Anda di halaman 1dari 45

Internal Medicine Department

Pendekatan diagnostik dan tatalaksana ketoasidosis


diabetikum
Patofisiologi, Manifestasi Klinis, Penatalaksanaan dan
Perkembangan Terbaru

Stevent Sumantri MD
01-Jan-09

Ketoasidosis diabetikum
Patofisiologi, Manifestasi Klinis, Penatalaksanaan dan Perkembangan Terbaru

Daftar Isi
Pendahuluan
_________________________________________________________ 2
Definisi
___________________________________________________________________ 2
Epidemiologi
______________________________________________________________

Etiologi dan Patogenesis _______________________________________________


4

Etiologi

dan

faktor

risiko

_____________________________________________________ 4 Patogenesis (1)


(3)

(6)

(7)

____________________________________________________

Diabetes

rentan

ketosis

_____________________________________________________

Manifestasi

Klinis dan Diagnosis ________________________________________ 10 Riwayat


perjalanan penyakit dan Pemeriksaan fisis (3) (5) (6) ______________________
10

Laboratorium

(2)

(3)

(5)

__________________________________________________

12

(6)

Perkembangan

dalam pemeriksaan diagnostik __________________________________ 15


Ketone

Urine

dipstick

vs.

beta-hidroksibutirat

darah

kapiler

(6)

__________________________ 15
Pemeriksaan

analisa

gas

darah

____________________________________________________ 17
Diagnosis

diferensial

(2)

(3)

_________________________________________________ 17
Ketoasidosis diabetikum vs. Ketoasidosis alkohol
_____________________________________ 17 Ketoasidosis diabetikum vs. Ketosis
kelaparan _______________________________________ 18 Ketoasidosis diabetikum
vs. Asidosis metabolik lainnya ________________________________ 18

Ketoasidosis

diabetikum

vs.

Intoksikasi

akut

_________________________________________ 18 Permasalahan diagnosis (1)


(2) (3) ____________________________________________ 19 Tatalaksana (2) (3)
(8) ________________________________________________ 20
Tatalaksana

umum

________________________________________________________ 20
Terapi

cairan

_________________________________________________________________
_ 20
Farmakoterapi
____________________________________________________________ 22
Insulin
_________________________________________________________________
_______

22

Kalium

_________________________________________________________________
______

24

Koreksi

asidosis

metabolik

_______________________________________________________ 24 Fosfat
_________________________________________________________________
_______ 24
Tatalaksana

lainnya

_____________________________________________________________
Pemantauan

25
terapi

________________________________________________________ 25 Komplikasi
dan Prognosis _____________________________________________ 27
Komplikasi

(3)

____________________________________________________________ 27
Hipoglikemia

dan

hipokalemia

____________________________________________________

27

Edema

Serebral
________________________________________________________________
27 Sindrom distres napas akut dewasa (adult respiratory distress syndrome)
_________________

27

Asidosis

metabolik

hiperkloremik

__________________________________________________ 28
2

Trombosis

vaskular

_____________________________________________________________

28

Pencegahan dan Penapisan (2) (3) _____________________________________


28
Daftar Pustaka ______________________________________________________ 30
Pendahuluan
Definisi
Ketoasidosis diabetikum (KAD) tidak memiliki suatu definisi yang disetujui secara
universal dan beberapa usaha telah dilakukan untuk mengatasi permasalahan ini dengan
menggunakan kriteria kadar beta-hidroksibutirat plasma. Teknik ini akan dibahas lebih lanjut
dalam bab diagnosis. Alberti mengusulkan untuk menggunakan definisi kerja KAD sebagai
keadaan diabetes tidak terkontrol berat disertai dengan konsentrasi keton tubuh >5 mmol/L
yang membutuhkan penanganan darurat menggunakan insulin dan cairan intravena.
Keterbatasan dalam ketersediaan pemeriksaan kadar keton darah membuat American
Diabetes

Association

menyarankan

penggunaan

pendekatan

yang

lebih

pragmatis, yakni KAD dicirikan


dengan asidosis metabolik (pH
<7,3), bikarbonat plasma <15
mmol/L, glukosa plasma >250
mg/dL dan hasil carik celup
plasma ( +) atau urin (++). (1)
(2) (3)

Gambar 1. Trias ketoasidosis diabetikum, terdiri dari hiperglikemia, ketonemia dan


asidosis metabolik. Patut diperhatikan bahwa banyak kelainan lain yang dapat menyebabkan
salah satu komponen dari KAD.
3

American Diabetes Association (ADA) mendefinisikan KAD sebagai suatu trias yang
terdiri dari ketonemia, hiperglikemia dan asidosis (gambar 1). Patut diperhatikan bahwa
masing-masing dari komponen penyebab KAD dapat disebabkan oleh karena kelainan
metabolik yang lain, sehingga memperluas diagnosis bandingnya. Tabel 1 (satu) memberikan
suatu klasifikasi empiris mengenai KAD dan derajatnya dibandingkan dengan suatu kelainan
yang serupa namun memerlukan penanganan yang sedikit berbeda yakni koma hiperglikemik
hiperosmolar (KHH). (2) (3)
Epidemiologi
Insidens tahunan KAD pada pasien diabetes mellitus tipe 1 (T1DM) antara satu
sampai lima persen, berdasarkan beberapa studi yang dilakukan di Eropa dan Amerika Serikat
dan nampaknya konstan dalam beberapa dekade terakhir di negara-negara barat. Namun
demikian studi epidemiologi terbaru memperkirakan insidens total nampaknya mengalami
tren meningkat, terutama disebabkan oleh karena peningkatan kasus diabetes mellitus tipe 2
(T2DM). Laju insidens tahunan KAD diperkirakan antara 4,6 sampai 8 per 1000 pasien
dengan diabetes. Sedangkan insidens
T2DM sendiri di Indonesia, diperkirakan berkisar antara 6-8% dari total penduduk. (1) (3) (4)

Tabel 1. Kriteria diagnostik untuk KAD dan KHH


DKA
Ringa
n
Glukosa

Sedang
>250

KHH

Berat

>250

>250

>600

7,00-<7,24

<7,00

>7,30

<10

>15

plasma
(mg/dL)
pH

7,25-

arterial
Bikarbo

7,30
15-18 10-<15

nat
serum
4

(mEq/L)
Keton

Positif Positif

Positif

Sedikit

urin*
Keton

Positif Positif

Positif

Sedikit

Variabel

>320

>12

<12

serum*
Osmolali Variab Variabel
tas

el

serum
efektif
(mOsm/k
g)
Gap

>10

>12

anion
Perubah Sadar Sadar/menga Stupor/ko Stupor/ko
an

ntuk

ma

ma

kesadara
n
atau
obtundas
i
*Metode reaksi nitroprusida; perhitungan: 2(Na terukur mEq/L + glukosa mg/dL/18 +
BUN/2,8); perhitungan: (Na+) (Cl- + HCO3-) mEq/L.
Hospitalisasi oleh karena KAD juga nampaknya meningkat dari tahun ke tahun dan
kini meliputi 4% sampai 9% dari indikasi perawatan pasien diabetes mellitus. Jumlah
hospitalisasi pasien diabetes mellitus dengan KAD di Amerika Serikat meningkat dari 62.000
per tahun pada 1980 menjadi 115.000 pada tahun 2003. Namun bila diperhatikan lebih jauh
terlihat bahwa peningkatan jumlah tersebut tidak diikuti oleh peningkatan laju insidens per
1000 pasien diabetes (gambar 2) yang menunjukkan adanya pengendalian yang lebih baik
untuk komplikasi akut diabetes mellitus. (3)
(4)

Gambar
hospitalisasi

2.
per

Laju
1000

pasien diabetes. Walaupun


terjadi peningkatan jumlah
perawatan karena KAD, laju
hospitalisasi

nampak

menurun yang disebabkan


oleh semakin membaiknya penanganan pasien dengan diabetes.

