Bukti dari Peranan Tumor Necrosis Factor di Asma Refractory

latar belakang
Perkembangan tumor necrosis factor (TNF-) antagonis telah membuat layak untuk
menyelidiki peran sitokin ini pada asma refraktori.
Metode
Kami mengukur penanda aktivitas TNF- pada monosit perifer darah pada 10 pasien dengan
asma tahan api, 10 pasien dengan asma ringan sampai sedang, dan 10 subyek kontrol. Kami
juga meneliti efek dari pengobatan dengan reseptor etanercept larut TNF- (25 mg dua kali
seminggu) pada pasien dengan asma tahan api di plasebo-terkontrol, double-blind, studi
percontohan crossover.
Hasil
Dibandingkan dengan pasien dengan ringan sampai sedang asma dan kontrol, pasien dengan
asma refraktori telah peningkatan ekspresi terikat membran TNF-, TNF- reseptor 1, dan
enzim TNF--converting oleh monosit perifer-darah. Dalam uji klinis, dibandingkan dengan
plasebo, 10 minggu pengobatan dengan etanercept dikaitkan dengan peningkatan yang
signifikan dalam konsentrasi metakolin diperlukan untuk memprovokasi penurunan 20 persen
dalam volume ekspirasi paksa dalam satu detik (FEV1) (berarti perbedaan dalam dua kali
lipat perubahan konsentrasi antara etanercept dan plasebo, 3,5; interval kepercayaan 95
persen, 0,07-7,0; P = 0,05), peningkatan kualitas-of-hidup skor terkait asma (sebesar 0,85
poin; interval kepercayaan 95 persen, 0,16-1,54 pada skala 7-titik; P = 0,02), dan peningkatan
0,32 liter di posting bronkodilator FEV1 (95 persen interval kepercayaan, 0,08-0,55; P =
0,01).
Kesimpulan
Pasien dengan asma refraktori memiliki bukti up-regulasi sumbu TNF-. (ClinicalTrials.gov
nomor, NCT00276029.)
Tingkat kematian dan komplikasi yang tinggi di antara pasien dengan asma refraktori dan
memperhitungkan jumlah yang tidak proporsional dari beban sumber daya kesehatan
dikaitkan dengan Pilihan pengobatan asthma. terbatas untuk pasien ini. Kelainan saluran
napas pada asma refraktori berbeda dari yang di ringan-tomoderate asma dalam memiliki
pola yang lebih heterogen respon inflamasi, dengan keterlibatan yang lebih besar dari
neutrofil dan lung distal dan peningkatan faktor remodeling. napas Tumor necrosis (TNF-)
adalah sitokin inflamasi pleiotropic dinyatakan dalam jumlah yang meningkat oleh sel mast
dan hadir dalam peningkatan konsentrasi dalam cairan bronchoalveolar dari saluran udara
pasien dengan asthma. Ini memiliki sejumlah sifat yang mungkin relevan dengan asma
refraktori. Minat peran TNF- pada asma refraktori telah meningkat dengan studi yang
menunjukkan peningkatan konsentrasi TNF- dalam cairan bronchoalveolar-lavage dari
pasien asma lebih parah dan oleh sebuah studi yang tidak terkendali menunjukkan bahwa
pengobatan dengan TNF larut rekombinan reseptor etanercept nyata membaik
hyperresponsiveness saluran napas pada penderita asma refraktori.
Aktivitas biologis TNF- dimediasi oleh 26-kD transmembran prekursor protein
(membran-terikat TNF-) serta produk belahan dada 17-kD, bebas TNF-. pembelahan ini
terutama dimediasi oleh TNF -converting enzyme, dan gratis TNF- kemudian membentuk
homotrimeric sangat aktif, yang berinteraksi dengan dua reseptor TNF- yang berbeda pada
sel surface. The bioaktivitas TNF- oleh karena itu kemungkinan akan tercermin oleh
peningkatan membran -bound TNF-, enzim TNF--converting, bebas TNF-, reseptor sel-

