteristik yang


sama dalam penelitian ini?

Klompok kolkisin dosis rendah lebih


banyak yang menggunakan allopurinol.
Kelompok kolkisin dosis tinggi lebih
banyak yang memiliki tofus. Namun
bagaimanapun juga, karakteristiknya
hampir sama.

Are the valid results of this randomised trial important?

Perhitungan: Primary outcome (dosis tinggi vs plasebo)


Kolkisin Oral Dosis Tinggi
Relative risk
Absolute risk
dibandingkan Dosis Rendah
reduction
reduction
(RRR)
(ARR)
pada Serangan Gout Akut Dini

Number
needed to treat
(NNT)

CER

EER

CER EER
CER

CER-EER

1/ARR

32,7%
dibulatkan jadi
33%

15,5% dibulatkan
jadi 15%

33%-15%

33%-15%

1/18%

33%

=18%

=5.55 pasien

= 54%
95% CI

17,85%
-18,15%

5,40-5.65 pasien

CER (1 CER ) EER (1 EER )


0.33 0.67 0.15 0.85

1.96

0.15%
# ofExperPts
59
52

# ofControlP ts
Perhitungan : dosis rendah vs plasebo
1.96

Kolkisin Oral Dosis Tinggi


dibandingkan Dosis Rendah
pada Serangan Gout Akut Dini

Relative risk
reduction
(RRR)

Absolute risk
reduction
(ARR)

Number
needed to treat
(NNT)

CER

EER

CER EER
CER

CER-EER

1/ARR

37.8%

15.5%

37.8%-15.5%
37.8%
= 59%

37.8%-15.5%
=22.3%

1/22.3%
=4.48

95% CI

22.16-22.44

4.34-4.62

CER (1 CER )
EER (1 EER)
0.38 0.62
0.15 0.85

1.96

0.14%
# ofExperPts
74
58

# ofControlP ts

1.96

Apakah terapi bisa diterapkan pada pasien?


Apakah karakteristik pasien sangat berbeda
sehingga hasil tidak dapat diterapkan?

Tidak. Karakteristik pasien hampir sama. Ratarata pasien gout mengkonsumsi allopurinol
untuk mengontrol urat darah dan yang telah
lama mngalami berkembang menjadi tofus

Apakah terapi memungkinkan di tempat


anda?

Kolkisin di indonesia ada, tapi masih jarang


digunakan

Berapa besar potensi keuntungan atau bahaya yang akan diterima pasien?
NNH for High Dose vs Placebo
NNH=1/EER-CER=1/77%-27%=2
NNH for Low Dose vs. Placebo
NNH=1/EER-CER=1/36.5%-27.1%=11