Ketoasidosis diabetikum, walaupun lebih banyak mengenai pasien T1DM yang


awitannya timbul pada usia remaja, namun tetap lebih banyak terjadi pada saat pasien tersebut
menginjak usia dewasa. Suatu studi yang dilakukan pada 138 pasien KAD sedang sampai
berat bahkan menunjukkan usia rata-rata kejadian KAD pada pasien dengan riwayat T1DM
adalah 32,5 11,2 tahun, bahkan untuk kasus KAD dengan T1DM awitan baru usia rata-rata
adalah 38,2 13,3 tahun. Hasil untuk T1DM awitan baru tidak berbeda jauh dengan pasien
T2DM awitan baru (42,5 3,3 tahun) dan pasien yang mempunyai riwayat T2DM (41,0
12,5 tahun). (5)
Laju mortalitas sama seperti insidens nampaknya juga mengalami penurunan dari
waktu ke waktu, berdasarkan studi terhadap populasi diabetes di Amerika Serikat (Gambar 3).
Sedangkan secara absolut jumlahnya tidak berubah dari tahun ke tahun yakni berkisar antara
1772 kematian pada tahun 1980 dan 1871 pada tahun 2001. Hal ini menandakan adanya
perawatan yang semakin baik dan merata pada pasien dengan KAD. Laju mortalitas KAD
pada pusat-pusat perawatan terkemuka nampaknya tidak mengalami perubahan yang
bermakna yakni kurang dari 5%, hasil ini diamati secara konsisten pada rumah sakit rujukan
maupun primer. Terlebih lagi hasil luaran perawatan tidak berbeda bermakna bila ditinjau dari
segi praktisi yang merawat, baik dokter keluarga, spesialis penyakit dalam umum ataupun
residen dengan supervisi konsulen, asalkan tetap mengikuti prosedur tetap yang dibakukan.
Peningkatan laju mortalitas dapat diamati pada pasienpasien berusia lanjut dan atau dengan
penyakit penyerta yang berat. (3) (4)

Gambar 3. Laju mortalitas


KAD. Nampak penurunan laju
mortalitas CAD dari tahun ke
tahun,

menandakan

adanya

penanganan yang lebih baik


dan

merata

dengan

menggunakan prosedur standar


yang dibakukan.

Etiologi dan Patogenesis


Etiologi dan faktor risiko
Infeksi tetap merupakan faktor pencetus paling sering untuk KAD dan KHH, namun
beberapa penelitian terbaru menunjukkan penghentian atau kurangnya dosis insulin dapat
menjadi faktor pencetus penting. Tabel 2 memberikan gambaran mengenai faktor-faktor
pencetus penting untuk kejadian KAD. Patut diperhatikan bahwa terdapat sekitar 10-22%
pasien yang datang dengan diabetes awitan baru. Pada populasi orang Amerika keturunan
Afrika, KAD semakin sering diketemukan pada pasien dengan T2DM, sehingga konsep lama
yang menyebutkan KAD jarang timbul pada T2DM kini dinyatakan salah. (3) (1)
Infeksi yang paling sering diketemukan adalah pneumonia dan infeksi saluran kemih
yang mencakup antara 30% sampai 50% kasus. Penyakit medis lainnya yang dapat
mencetuskan KAD adalah penyalahgunaan alkohol, trauma, emboli pulmonal dan infark
miokard. Beberapa obat yang mempengaruhi metabolisme karbohidrat juga dapat
menyebabkan KAD atau KHH, diantaranya adalah: kortikosteroid, pentamidine, zat
simpatomimetik, penyekat alpha dan beta serta penggunaan diuretik berlebihan pada pasien
lansia. (3)

Tabel 2. Kondisi-kondisi pencetus KAD pada pasien diabetes mellitus


Kondisi pencetus
Infeksi
Penyakit kardiovaskular
Insulin inadekuat/stop

Kasus (%)
19-56
3-6
15-41
7

Diabetes awitan baru

10-22

Penyakit medis lainnya

10-12

Tidak diketahui
4-33
Peningkatan penggunaan pompa insulin yang menggunakan injeksi insulin kerja
pendek dalam jumlah kecil dan sering telah dikaitkan dengan peningkatan insidens KAD
secara signifikan bila dibandingkan dengan metode suntikan insulin konvensional. Studi
Diabetes Control and Complications Trial menunjukkan insidens KAD meningkat kurang
lebih dua kali lipat bila dibandingkan dengan kelompok injeksi konvensional. Hal ini
kemungkinan disebabkan oleh penggunaan insulin kerja pendek yang bila terganggu tidak
meninggalkan cadangan untuk kontrol gula darah. (3)
Pada pasien-pasien muda dengan T1DM, permasalahan psikologis yang disertai
dengan gangguan pola makan dapat menjadi pemicu keadaan KAD pada kurang lebih 20%
kasus. Faktorfaktor yang dapat menyebabkan pasien menghentikan penggunaan insulin
seperti ketakutan peningkatan berat badan, ketakutan hipoglikemia, pemberontakan dari
otoritas dan stres akibat penyakit kronik juga dapat menjadi pemicu kejadian KAD. (2)
Patogenesis (1) (3) (6) (7)
Metabolisme glukosa dan lipid
Pada saat terjadi defisiensi insulin, peningkatan level glukagon, katekolamin dan
kortisol akan menstimulasi produksi glukosa hepatik melalui mekanisme peningkatan
glikogenolisis dan glukoneogenesis (Gambar 4). Hiperkortisolemia akan menyebabkan
peningkatan proteolisis, sehingga menyediakan prekursor asam amino yang dibutuhkan untuk
glukoneogenesis. Insulin rendah dan konsentrasi katekolamin yang tinggi akan menurunkan
uptake glukosa oleh jaringan perifer. Kombinasi peningkatan produksi glukosa hepatik dan
penurunan penggunaan glukosa perifer merupakan kelainan patogenesis utama yang
menyebabkan hiperglikemia baik pada KAD maupun KHH. Hiperglikemia akan
menyebabkan glikosuria, diuresis osmotik dan dehidrasi, yang akan menyebabkan penurunan
perfusi ginjal terutama pada KHH. Penurunan perfusi ginjal ini lebih lanjut akan menurunkan
bersihan glukosa oleh ginjal dan semakin memperberat keadaan hiperglikemia.