permukaan, dan reseptor larut. Kami menguji hipotesis bahwa sumbu TNF- i up-diatur pada
pasien dengan asma refraktori dengan mengukur ekspresi terikat membran TNF-, reseptor
TNF-, dan enzim TNF--converting oleh monosit perifer-darah. Kami juga melakukan
kecil, acak, double-blind, terkontrol plasebo, studi Crossover pilot efek pengobatan dengan
etanercept, agen aktif terhadap TNF-, pada hyperresponsiveness napas dan kualitas yang
berhubungan dengan asma hidup pada pasien dengan refraktori asma.
METODE
Subyek
Semua pasien dengan asma memiliki gambaran klinis yang konsisten dengan
kehadiran asma dan setidaknya salah satu dari ukuran objektif berikut hyperresponsiveness
napas dan obstruksi aliran udara variabel: konsentrasi metakolin diperlukan untuk
memprovokasi penurunan 20 persen (PC20) dalam volume ekspirasi paksa di satu detik
(FEV1) kurang dari 8 mg per mililiter, FEV1 meningkat setidaknya 15 persen setelah
menghirup 200 ug albuterol, atau variasi dalam puncak f rendah, dinyatakan sebagai
persentase dari mean, melebihi 20 persen lebih periode 14 hari. Pasien dengan asma
refraktori, direkrut dari klinik sulit-asma di Rumah Sakit Glenfield, Leicester, Inggris Raya,
memenuhi kriteria dari American Thoracic Society untuk kondisi ini, dengan pengecualian
bahwa dosis harian dari dihirup kortikosteroid diperlukan untuk memenuhi definisi ini
dimodifikasi untuk lebih dari 2000 mg pada beklometason atau setara untuk mencerminkan
praktik Eropa. Pasien bertemu setidaknya satu utama dan dua kriteria minor untuk asma
refraktori; semua dianggap sesuai dengan pengobatan. Penilaian kami didasarkan pada
pengukuran prednisolon serum, kortisol, dan konsentrasi teofilin; penilaian di rumah masingmasing pasien oleh konsultan apoteker; dan analisis catatan perawatan primer pada
penerbitan dan mengisi resep. Kami dikecualikan pasien yang dianggap gejala karena kondisi
hidup bersama tidak terkendali seperti rhinitis dan penyakit gastroesophageal reflux. Pasien
juga dikecualikan jika mereka memiliki salah satu dari berikut: kontak terakhir dengan pasien
dengan TB paru, sejarah pribadi tuberkulosis, setiap fitur radiologis sugestif TB saat ini atau
sebelumnya, atau tes kelas III atau IV tuberkulin (Heaf).
Semua pasien diklasifikasikan sebagai memiliki asma ringan sampai sedang bertemu
Global Initiative untuk kriteria Asma untuk intermiten atau ringan asma persisten. Semua
pasien dengan asma refraktori bertemu Global Initiative untuk kriteria Asma asma persisten
berat.
subjek kontrol tidak memiliki gejala pernapasan, memiliki nilai-nilai spirometri
normal, dan memiliki PC20 lebih dari 16 mg metakolin per mililiter. Semua kontrol dan
pasien dengan asma yang saat ini bukan perokok, dengan riwayat merokok kurang dari 5
pack-tahun, dan tidak ada yang melaporkan memiliki infeksi saluran pernapasan bawah
dalam tiga bulan sebelum studi. Semua mata pelajaran yang tersedia persetujuan tertulis
untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. protokol telah disetujui oleh Leicestershire dan
Rutland komite etik regional.
Pengukuran
monosit perifer-darah dipisahkan dari 20 ml darah perifer yang telah diobati dengan
500 U heparin dengan menggunakan metode gradien densitas (Histopaque 1077, Sigma). Sel
dihitung, diinkubasi dengan antibodi berlabel dengan fluorochrome (phycoerythrin atau
fluorescein isothiocyanate [FITC]) menargetkan CD14 (phycoerythrin), TNF reseptor 1
(FITC), TNF reseptor 2 (FITC), TNF--converting enzyme (FITC), atau membran terikat
TNF- (FITC) (semua dari R & D) atau konsentrasi yang sama dari kontrol isotipe-cocok tikus IgG1 (phycoerythrin), mouse IgG2a (FITC), atau IgG1 tikus (FITC) (semua dari R &
D) - dan dikenakan cytometry dengan menggunakan laser aliran cytometer (FACScan,

Becton Dickinson ) sebagai dijelaskan previously. The geometrik rata fluoresensi untuk
terikat membran TNF-, TNF reseptor 1, dan TNF--converting enzyme dihitung untuk
CD14 + sel dengan menggunakan software Cellquest (Becton Dickinson).
Single-aliran konsentrasi oksida nitrat dihembuskan tercatat pada tingkat 50 ml per
detik seperti yang dijelaskan sebelumnya, 20 dan oksida nitrat alveolar konsentrasi berasal
dari pengukuran pada tingkat 10, 30, 50, 100, dan 200 ml per second. FEV1, kapasitas vital
paksa (FVC), dan memaksa aliran ekspirasi antara 25 persen dan 75 persen dari FVC (FEF
25-75) diukur dengan menggunakan spirometer bergulir-seal (Vitalograph). PC20 itu dihitung
dari kurva metakolin dosis-respons (perubahan FEV1 dalam kaitannya dengan konsentrasi
metakolin) dengan interpolasi linier pada skala log. Pasien awalnya dihirup saline normal
pernapasan pasang surut selama dua menit, diikuti dengan 0,03 mg metakolin per mililiter,
dan konsentrasi kemudian dua kali lipat hingga maksimal 16 mg per mililiter sampai FEV1,
diukur pada interval hingga lima menit, menurun setidaknya 20 persen. Pasien yang FEV1
menurun lebih dari 20 persen setelah menghirup normal saline ditugaskan nilai PC20 0,01 mg
per mililiter. Gejala diukur dengan menggunakan tiga skala analog visual 100-mm mewakili
batuk, mengi, dan sesak napas; jumlah yang lebih dilambangkan gejala yang lebih. Kualitas
terkait asma hidup diukur dengan cara Juniper asma kualitas-of-hidup skala; skor dapat
berkisar dari 1 sampai 7 poin, dengan nilai yang lebih tinggi mewakili kualitas hidup yang
lebih baik. Dahak diinduksi, dan sampel diproses seperti yang dijelaskan sebelumnya.
Rincian dari pengukuran interleukin-8, leukotrien cysteinyl (leukotrien C4, D4, dan E4),
protein kationik eosinofilik, dan histamin dalam sputum disediakan dalam Lampiran
Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di www.nejm.org .
percobaan Crossover
Pasien dengan asma refraktori yang terdaftar dalam acak, double-blind, studi
crossover yang membandingkan efek dari 10 minggu pengobatan dengan etanercept pada
dosis yang digunakan dalam dilaporkan sebelumnya studi terkontrol 11 dan plasebo. Garis
besar penelitian disajikan pada Gambar 1. Placebo (1 ml dari 0,9 persen saline) atau
etanercept (25 mg dibuat menjadi solusi 1-ml dengan penambahan pengencer pabrikan)
diberikan secara subkutan dua kali seminggu. Etanercept dibeli oleh para peneliti dengan
dana penelitian departemen, dan produsen tidak memiliki peran dalam penelitian ini. Urutan
pengobatan ditentukan dengan menggunakan urutan pengacakan siap dengan penggunaan
generator nomor acak. Persiapan dan penyimpanan obat studi yang diawasi oleh apotek
Rumah Sakit Glenfield. Dosis semua obat asma lainnya tetap konstan selama penelitian.
Analisis statistik
Kami membandingkan fluoresensi mean geometrik dari membran-terikat TNF-,
enzim TNF--converting, reseptor TNF- 1, dan TNF- reseptor 2 dengan itu kontrol isotipecocok dan dinyatakan hasilnya sebagai rasio. Perbandingan antara kelompok dibuat dengan
menggunakan analisis satu arah varians, dengan uji post hoc Tukey untuk tiga perbedaan
individu-kelompok.
Ukuran hasil utama prespecified untuk sidang etanercept adalah perbedaan dalam
perubahan PC20 dari 0 sampai 10 minggu antara plasebo dan etanercept fase pengobatan 21
dan perbedaan dalam perubahan asma kualitas-of-hidup skor dari 0 sampai 10 minggu antara
fase pengobatan. Perubahan PC20 dinyatakan sebagai konsentrasi dua kali lipat, dihitung
sebagai perbedaan dalam PC20 log setelah dan sebelum pengobatan dibagi log 2. Perbedaan
antara dan di dalam fase perlakuan terdistribusi normal, sebagaimana dinilai dengan uji
Kolmogorov-Smirnov; mereka dibandingkan dengan penggunaan dipasangkan. Pengaruh
masa pengobatan dan ketertiban dianalisis dengan menggunakan analisis kovarians. Analisis
dilakukan sesuai dengan niat untuk mengobati: pasien yang menarik diri selama fase