Gambar 4. Patogenesis KAD dan KHH, perhatikan perbedaan yang terletak pada
defisiensi insulin absolut dan relatif.
FFA (free fatty acid

Pada KAD, kadar insulin rendah yang dikombinasikan dengan peningkatan kadar
katekolamin, kortisol dan hormon pertumbuhan akan mengaktivasi lipase sensitif hormon,
kemudian menyebabkan pemecahan trigliserida dan pelepasan asam lemak bebas. Asam
lemak bebas ini akan diubah oleh hati menjadi badan-badan keton yang dilepaskan ke dalam
sirkulasi. Proses ketogenesis distimulasi oleh peningkatan kadar glukagon, hormon ini akan
mengaktivasi palmitoiltransferase karnitin I, suatu enzim yang memampukan asam lemak
bebas dalam bentuk koenzim A untuk menembus membran mitokondria setelah diesterifikasi
menjadi karnitin. Pada pihak lain, esterifikasi diputarbalikkan oleh palmitoiltransferase
karnitin II untuk membentuk asil lemak koenzim A yang akan masuk ke dalam jalur betaoksidatif dan membentuk asetil koenzim A (gambar 5).
Sebagian besar asetil koenzim A akan digunakan dalam sintesi asam betahidroksibutirat dan asam asetoasetat, dua asam kuat relatif yang bertanggungjawab terhadap
asidosis dalam KAD (gambar 5). Asetoasetat diubah menjadi aseton melalui dekarboksilasi
spontan non-enzimatik secara linear tergantung kepada konsentrasinya. Asam beta9

hidroksibutirat, asam asetoasetat dan aseton difiltrasi oleh ginjal dan diekskresi secara parsial
di urin. Oleh karena itu, penurunan volume progresif menuju kepada penurunan laju filtrasi
glomerular akan menyebabkan retensi keton yang semakin besar. Ketiadaan ketosis pada
KHH walaupun disertai dengan defisiensi insulin masih menjadi misteri, hipotesis yang ada
sekarang menduga hal ini disebabkan oleh karena kadar asam lemak bebas yang lebih rendah,
lebih tingginya kadar insulin vena portal atau keduanya.

Gambar 5. Mekanisme produksi badan keton. (a) Peningkatan lipolisis menghasilkan


produksis asetil KoA dari asam lemak, sebagai substrat sintesis badan keton oleh hati.
Defisiensi insulin menyebabkan penurunan utilisasi glkosa dan penurunan produksi
oksaloasetat. (b) Jumlah oksaloasetat yang tersedia untuk kondensasi dengan asetil KoA
berkurang; dan (c) menyebabkan asetil KoA digeser dari siklusi TCA dan (d) mengalami
kondensasi untuk membentuk asetoasetat diikuti reduksi menjadi beta-hidroksibutirat.

Keseimbangan asam basa, cairan dan elektrolit


Asidosis pada KAD disebabkan oleh karena produksi asam beta-hidroksibutirat dan
asam asetoasetat berlebihan. Pada kadar pH fisiologis, kedua ketoasid ini mengalami disosiasi
sempurna dan kelebihan ion hidrogen akan diikat oleh bikarbonat, sehingga menyebabkan
10

penurunan kadar bikarbonat serum. Badan-badan keton oleh karenanya beredar dalam bentuk
anion, yang menyebabkan terjadinya asidosis gap anion sebagai karakteristik KAD. Gap
anion ini dapat dihitung dengan rumus sebagai berikut [Na+ - (Cl- + HCO3-)], berdasarkan
rumus ini, gap anion normal adalah 12 (dengan deviasi standar 2) mmol/L. Pada KAD,
bikarbonat digantikan dengan asam betahidroksibutirat dan asam asetoasetat sehingga jumlah
konsentrasi bikarbonat dan klorida turun dan terjadi peningkatan gap anion. Walaupun terjadi
ekskresi ketoasid secara substansial di dalam urin, penurunan konsentrasi bikarbonat serum
dan peningkatan gap anion yang diamati pada KAD kurang lebih sama.
Pada keadaan-keadaan normal, kadar asam beta-hidroksibutirat lebih tinggi kurang
lebih 2 sampai 3 kali lipat dari asam asetoasetat, hal ini disebabkan oleh karena perbedaan
dari status redoks mitokondria. Peningkatan status redok mitokondria, seperti yang terjadi
pada KAD, akan meningkatkan rasio asam beta-hidroksibutirat terhadap asam asetoasetat.
Kesalahan perkiraan jumlah keton dapat terjadi bila tidak dilakukan pengukuran terhadap
asam beta-hidroksibutirat.
Asidosis metabolik akan menginduksi hiperventilasi melalui stimulasi kemoreseptor
perifer dan pusat pernapasan di batang otak, yang kemudian akan menurunkan tekanan parsial
karbon dioksida. Mekanisme ini akan mengkompensasi asidosis metabolik secara parsial.
Diuresis osmotik terinduksi hiperglikemia akan menyebabkan kehilangan cairan yang
berat. Kekurangan cairan total tubuh biasanya berada pada kisaran 5 sampai 7 liter pada KAD
dan 7 sampai 12 liter pada KHH, keadaan ini mewakili kehilangan cairan sekitar 10% sampai
15% dari berat badan. Diuresis osmotik ini diasosiasikan dengan kehilangan kadar elektrolit
dalam jumlah besar di dalam urin.
Defisit natrium klorida pada KAD dan KHH biasanya berkisar antara 5-13
mmol/kgBB untuk natrium dan 3-7 mmol/kgBB untuk klorida (tabel 3). Awalnya peningkatan
kadar glukosa terjadi pada ruang ekstraselular, sehingga menyebabkan perpindahan air dari
kompartemen intraselular ke ekstraselular dan menginduksi dilusi konsentrasi natrium
plasma. Selanjutnya, peningkatan kadar glukosa lebih jauh akan menyebabkan diuresis
osmotik dan menyebabkan kehilangan air dan natrium di urin. Kehilangan air biasanya akan
lebih banyak dibandingkan dengan natrium, sehingga pada akhirnya jumlah kehilangan air
intraselular dan ekstraselular akan kurang lebih sama. Oleh karena adanya pergeseran air
secara osmotik, konsentrasi natrium plasma biasanya rendah atau normal pada KAD dan
sedikit meningkat pada KHH, walaupun terjadi kehilangan air secara hebat. Pada konteks ini,
11

konsentrasi natrium plasma harus dikoreksi untuk hiperglikemia dengan menambahkan 1,6
mmol pada hasil pemeriksaan natrium, untuk setiap peningkatan glukosa sebesar 100 mg/dL
di atas 100 mg/dL kadar glukosa darah. Kadar natrium plasma juga dapat terlihat lebih rendah
pada keadaan hiperlipidemia berat.
Tabel 3. Defisit air dan elektrolit serum pada KAD dan KHH saat presentasi.
Parameter

KAD*

KHH*
100-200 (10,5

Air, mL/kg

100 (7 L)

L)

Natrium, mmol/kg

7-10 (490-700)

5-13 (350-910)

Kalium, mmol/kg

3-5 (210-300)

5-15 (350-1050)

Klorida, mmol/kg

3-5 (210-350)

3-7 (210-490)

Fosfat, mmol/kg

1-1,5 (70-105)

1-2 (70-140)

Magnesium, mmol/kg

1-2 (70-140)

1-2 (70-140)

Kalsium, mmol/kg
1-2 (70-140)
1-2 (70-140)
*Nilai dalam kurung menunjukkan kekurangan total untuk pasien
dengan berat ratarata 70 kg.