pengobatan untuk alasan yang berhubungan asma ditugaskan nilai yang sama dengan hasil
bersih terburuk untuk itu fase pengobatan; pasien yang menarik diri karena alasan yang tidak
terkait dengan asma ditugaskan nilai spirometri direkam lalu dan, untuk langkah-langkah
lain, nilai yang sama dengan yang diukur pada penilaian lima minggu mereka jika mereka
telah menyelesaikan lima minggu pengobatan atau tidak ada perubahan jika mereka tidak.
Pasien yang menarik diri selama fase washout ditugaskan nilai awal dari fase pengobatan
sebelumnya dan diasumsikan tidak memiliki perubahan bersih selama fase pengobatan kedua.
Kami juga melakukan analisis post hoc dari perubahan bersih dalam populasi yang
menyelesaikan kedua tahap penelitian (populasi per-protocol). Sebuah awal, studi terkontrol
diperkirakan efek pengobatan pada PC 20 dari 2,5 konsentrasi dua kali lipat. Studi kami
memiliki kekuatan statistik dari 90 persen untuk mendeteksi perubahan dari dua konsentrasi
dua kali lipat dalam PC20, dengan asumsi standar deviasi satu konsentrasi dua kali lipat
dalam mata pelajaran.
ukuran hasil sekunder prespecified adalah perubahan bersih pasca bronkodilator
FEV1, FEF25-75, dan FVC; skor gejala; konsentrasi oksida nitrat yang dihembuskan;
dihitung konsentrasi oksida nitrat alveolar; diferensial jumlah sel inflamasi dalam sputum;
dan konsentrasi mediator dalam supernatan sputum.
analisis regresi linear independen berganda digunakan untuk mengeksplorasi
hubungan antara ekspresi dasar dari membran-terikat TNF- oleh monosit perifer-darah dan
perubahan bersih dalam hasil primer.

Gambar 1. Rencana Studi.

periode pengobatan berlangsung 10 minggu dan dipisahkan oleh masa pencucian 4 minggu.
Tahap washout dipilih karena paruh etanercept adalah 70 jam dan, menurut informasi yang
diberikan oleh produsen, pengalaman klinis pada pasien dengan rheumatoid arthritis
menyarankan bahwa gejala kembali dalam waktu satu bulan setelah pengobatan dihentikan.
Penilaian dilakukan pada waktu yang sama dari hari di kali dan dalam urutan yang tercantum.
pengobatan 2-agonis short acting dirahasiakan selama lebih dari 6 jam dan pengobatan
dengan long-acting 2-agonis dan ipratropium bromida dipotong selama lebih dari 12 jam
sebelum setiap kunjungan. PC20 menunjukkan konsentrasi inhalasi metakolin diperlukan
untuk menginduksi penurunan 20 persen dalam volume ekspirasi paksa dalam satu detik

(FEV1), FVC dipaksa kapasitas vital, dan FEF25-75 memaksa aliran ekspirasi antara 25 dan
75 persen dari FVC.
HASIL
karakteristik dasar
Karakteristik dasar dari mata pelajaran yang disediakan pada Tabel 1 dan 2. Pasien
dengan asma refraktori memiliki FEV1 secara signifikan lebih rendah dan FEV1 sebagai
persentase dari nilai prediksi, serta FEV1: rasio FVC, setelah menerima bronkodilator
kemudian melakukan kontrol atau pasien dengan ringan asma sedang ke-. Ada
kecenderungan hitungan neutrofil meningkat pada sputum pasien dengan asma refraktori (P =
0,10). Konsentrasi nitrat oksida yang alveolar secara signifikan lebih tinggi pada pasien
dengan asma refraktori dibandingkan pada mereka dengan ringan sampai sedang asma atau
kontrol (Tabel 1).

* Kecuali dinyatakan lain, nilai-nilai ditambah-minus adalah sarana SD. FEV1

menunjukkan pasca-bronkodilator volume ekspirasi paksa dalam satu detik, FVC pascabronkodilator dipaksa kapasitas vital, dan konsentrasi PC20 inhalasi metakolin diperlukan
untuk menginduksi penurunan 20 persen pada FEV1.
P <0,05 untuk perbandingan antara kelompok dengan analisis varians.
nilai Plus-Minus adalah sarana geometris log SD.
Nilai adalah rasio fluoresensi dibandingkan dengan yang untuk kontrol isotipe-cocok.
P <0,001 untuk perbandingan antara kelompok dengan analisis varians.

* The American Thoracic Society (ATS) kriteria untuk asma tahan api adalah sebagai berikut.
Salah satu atau kedua kriteria utama berikut: 1, pengobatan berkelanjutan (lebih dari 50
persen dari tahun) dengan kortikosteroid oral; 2, diperlukan pengobatan dengan
kortikosteroid dosis tinggi dihirup; dan dua atau lebih kriteria minor berikut: 3, kebutuhan
untuk sehari-hari "penghilang" obat; 4, adanya gejala yang memerlukan perawatan seharihari; 5, gigih aliran udara obstruksi (didefinisikan oleh volume ekspirasi paksa dalam satu
nilai [FEV1] kedua yang kurang dari 80 persen dari nilai prediksi); 6, riwayat satu atau lebih
mendesak kunjungan perawatan untuk asma; 7, kebutuhan untuk tiga atau lebih semburan
kortikosteroid oral per tahun; 8, penurunan cepat dalam kondisi klinis setelah pengurangan
dosis kortikosteroid oleh kurang dari 25 persen; dan 9, riwayat asma dekat-fatal.
Pasien ini menerima etanercept pertama dalam uji coba crossover.
Pasien ini menerima plasebo pertama dalam uji coba crossover.
Pasien ini menerima 80 mg triamsinolon per bulan.
Ekspresi TNF-
Mean ( SE) rasio fluoresensi untuk antibodi terhadap membran-terikat TNF-
dengan yang untuk kontrol isotipe-cocok adalah 8,9 0,9 pada pasien dengan asma tahan api,
3,8 0,7 pada subyek kontrol (mean perbedaan antara kelompok, 5,1; 95 persen interval
kepercayaan, 2,5-7,7; P <0.001) (Gambar 2), dan 3,3 0,4 pada pasien dengan ringan-sampai
sedang asma (berarti perbedaan antara kelompok ini dan kelompok asma refraktori, 5,5;.
interval kepercayaan 95 persen , 2,7-8,4; P <0,001). Rasio ekspresi reseptor TNF- 1 (P
<0,001) dan TNF--converting enzymem (P <0,001), tetapi bukan dari TNF- reseptor 2 (P =
0,48), juga secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dengan asma refraktori daripada di
kelompok lain (Tabel 1).
percobaan crossover etanercept
Satu pasien menarik diri karena alasan pribadi selama fase washout setelah
pengobatan etanercept karena perubahan dalam pekerjaan, dan satu pasien menarik diri
selama seminggu 4 dari fase pengobatan kedua (etanercept) karena kematian seorang kerabat
dan pengembangan batuk produktif sputum terkait dengan isolasi berulang Haemophilus
influenzae meskipun antibiotik oral (Tabel 2 dan 3 Gambar.). Data dari pasien yang terakhir
diperlakukan sebagai penarikan terkait asma. Tidak ada efek samping lainnya. Baik masa
pengobatan maupun urutan nilai dipengaruhi perawatan sebelum pengobatan atau perubahan
ukuran hasil primer (Tabel 2 dan 3 Gambar.).
hasil utama