Ketoasidosis diabetikum dan koma hiperglikemia hiperosmolar juga dikaitkan dengan


penurunan kadar kalium tubuh total, dengan rentang antara 3 sampai 15 mmol/kgBB (tabel
3). Meskipun demikian, kadar kalium plasma dapat terlihat normal atau meningkat pada saat
pemeriksaan awal. Serupa dengan natrium, hiperglikemia akan menyebabkan terjadinya
pergeseran air dan kalium dari ruang intraselular ke ruang ekstraselular. Pergeseran kalium ini
akan ditingkatkan lebih lanjut dengan adanya asidosis, proteolisis intraselular dan
insulinopenia. Deplesi kalium disebabkan oleh karena adanya kehilangan kalium hebat di urin
sebagai akibat diuresis osmotik dan kemudian peningkatan hantaran cairan dan natrium ke
situs sekresi kalium pada nefron distal.
Keadaan ini dapat dieksakserbasikan lebih lanjut oleh intake oral yang buruk, muntah dan
hiperaldosteronisme sekunder.
Fosfat, magnesium dan kalsium merupakan elemen lainnya yang diekskresikan secara
berlebihan di urin pada keadaan KAD dan KHH sebagai akibat dari diuresis osmotik.
Diperkirakan ketiga elemen tersebut turun antara 1-2 mmol/kgBB secara rata-rata (tabel 3).

12

Diabetes rentan ketosis


Lebih dari separuh pasien KAD dari orang Amerika keturunan Afrika menderita
obesitas. Sebagian besar dari pasien-pasien tersebut memberikan gambaran klinis dan
metabolik T2DM, termasuk laju obesitas tinggi, riwayat keluarga diabetes, cadangan insulin
pankreas terukur dan kemampuan menghentikan terapi insulin untuk kemudian mengalamin
periode remisi hampir normoglikemik yang dapat bertahan mulai dari beberapa bulan sampai
tahun. Presentasi klinis ini telah dilaporkan terutama terjadi pada ras Afrika namun juga dapat
ditemukan pada beberapa ras lainnya termasuk Kaukasia, Asia dan Hispanik. Varian diabetes
mellitus tipe 2 ini telah dibahas oleh beberapa literatur sebagai diabetes tipe 1 idiopatik,
diabetes mellitus atipikal, diabetes tipe 1,5 dan sekarang disebut sebagai diabetes mellitus tipe
2 rentan ketosis (T2DM rentan ketosis). (8) (9)
Studi yang dilakukan oleh Kitabchi, Umpierrez dkk menunjukkan bahwa pada saat
presentasi pasien dengan T2DM rentan ketosis mempunyai sekresi insulin pankreas yang
menurun secara signifikan. Kadar insulin ini lebih rendah dibanding pasien obesitas yang
memiliki kadar hiperglikemia kurang lebih serupa, namun tetap secara signifikan lebih besar
dari pasien T1DM ramping dengan KAD. Laporan terbaru menunjukkan bahwa pada subyek
dengan diabetes rentan ketosis, remisi hampir normoglikemik dikaitkan dengan pemulihan
sekresi insulin basal dan terstimulasi. Pada pemantauan jangka panjang nampak bahwa 10
tahun setelah awitan diabetes, sekitar 40% pasien T2DM rentan ketosis masih tidak
tergantung insulin (tabel 4). Mekanisme mendasar disfungsi sel beta pada diabetes rentan
ketosis masih belum diketahui, namun bukti-bukti awal menunjukkan bahwa pasien dengan
T2DM rentan ketosis menunjukkan kecenderungan khas terhadap toksisitas glukosa. (8) (9)
(10)
Tabel 4. Gambaran klinis yang mengindikasikan kemungkinan remisi hampir
normoglikemik pada pasien KAD
Ras Afrika-Amerika, Hispanik, Asia
Diabetes awitan baru
Obesitas
Riwayat keluarga T2DM
Autoantibodi negatif (sel islet atau dekarboksilase asam glutamat)

13

Kadar C-peptida puasa >0,33 nmol/L dalam 1 minggu setelah KAD atau >0,5 nmol/L saat
kunjungan rutin*
Kadar C-peptida terstimulasi glukagon >0,5 nmol/L saat presentasi dan >0,75 nmol saat
kunjungan rutin
*Kadar C-peptida saat puasa atau dengan stimulasi glukagon diperiksa dalam waktu 1
minggu setelah KAD dan pada kunjungan rutin minggu ke 6 sampai 8. Tes kadar C-peptida
terstimulasi glukagon dilakukan sebagai berikut: setelah puasa 10 jam, sampel darah diambil
untuk nilai dasar dan kemudian saat 3 atau 6 menit setelah injeksi glukagon (1 mg) untuk
menilai kadar glukosa dan C-peptida.
Beberapa penelitian telah menunjukkan secara konsisten bahwa subyek-subyek
dengan T2DM rentan ketosis memiliki diabetes tipe non-autoimun. Penelitian yang dilakukan
pada populasi lainnya mengindikasikan bahwa kurang dari 20% pasien mempunyai bukti
keterlibatan proses autoimun. Studi Kitabchi, Umpierrez dkk terhadap pasien orang Amerika
keturunan Afrika menunjukkan bahwa sekitar 17% pasien obesitas dengan riwayat KAD
mempunyai paling tidak satu auto-antibodi (antibodi sel islet, dekarboksilase asam glutamat,
auto-antibodi insulin dan antibodi sel islet 512). Prevalensi autoantibodi kurang lebih sama
dengan yang diamati pada subyek obesitas dengan hiperglikemia (16%) namun lebih rendah
dari pasien KAD ramping (66%). (9) (10)

Manifestasi Klinis dan Diagnosis


Riwayat perjalanan penyakit dan Pemeriksaan fisis (3) (5) (6)
Ketoasidosis diabetikum (KAD) dan keadaan hiperglikemik hiperosmolar (KHH)
merupakan suatu keadaan kegawatdaruratan, sehingga membutuhkan pengenalan dan
penatalaksanaan segera. Pendekatan pertama pada pasien-pasien ini terdiri dari anamnesa
yang cepat namun fokus dan hatihati serta pemeriksaan fisik dengan perhatian khusus kepada:
a. Patensi jalan napas;
b. Status mental;
c. Status kardiovaskular dan renal;
d. Sumber infeksi; dan
e. Status hidrasi.
14

Langkah-langkah ini harus mempertimbangkan penentuan derajat urgensi dan prioritas


dari pemeriksaan laboratorium yang harus diutamakan sehingga terapi dapat dilaksanakan
tanpa penundaan. Ketoasidosis diabetikum biasanya timbul dengan cepat, biasanya dalam
rentang waktu <24 jam, sedangkan pada KHH tanda dan gejala timbul lebih perlahan dengan
poliuria, polidipsia dan penurunan berat badan menetap selama beberapa hari sebelum masuk
rumah sakit.
Pada pasien dengan KAD, nausea vomitus merupakan salah satu tanda dan gejala
yang sering diketemukan. Nyeri abdominal terkadang dapat diketemukan pada pasien dewasa
(lebih sering pada anak-anak) dan dapat menyerupai akut abdomen (tabel 5). Meskipun
penyebabnya belum dapat dipastikan, dehidrasi jaringan otot, penundaan pengosongan
lambung dan ileus oleh karena gangguan elektrolit serta asidosis metabolik telah
diimplikasikan sebagai penyebab dari nyeri abdominal. Asidosis, yang dapat merangsang
pusat pernapasan medular, dapat menyebabkan pernapasan cepat dan dalam (Kussmaul). Pada
tabel 6 dapat dilihat hubungan antara patofisiologi dengan manifestasi klinis KAD.
Tabel 5 menunjukkan frekuensi dan lama gejala dari pasien yang dirawat oleh karena
KAD sedang sampai berat, berdasarkan studi ini nampaknya KAD juga timbul secara
bertahap. Gejalagejala seperti poliuria, polidipsia dan polifagia yang khas sebagai bagian dari
diabetes tak terkontrol nampaknya sudah timbul selama tiga sampai empat minggu
sebelumnya dan pada beberapa kasus dua bulan sebelum. Begitu pula dengan penurunan berat
badan yang bahkan telah timbul lebih lama lagi, yakni tiga sampai enam bulan sebelum
dengan rata-rata penurunan 13 kilogram. Patut diperhatikan gejala-gejala akut yang timbul
dalam waktu singkat, seperti nausea vomitus dan nyeri abdomen, di mana dapat dijadikan
sebagai peringatan untuk pasien bahwa dirinya sedang menuju ke arah KAD.
Pemeriksaan fisis dapat menunjukkan temuan-temuan lain seperti bau napas seperti
buah atau pembersih kuteks (aseton) sebagai akibat dari ekskresi aseton melalui sistem
respirasi dan tanda-tanda dehidrasi seperti kehilangan turgor kulit, mukosa membran yang
kering, takikardia dan hipotensi. Status mental dapat bervariasi mulai dari kesadaran penuh
sampai letargi yang berat; meskipun demikian kurang dari 20% pasien KAD atau KHH yang
diperawatan dengan penurunan kesadaran.
Tabel 5. Frekuensi dan lama gejala yang dilaporkan oleh pasien dengan KAD sedang
sampai berat.
Gejala