Dibandingkan dengan plasebo, etanercept secara signifikan mengurangi rasio

fluoresensi monosit darah perifer untuk terikat membran TNF- (perubahan berarti
geometris, -6,9 vs -0.1; berarti perbedaan antara kelompok, 6,8; interval kepercayaan 95
persen, 0,5-13,1 ; P = 0,04). pengobatan etanercept dikaitkan dengan peningkatan progresif
dalam PC20, seperti tercermin dari konsentrasi penggandaan metakolin dari 2,3 pada 10
minggu, dibandingkan dengan -1,2 setelah 10 minggu plasebo (rata-rata perbedaan, 3,5
konsentrasi dua kali lipat; interval kepercayaan 95 persen, 0,07 7,0; P = 0,05) (Gambar 3)..
Juniper asma kualitas-hidup skor ditingkatkan dengan 0,84 dengan etanercept, dibandingkan
dengan penurunan 0,02 dengan plasebo (perbedaan rata-rata, 0,85; interval kepercayaan 95
persen, 0,16-1,54; P = 0,02) (Gambar 3.). Perubahan neto PC20 dan asma skor kualitas-hidup
dengan pengobatan etanercept, dibandingkan dengan plasebo, keduanya secara independen
terkait dengan ekspresi dasar dari membran-terikat TNF- oleh monosit perifer-darah
(adjusted R2, 0,73; P = 0,004) dan perubahan terkait pengobatan dalam ekspresi dari baseline
(adjusted R2, 0,56; P = 0,02). Perubahan neto PC20 dan asma kualitas-of-hidup skor tetap
signifikan ketika analisis dibatasi untuk penduduk per-protocol (P = 0,04 untuk kedua
perbandingan).
hasil sekunder
hasil sekunder ditunjukkan pada Tabel 3 dan Lampiran Tambahan; perubahan FEV1
selama 10 minggu etanercept dan administrasi plasebo ditunjukkan pada Gambar 3C. Ada
peningkatan yang lebih besar dalam pasca-bronkodilator FEV1 pada kelompok etanercept
dibandingkan kelompok plasebo, dan perbedaan ini menjadi signifikan oleh minggu 5 dan
0,32 liter (95 persen interval kepercayaan, 0,08-0,55; P = 0,01) pada minggu 10 ( tabel 3 dan
3) Gambar.. Total skor gejala pada 10 minggu mengalami penurunan sebesar 48 mm (dari
kemungkinan 300 mm) setelah pengobatan dengan etanercept, dibandingkan dengan 9 mm
dengan plasebo (perbedaan rata-rata, 39; interval kepercayaan 95 persen, 7-71; P = 0,01) .
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam konsentrasi nitrat oksida
tunggal-aliran, konsentrasi dihitung alveolar oksida nitrat, jumlah total sel atau diferensial
sputum, atau sputum protein kationik eosinophilic, interleukin-8, atau konsentrasi cysteinyl
leukotrien (lihat Lampiran Tambahan). Rata-rata konsentrasi histamin dalam dahak menurun
36,1-14,0 ng per mililiter dengan etanercept dan meningkat 37,0-41,3 ng per mililiter dengan
plasebo (berarti perbedaan dalam perubahan konsentrasi histamin, 26 ng per mililiter; interval
kepercayaan 95 persen, 5-48 ; P = 0,02) (Tabel 3).
DISKUSI
Kami telah menunjukkan bahwa sumbu TNF- diregulasi pada pasien dengan asma
tahan api, yang dibuktikan dengan peningkatan ekspresi terikat membran TNF-, TNF
reseptor 1, dan TNF--converting enzyme oleh monosit perifer-darah. Antagonisme TNF-
dengan 10 minggu terapi etanercept secara signifikan mengurangi ekspresi terikat membran
TNF- oleh monosit perifer-darah dan meningkatkan PC20, kualitas terkait asma hidup,
FEV1, dan skor gejala, dibandingkan dengan plasebo . Ekspresi dasar dari membran-terikat
TNF- oleh monosit perifer-darah dan sejauh mana itu dikurangi dengan pengobatan
etanercept secara independen terkait dengan peningkatan bersih di kedua ukuran hasil utama.
Kami memilih untuk menilai aktivitas TNF- dengan mengukur ekspresi terikat
membran TNF-, reseptor permukaan sel, dan enzim TNF--converting oleh monosit periferdarah karena monosit dan makrofag merupakan sumber penting dari TNF- dan teknik ini
noninvasif dan cocok untuk pengukuran ulang setelah pengobatan etanercept. Membranterikat TNF- digunakan untuk menilai respon terhadap pengobatan, karena ada bukti bahwa
itu lebih erat terkait dengan activity19 biologis dan hasil klinis shock24 septic daripada
penanda lainnya. Sejauh mana pengukuran yang dilakukan di monosit darah peripheral-

berhubungan dengan up-regulasi TNF- di jalan napas tidak jelas. Hubungan antara ekspresi
terikat membran TNF- dan respon terhadap etanercept menunjukkan bahwa efek di monosit
perifer-darah relevan dengan orang-orang di situs lain yang relevan secara biologis. Banyak
pekerjaan yang diperlukan untuk menentukan sumber utama TNF- di jalan napas pada
penderita asma tahan api dan bagaimana hubungannya dengan penanda aktivitas TNF- pada
monosit perifer-darah.
Potensi penjelasan untuk aktivitas TNF- meningkat di monosit perifer-darah
termasuk koeksistensi asma dengan kondisi inflamasi lain yang terkait dengan peningkatan
aktivitas TNF- dan perbedaan genetik pada gen TNF- atau gen yang terkait dengan
pengaturan produksi TNF- . peningkatan aktivitas TNF- tidak mungkin untuk
mencerminkan efek pengobatan kortikosteroid, karena dalam penelitian in vitro menunjukkan
bahwa kortikosteroid mengurangi produksi TNF- oleh monosit, 25 meskipun efek ini
mungkin akan berkurang pada pasien yang memiliki asma refraktori sebagai akibat dari
resistensi terhadap kortikosteroid. Efek dari pengobatan lain tidak dapat dikesampingkan,
meskipun tidak ada alasan biologis yang kuat untuk memberikan dukungan untuk efek seperti
itu.
Efek menguntungkan dari antagonisme etanercept diinduksi TNF- pada penanda
kontrol asma mendukung pandangan bahwa TNF- kontribusi patogenesis asma refraktori.
studi percontohan kami terlibat sejumlah kecil pasien, dan hasilnya bisa disusupi oleh data
hilang, desain Crossover, atau ketidakseimbangan dalam rangka pengobatan. Dengan
demikian, temuan klinis tidak dapat dianggap sebagai petunjuk untuk pengobatan. Pengaruh
besar etanercept pada langkah-langkah fungsi saluran napas dalam penelitian kami adalah
konsisten dengan temuan-temuan dari study.11 tidak terkendali Kami menemukan penurunan
yang signifikan dalam konsentrasi histamin dalam supernatan sputum tapi tidak ada efek pada
penanda peradangan lainnya napas, menunjukkan bahwa efek dari etanercept dimediasi
terutama oleh efek pada saluran napas otot polos dan sel mast.
Temuan kami menunjukkan bahwa efek menguntungkan dari etanercept mungkin
terbatas pasien asma tahan api, karena pasien dengan ringan asma sedang ke- tidak punya
bukti peningkatan penanda aktivitas TNF- pada monosit perifer-darah. Untuk alasan ini dan
karena pengobatan dengan agen mahal dengan potensi efek samping tidak dapat dibenarkan
secara klinis, kami tidak mempelajari efek dari etanercept pada pasien dengan asma ringan
sampai sedang. Pandangan bahwa disregulasi sistemik dari sumbu TNF- adalah khas pasien
dengan asma refraktori didukung oleh sebuah studi yang menunjukkan bahwa produksi TNF oleh monosit darah peripheral- dalam menanggapi lipopolisakarida dan rangsangan lainnya
meningkat pada pasien dengan asma berat tapi tidak pada mereka yang asma dikendalikan
oleh dosis rendah corticosteroids.28 inhalasi Selain itu, ada bukti awal bahwa dua minggu
pengobatan dengan etanercept tidak berpengaruh pada respon saluran napas atau
bronkokonstriksi dan inflamasi respon terhadap tantangan alergen endobronkial pada subyek
dengan atopik asma ringan .29 Namun, temuan ini dibatasi oleh durasi singkat pengobatan
dan sejumlah kecil mata pelajaran, dan studi lebih lanjut dari pasien dengan asma kurang
parah diperlukan.
Gambar 2 (halaman menghadap). Perwakilan Arus-cytometry Plot (Panel A dan B),
perwakilan Histogram dari Pasien dengan Asma Mild (Panel C) dan Pasien dengan tahan
panas Asma (Panel D), dan Rasio Membran-Bound TNF- di Tiga Grup ( panel E). Panel A
menunjukkan plot aliran-cytometry perwakilan dengan depan dan sisi pencar; monosit
diidentifikasi atas dasar pola khas mereka dari ukuran dan granularity (R1). Panel B
menunjukkan seleksi selanjutnya monosit (ditampilkan sebagai R2) atas dasar gating di sel
pewarnaan untuk CD14. Panel C menunjukkan histogram perwakilan dari pasien dengan
asma ringan, dan panel D histogram perwakilan dari pasien dengan asma refraktori. Rasio