Frekuensi, Persentasi

Lama Gejala, Mean SD,


15

Admisi

hari

Poliuria

75,2

22,3 33,6

Polidipsia

74,4

23,1 33,9

Polifagia

33,1

26,3 34,2

42,1

89,9 97,7

Nausea

83,4

3,2 3,1

Vomitus

78,5

3,1 3,1

Nyeri abdomen

51,2

3,4 3,3

Penurunan
berat

Catatan: Data dari 138 pasien dengan KAD sedang sampai berat, 30 diantaranya mempunyai
diabetes mellitus tipe 2. (5)
Pada KHH, obtundasi mental dan koma lebih sering diketemukan sebagai akibat dari
hiperosmolaritas pada sebagian besar pasien. Pada beberapa pasien KHH, tanda neurologis
fokal (hemiparesis atau hemianopsia) dan kejang dapat menjadi tanda klinis dominan.
Meskipun kejadian pencetus utama adalah infeksi, kebanyakan pasien datang dengan
normotermi atau hipotermi, oleh karena adanya vasodilatasi kulit atau ketersediaan substrat
energi yang rendah.
Tabel 6.Hubungan antara manifestasi klinis dengan patofisiologi KAD (6)
Manifestasi Klinis

Patofisiologi

Infeksi

Hiperglikemia (glukoneogenesis)

Penurunan berat badan, kelemahan otot

Pemecahan jaringan (lipolisis, proteolisis)

Poliuria, nokturia, haus

Diuresis osmotik

Penglihatan kabur
Hiperventilasi, nyeri abdomen, nausea,

Perubahan osmotik di mata

vomitus
Ketogenesis ketoasidosis
Pemeriksaan laboratorium termudah dan terpenting setelah anamnesa dan pemeriksaan
fisis adalah penentuan kadar glukosa darah dengan glukometer dan urinalisis dengan carik
celup untuk menilai secara kualitatif jumlah dari glukosa, keton, nitrat dan esterase leukosit di
urin.

16

Laboratorium (2) (3) (5) (6)


Evaluasi laboratorium awal pada pasien dengan kecurigaan KAD atau KHH harus
melibatkan penentuan segera analisa gas darah, glukosa darah dan urea nitrogen darah;
penentuan elektrolit serum,osmolalitas, kreatinin dan keton; dilanjutkan pengukuran darah
lengkap dengan hitung jenis. Pemeriksaan yang disarankan untuk segera dilakukan pada
pasien dengan KAD dapat dilihat pada tabel 7. Kultur bakterial urin, darah dan jaringan lain
harus diperoleh dan antibiotika yang sesuai harus diberikan apabila terdapat kecurigaan
infeksi. Pada kanak-kanak tanpa penyakit jantung, paru dan ginjal maka evaluasi awal dapat
dimodifikasi, sesuai penilaian klinisi, dengan pemeriksaan pH vena untuk mewakili pH arteri.
Pemeriksaan rutin untuk sepsis dapat dilewatkan pada kanak-kanak, kecuali diindikasikan
oleh penilaian awal, oleh karena pencetus utama KAD pada kelompok usia ini adalah
penghentian insulin.
Tabel 7. Pemeriksaan diagnostik awal pada pasien dengan KAD.
Pengukuran

Catatan

Investigasi diagnostik
Bila tidak meningkat pertimbangkan penyebab

Bacaan meter Glukosa kapiler

asidosis alternatif, eq. laktat. Kadar harus

Beta-hidroksibutirat

menurun

kapiler

mmol/L

dengan

tatalaksana

adekuat.

Analisa gas darah pH darah vena

Pengukuran darah vena dengan heparinisasi

dan pH

dianggap mencukupi kecuali dibutuhkan pO2.

Investigasi awal
Biokimia darah Urea dan elektrolit, bikarbonat
Glukosa plasma

Untuk konfirmasi kapiler, namun jangan

tunda terapi.
Hematologi

CRP dan troponin


Bila ada indikasi klinis.
Hitung darah lengkap Hitung neutrofil dapat meningkat, namun tidak spesifik.
Tes

Urinalisa

carik

celup

untuk

protein, nitrat, leukosit dan


darah

17

Mikrobiologi

Spesimen urin mid-stream Bila ada indikasi klinis


Kultur darah
Spesimen tambahan

Kardiovaskular Elektrokardiogram
Radiologi

Rontgen thoraks

Peningkatan risiko infark miokard tanpa gejala


pada pasien DM.
Bila ada indikasi klinis. Konsolidasi mungkin

tidak terlihat pada rontgen pasien dehidrasi.


Tabel 1 dan 3 memberikan gambaran ringkas mengenai kriteria biokimiawi untuk

diagnosis dan klasifikasi empirik KAD dan KHH. Kriteria diagnosis KAD yang paling luas
digunakan adalah kombinasi dari glukosa darah >250 mg/dL, pH arteri <7,3, bikarbonat
serum <15 mEq/L dan ketonemia dan atau ketonuria. Akumulasi asam keton biasanya
menyebabkan asidosis metabolik dengan peningkatan gap anion (tabel 8). Oleh karena
konsentrasi kalium dapat dipengaruhi oleh gangguan asam basa dan cadangan kalium total
tubuh, maka biasanya tidak disertakan dalam perhitungan gap anion. Gap anion normal telah
dilaporkan berkisar diantara nilai 12 mEq/L dan nilai di atas 14-15 mEq/L telah dianggap
sebagai indikasi asidosis metabolik dengan peningkatan gap anion. Namun, kebanyakan
laboratorium saat ini menghitung natrium dan klorida menggunakan elektroda spesifik
ion,sehingga konsentrasi klorida plasma terhitung lebih tinggi 2-6 mEq/L dibandingkan
metoda sebelumnya; sehingga gap anion normal terkini dilaporkan berkisar antara 7-9 mEq/L.
Dengan menggunakan nilai-nilai ini, maka gap anion >10-12 mEq/L telah mengindikasikan
adanya asidosis dengan peningkatan gap anion.

18

Tabel 8. Kalkulasi untuk kimia serum (3)

Sebagai catatan, walaupun kriteria diagnosis untuk KAD baik diterapkan pada
penelitian klinis, namun pada prakteknya kriteria ini dapat menjadi terlampau sempit. Sebagai
contoh, sebagian besar pasien dengan diagnosis KAD menunjukkan asidosis metabolik
ringan, namun mereka memperlihatkan adanya peningkatan serum glukosa dan betahidroksibutirat (tabel 9). Kebanyakan pasien dengan ketoasidosis ringan ini datang dengan
kesadaran penuh dan dapat ditangani di bangsal perawatan biasa. Kasus-kasus KAD yang
lebih ringan, di mana pasien sadar dan mampu mendapatkan intake oral, dapat saja dirawat
dan diobservasi di unit gawat darurat selama beberapa jam serta kemudian dipulangkan saat
stabil.
Tabel 9. Temuan laboratorium pada pasien dengan KAD berdasarkan kelompok
tipe dan mode presentasi DM. (5)
Variabel

T1DM

T2DM

T1DM

T2DM

Foster dan Umpierrez

awitan

awitan

awitan

awitan

McGarry

et al

Jumlah

lama
115

lama
26

baru
30

baru
5

88

126

kasus
Glukosa

529,2

480,3

461,4

398,6

475

628

192,3
191,1
7,19 0,14 7,28 0,03 NA

7,16

9,8 5,0

mg/dL
212,4
159,8
pH Arterial 7,21 0,12 7,27
Bikarbonat 10,1 5,1

0,08*
10,2 4,1

12,0 4,6

<10

19

mEq/L
Natrium

131,6 5,0 129 5,4

132,5 5,8 130,6 4,6 132

133

mEq/L
Kalium

5,1 0,9

4,4 0,6*

5,3

4,5 09,*

4,8 0,5

4,8

mEq/L
Catatan: *p <0,01 terhadap T1DM awitan lama
Selain itu, pada KAD yang timbul pada pasien dengan T2DM rentan ketosis gambaran
klinis dapat saja tumpang tindih dengan KHH. Selain itu patut diperhatikan bahwa sepertiga
pasien KAD datang dengan hiperosmolaritas, dan penurunan kesadaran yang lebih terkait
dengan hiperosmolaritas ini dibandingkan dengan derajat asidemia. Keadaan ini dapat
menimbulkan permasalahan diagnosis bila seorang klinisi memakai kriteria dengan ketat,
oleh karena tumpang tindih dapat saja terjadi dalam gambaran klinis (tabel 9). Pemeriksaan
diagnosis yang mampu membedakan dengan baik antara KAD dan KHH, terlepas dari pH
darah dan osmolaritas, adalah pemeriksaan keton urin. Kasus-kasus dengan KAD keton urin
selalu positif, seorang klinisi harus mempertanyakan diagnosis KAD bila keton urin negatif,
juga sebaliknya pada kasus KHH bila keton urin positif maka lebih baik pasien ditegakkan
diagnosis sebagai KAD. (8)
Pasien dengan ketoasidosis berat biasanya datang dengan kadar bikarbonat <10 meq/L
dan atau pH arterial <7,0, mempunyai serum osmolaritas total >330 mOsm/kg, disertai
dengan penurunan kesadaran dan lebih sering mengalami komplikasi dibandingkan dengan
pasien KAD ringan atau sedang. Keadaan di atas menunjukkan bahwa, klasifikasi KAD
menurut derajatnya lebih penting secara klinis untuk membantu disposisi pasien dan
menentukan pilihan terapi. Klasifikasi ini harus disertai dengan pengertian dan pengenalan
akan kondisi penyerta pasien yang dapat mempengaruhi prognosis dan kebutuhan terapi
intravena untuk hidrasi.
Penilaian ketonuria dan ketonemia merupakan kunci diagnostik utama KAD dan
biasanya dilakukan dengan reaksi nitroprusida. Meskipun demikian, reaksi nitroprusida hanya
memberikan perkiraan semikuantitatif kadar asetoasetat dan aseton. Reagen ini meremehkan
derajat keberatan ketoasidosis oleh karena tidak dapat mengenali keberadaan betahidroksibutirat, yang merupakan asam ketoat utama di dalam KAD. Oleh karena itu, apabila
mungkin, pengukuran betahidroksibutirat secara langsung, yang sudah jamak ditemukan di
rumah sakit, lebih disarankan dalam menegakkan diagnosis KAD.

20

Pada beberapa kasus, diagnosis KAD dapat dipersulit oleh adanya kelainan asam basa
lainnya. Kadar pH darah dapat normal ataupun meningkat, tergantung dari derajat kompensasi
pernapasan dan adanya alkalosis metabolik dari muntah yang sering atau pemakaian diuretik.
Konsentrasi glukosa darah juga dapat normal atau hanya sedikit meningkat pada 15% pasien
dengan KAD (kadar glukosa <300 mg/dL), terutama pada pasien alkoholik atau telah
menerima suntikan insulin sebelumnya. Sebagai tambahan, variabilitas luas dalam tipe
asidosis metabolik juga telah dilaporkan. Pada sampai sebesar 46% pasien dengan KAD
dilaporkan mempunyai asidosis gap anion tinggi, 43% dengan asidosis gap anion campuran
dan 11% hanya mempunyai asidosis metabolik hiperkloremik.
Konsentrasi natrium serum saat masuk perawatan biasanya rendah pada pasien KAD,
oleh karena adanya fluks osmotik air dari kompartemen intraselular ke ekstraselular pada
keadaan hiperglikemia. Untuk menilai keberatan defisit natrium dan air, natrium serum dapat
dikoreksi dengan menambahkan 1,6 mEq pada kadar natrium serum terukur untuk setiap
peningkatan glukosa darah 100 mg/dL di atas 100 mg/dL.
Konsentrasi kalium serum pada saat masuk perawatan biasanya meningkat oleh karena
adanya pergeseran kalium intraselular ke ekstraselular sebagai akibat dari asidemia, defisiensi
insulin dan hipertonisitas. Pada sisi lain, pasien KHH biasanya mempunyai kadar natrium
yang normal atau sedikit meningkat oleh karena dehidrasi berat. Pada keadaan ini, konsentrasi
sodium serum terkoreksi dapat menjadi sangat tinggi. Konsentrasi fosfat serum saat masuk
perawatan pada KAD dapat pula meningkat walaupun dengan penurunan fosfat tubuh total.
Pemeriksaan elektrokardiogram (EKG) pada saat masuk perawatan sangat berharga di
dalam penatalaksanaan pasien dengan KAD. Beberapa keadaan seperti hipokalemia,
hiperkalemia, hipokalsemia, hiperkalsemia dan hipomagnesemia dapat terdiagnosis dengan
EKG. Selain itu EKG juga penting untuk menyingkirkan infark miokard akut yang dapat
terjadi dengan keluhan klinis tidak jelas pada pasien dengan diabetes mellitus dan juga sering
menyebabkan KAD.
Perkembangan dalam pemeriksaan diagnostik
Ketone Urine dipstick vs. beta-hidroksibutirat darah kapiler (6)
Pemeriksaan carik celup keton urin yang utama biasanya menggunakan reaksi
nitroprusida (Ketostix, Acetest) dan memberikan pengukuran semikuantitatif kadar
asetoasetat, bereaksi lemah dengan aseton dan sama sekali tidak dapat mendeteksi beta21