fluoresensi untuk membran TNF- dibandingkan dengan yang untuk kontrol isotipe-cocok
dihitung dengan membagi rata fluoresensi geometris untuk membran TNF- (FL1) dengan itu
dari kontrol isotipe-cocok. Panel E menunjukkan rasio fluoresensi untuk membran TNF-
dibandingkan dengan yang untuk kontrol isotipe-cocok di mata pelajaran dari setiap
kelompok. Terbuka simbol dalam Panel E mewakili pasien yang menerima etanercept
pertama di sidang Crossover, dan ditutup simbol mereka yang menerima plasebo pertama.
Karakteristik dari masing-masing pasien dijelaskan pada Tabel 2. Diamonds dengan saya bar
mewakili berarti SE.

Gambar 3. Konsentrasi inhalasi metakolin Menyebabkan 20 Persen Penurunan

(PC20) di ekspirasi Volume Paksa di One Second (FEV1) (Panel A) dan Asma
Kualitas-of-Life Scores (Panel B) sebelum, selama, dan setelah 10 Weeks dari
Etanercept atau Placebo dan kumulatif Berarti (+ SE) Perubahan FEV1 setelah
Inhalasi 200 ug Albuterol Setiap minggu selama 10-minggu Perawatan Trial
(Panel C).
Terbuka simbol dalam Panel A dan B mewakili pasien yang menerima etanercept
pertama di sidang Crossover, dan ditutup simbol mereka yang menerima plasebo
pertama. Dalam Panel B, skor dapat berkisar dari 1 (benar-benar terbatas) ke 7
(sama sekali tidak terbatas). Berlian terbuka pada kelompok plasebo dan segi
enam tertutup dalam kelompok etanercept di minggu 5 dan 10 ditugaskan nilai.

* Kecuali dinyatakan lain, nilai-nilai ditambah-minus adalah sarana SD. CI

menunjukkan interval kepercayaan, FEV1 pasca-bronkodilator volume ekspirasi
paksa dalam satu detik, FVC pasca-bronkodilator dipaksa kapasitas vital, FEF 2575 pasca-bronkodilator dipaksa aliran ekspirasi antara 25 persen dan 75 persen
dari FVC, dan PC20 konsentrasi dihirup metakolin diperlukan untuk menginduksi
penurunan 20 persen pada FEV1.
Nilai adalah rasio fluoresensi dibandingkan dengan yang untuk kontrol isotipecocok.
P <0,05.
Skor dapat berkisar dari 1 (benar-benar terbatas) ke 7 (sama sekali tidak
terbatas).
P <0,01.
P = 0,02.
nilai ** Plus-Minus adalah sarana geometris log SD. Perbedaan PC20 yang
dinyatakan sebagai dua kali lipat konsentrasi. Jika tidak, perbedaan dinyatakan
sebagai rasio.
Jumlah tiga skala analog visual 100-mm digunakan; skor yang lebih tinggi
menunjukkan gejala yang lebih parah.
P = 0,01.