hidroksibutirat. Aseton bertanggung jawab terhadap bau khas buah atau pembersih kuteks
pada KAD, namun tidak menyebabkan asidosis. Pada KAD, rasio beta-hidroksibutirat
terhadap aseto-asetat meningkat dari 1:1 sampai ke 5:1, sehingga beta-hidroksibutirat dapat
dikatakan sebagai keton tubuh utama yang menyebabkan asidosis.
Pada saat asidosis berespons terhadap pengobatan, beta-hidroksibutirat akan
dioksidasi ke asetoasetat. Pada keadaan ini pemeriksaan urin dapat memberikan kesan salah
bahwa ketosis tidak membaik, dan dalam sudut pandang klinis dapat menjadi masalah untuk
mendapatkan sampel urin pada pasien yang datang dengan dehidrasi berat. Keton darah kini
dapat diperiksa secara langsung dengan sensor portabel (Optium meter, Medisense/Abbott)
yang mengukur beta-hidroksibutirat dalam waktu 30 detik dengan sampel darah cucukan jari.
Pengukuran keton darah dengan menggunakan pengukuran beta-hidroksibutirat kini
disarankan untuk digunakan oleh American Diabetes Association dibandingkan tes keton urin
untuk menegakkan diagnosis dan pemantauan terapi KAD. (2)
Suatu penelitian klinis untuk mendeteksi kegunaan pengukuran beta-hidroksibutirat
darah kapiler pada unit gawat darurat dilakukan pada 111 kasus dengan kadar glukosa darah
>252 md/dL (14 mmol/L). Hasil dari pengukuran ini kemudian dikorelasikan dengan
pengukuran bikarbonat darah, diagnosis klinis dan juga hasil tes keton urin. Studi ini
menunjukkan median kadar betahidroksibutirat pada pasien dengan KAD sebesar 5,7 mmol/L
(4,3 6,0 mmol/L) dan pada pasien tanpa KAD sebesar 0,1 mmol/L (0,0 3,2 mmol/L). Nilai
cut-off kadar beta-hidroksibutirat di atas 3,5 mmol/L memberikan sensitivitas dan spesivisitas
100% untuk diagnosis KAD (tabel 10). (11)
Satu kegunaan dari pemeriksaan carik celup keton urin adalah untuk menyingkirkan
(rule out) diagnosis KAD. Penelitian yang dilakukan oleh Schwab et al tahun 1999 pada 697
subyek dengan diabetes dan glukosa darah >200 mg/dL di unit gawat darurat menunjukkan
bahwa keton urin negatif dapat digunakan untuk menyingkirkan KAD oleh karena sensitivitas
yang tinggi, namun untuk spesifisitas nampaknya rendah oleh karena banyaknya positif palsu
terhadap kaptopril. Sehingga disarankan pada pasien dengan tes carik celup keton urin negatif
kecurigaan KAD dapat disingkirkan dan pasien dengan carik celup positif dapat dilanjutkan
dengan pemeriksaan beta-hidroksibutirat darah untuk menegakkan diagnosis. (12)

22

Tabel 10. Gambaran klinis dan laboratoris penggunaan beta-hidroksibutirat


darah untuk mendiagnosis KAD (11)
Variabel

P-

Kadar beta-hidroksibutirat darah

value

< 1,5

1,5 3,4

> 3,5

T1DM

0,268

T2DM
Glukosa kapiler

94
397,8 (255,6

7
336,6 (282,6

0,032

mg/dL
Glukosa vena

594)
405 (259,2

385,2)
410,4 (221,4

531 (259,2 594) 0,032


673,2 (253,8

mg/dL
Bikarbonat

1031,4)

799,2)

916,2)

0,035

mmol/L

21,8 (9,4-31,8)

19,0 (16,8-22,8)

8,1 (2,8-14,0)

0,002

Diagnosis KAD
0
0
7
<0,001
Pemeriksaan beta-hidroksibutirat juga penting untuk dilakukan sebagai sarana
penegakan diagnosis KAD oleh karena parameter-parameter laboratoris konvensional yang
sering dijadikan tolok ukur sebelumnya ternyata memberikan hasil yang tidak reliabel.
Penelitian retrospektif yang dilakukan oleh Ali Sheikh dkk tahun 2008 terhadap 466 kasus
KAD, memperlihatkan diskordansi substansial (>20%) antara kadar beta-hidroksibutirat
dengan pH, bikarbonat dan glukosa darah. Hasil ini menunjukkan bahwa walaupun tersedia
lebih luas, pemeriksaan konvensional sering gagal mendiagnosis KAD. (13)
Pengukuran keton darah portabel juga disarankan untuk dilakukan pada pasien-pasien
rawat jalan dengan risiko tinggi mengalami dekompensasi akut ke arah KAD. Pasien-pasien
dengan risiko tinggi tersebut dapat diajarkan untuk mengukur keton darah berkaitan dengan
pengukuran glukosa darah mandiri. Keadaan-keadaan yang disarankan untuk dilakukan
pengukuran keton darah setelah pengukuran glukosa darah mandiri adalah: kadar glukosa
darah >250 mg/dL, adanya keadaankeadaan pencetus KAD seperti infeksi dan adanya gejalagejala awitan KAD seperti mual muntah serta nyeri abdominal. Tabel 11 memberikan
gambaran mengenai kadar-kadar beta-hidroksibutirat normal dan abnormal serta tindakan
yang harus dilakukan. (14)
Tabel 11. Algoritme pengambilan keputusan dengan menggunakan pengukuran kadar
betahidroksibutirat pada pasien yang menggunakan insulin namun tidak menggunakan
pompa insulin.
(14)
23

Kadar Glukosa darah


>250 mg/dL

Kadar Beta-hidroksibutirat

Saran

0,5 mmol/L 3,0 mmol/L

1. Lakukan
protokol
penyesuaian

sesuai

dengan ketentuan
pusat pengobatan
2. Ukur kadar glukosa
dan keton 1 (satu)
jam kemudian dan
bila perlu tiap jam

>250 mg/dL

> 3,0 mmol/L

sesudahnya
3. Kontrol ke dokter
Kegawatdaruratan medik

Pemeriksaan analisa gas darah


Ketosis dan asidosis tidak dapat disamakan, oleh karena peningkatan konsentrasi H +
sebagai akibat dari produksi asam keton awalnya didapar oleh bikarbonat. Seiring dengan
peningkatan H+ yang melebihi kemampuan dapar bikarbonat, cadangan bikarbonat menjadi
menurun dan tidak mampu lagi mengkompensasi peningkatan ion H+ dan terjadilah asidosis.
Selama fase kompensasi awal asidosis metabolik, gambaran klinis yang sering dijumpai
adalah kadar bikarbonat rendah dan pH normal, yang dikompensasi dengan kehilangan
bikarbonat. Oleh karena itu pada KAD penting untuk dilakukan pemeriksaan pH darah, dan
sampel vena sudah mencukupi untuk keperluan ini.
Pemeriksaan pH darah dengan sampel vena telah menunjukkan hasil yang baik dan
berkorelasi cukup tinggi dengan gas darah arterial, sebagaimana ditunjukkan oleh beberapa
penelitian klinis terhadap 44 episode KAD pada satu studi dan 246 pasien dengan berbagai
diagnosis pada studi yang lainnya (pH darah vena vs. pH darah arterial, r=0,92, mean
difference -0,4, 95% CI 0,11 sampai +0,04). Hambatan yang dapat dijumpai pada pengukuran
pH sampel vena adalah kesulitan dalam mendeteksi gangguan asam basa campuran (karena
tidak ada ukuran hipoksia) dan masih memerlukan penelitian lanjutan dengan sampel lebih
besar untuk memastikan kegunaan klinis dari pengukuran ini. (15)

24

Diagnosis diferensial (2) (3)


Ketoasidosis diabetikum vs. Ketoasidosis alkohol
Tidak semua pasien dengan ketoasidosis mengalami KAD. Pasien dengan
penyalahgunaan etanol kronik dan baru saja mendapatkan intake alkohol eksesif (ie. Binge
drinking) sehingga menyebabkan nausea vomitus dan kelaparan akut dapat menderita
ketoasidosis alkohol (KAA). Pada semua laporan KAA, peningkatan keton tubuh total (7-10
mmol/L) dapat diperbandingkan dengan pasien-pasien KAD. Meskipun demikian, pada studi
in vitro perubahan status redoks KAA disebabkan oleh peningkatan rasio NADH terhadap
NAD sehingga menyebabkan penurunan piruvat dan oksaloasetat, yang pada akhirnya
menyebabkan gangguan glukoneogenesis.
Kadar malonil ko-A yang rendah juga membantu menstimulasi ketoasidosis dan
peningkatan kadar katekolamin, sehingga menurunkan sekresi insulin dan meninkatkan rasio
glukagon terhadap insulin. Kesemua keadaan ini menyebabkan terjadinya pergeseran
keseimbangan reaksi ke arah produksi beta-hidroksibutirat. Sehingga biasanya pasien dengan
KAA datang dengan kadar glukosa normal atau rendah disertai dengan kadar betahidroksibutirat yang jauh lebih tinggi dibanding asetoasetat. Rasio kadar beta-hidroksibutirat
terhadap asetoasetat dapat mencapai 7-10:1, bandingkan dengan KAD yang hanya 3:1.
Variabel yang membedakan antara ketoasidosis diabetik dengan alkoholik adalah
kadar glukosa darah. Ketoasidosis diabetikum dikarakteristikkan dengan hiperglikemia
(glukosa plasma >250 mg/dL) sedangkan ketoasidosis tanpa hiperglikemia secara khas
merujuk kepada ketoasidosis alkohol. Sebagai tambahan, pasien KAA seringkali mengalami
hipomagnesemia, hipokalemia dan hipofosfatemia serta hipokalsemia sebagai akibat
penurunan hormon paratiroid yang diinduksi oleh hipomagnesemia.

Ketoasidosis diabetikum vs. Ketosis kelaparan


Pada beberapa pasien dengan penurunan intake makanan (<500 kkal/hari) selama
beberapa hari, dapat terjadi ketoasidosis ringan yang disebut sebagai ketosis kelaparan.
Meskipun demikian, subyek sehat dapat beradaptasi terhadap puasa berkepanjangan dengan
meningkatkan bersihan badan keton pada jaringan perifer (otak dan otot) dan juga dengan
meningkatkan kemampuan ginjal dalam mengekresikan amonium sebagai kompensasi
peningkatan produksi asam ketoasid. Sehingga pasien dengan ketosis kelaparan jarang datang
25

dengan kadar konsentrasi bikarbonat <18 mEq/L dan tidak juga menunjukkan tanda
hiperglikemia.
Ketoasidosis diabetikum vs. Asidosis metabolik lainnya
Ketoasidosis diabetikum juga harus dibedakan dari penyebab-penyebab lain asidosis
metabolik gap anion tinggi, termasuk asidosis laktat, gagal ginjal kronik stadium lanjut, dan
keracunan obat-obatan seperti salisilat, metanol, etilen glikol dan paraldehid. Pengukuran
kadar laktat darah dapat dengan mudah menentukan diagnosis asidosis laktat (>5 mmol/L)
oleh karena pasien KAD jarang sekali menunjukkan kadar laktat setinggi ini. Meskipun
demikian, status redoks yang terganggu dapat mengaburkan ketoasidosis pada pasien dengan
asidosis laktat.
Ketoasidosis diabetikum vs. Intoksikasi akut
Overdosis salisilat dicurigai dengan adanya kelainan asam basa campuran (alkalosis
respiratorik primer dan asidosis metabolik gap anion meningkat) tanpa disertai dengan
peningkatan kadar keton. Diagnosis dapat dikonfirmasi dengan kadar salisilat serum >80-100
mg/dL. Keracunan metanol menyebabkan asidosis sebagai akibat dari akumulasi asam
formiat dan asam laktat. Intoksikasi metanol berkembang dalam waktu 24 jam setelah asupan,
dan pasien biasanya datang dengan nyeri abdominal sekunder dari gastritis atau pankreatitis
serta disertai dengan gangguan penglihatan yang bervariasi mulai dari kekaburan sampai
kebutaan (neuritis optik). Diagnosis ditegakkan dengan adanya peningkatan kadar metanol.
Tabel 12. Evaluasi laboratoris penyebab metabolik dari asidosis dan koma
Kelapar

KA Asidos Asidosi Ketosis

Intoksik Koma

an atau

asi

is

alkohol
an)

lemak

Glukosa

Normal
Normal

plasma
Glikosuri (-)

ar

ik

Normal

Normal

atau
etilen

tinggi
pH

hiperosmol hipoglikem

laktat uremik (kelapar etanol

intake

Koma

Ringan

glikol

Norma Normal Normal/ Normal

>500

l
(-)

mg/dL

(-)

(-)

(-)

(-)

a
26

Keton

Sedikit

plasma
total
Gap

Norma Normal ringan - Normal


l

Sedikit

Normal

Normal/sedi

moderat

kit

Normal/sedi

Normal

anion

kit

Osmolali Normal

Normal

tas
Asam

Ringan

urat

(kelapara

Norma

Normal

>330mOsm

Norma Normal Normal

/kg
Normal

Normal

Normal

n)
Intoksikasi etilen glikol menyebabkan peningkatan drastis produksi asam glikolat.
Diagnosis etilen glikol dapat dicurigai dengan adanya peningkatan osmolalitas serum dan
asidosis gap anion tinggi tanpa adanya ketonemia. Keadaan ini juga disertai dengan
abnormalitas neurologis dan kardiovaskular (kejang dan kolaps vaskular) serta dengan adanya
kristal kalsium oksalat dan hipurat di dalam urin. Metanol dan etilen glikol merupakan
alkohol dengan berat molekular rendah, sehingga keadaan mereka di dalam darah dapat
diindikasikan dengan peningkatan gap osmolar plasma (> mOsm/kg). Gap osmolar plasma
didefinisikan sebagai perbedaan antara osmolalitas plasma terukur dengan osmolalitas plasma
hitung. Intoksikasi dengan paraldehid diindikasikan dengan bau napas kuat yang khas.
Permasalahan diagnosis (1) (2) (3)
Pada penilaian pemeriksaan biokima darah seperti glukosa darah dan elektrolit pasien
KAD, beberapa peringatan harus diwaspadai pada saat melalukan interpretasi hasil,
diantaranya adalah:

Hiperlipidemia berat, yang sering dijumpai pada KAD, dapat menurunkan


kadar glukosa dan natrium serum, sehingga memberikan kesan pseudohipo
atau normoglikemia dan pseudohiponatremia, terutama pada laboratorium
yang masih menggunakan pengukuran volumetrik atau dilusi sampel
menggunakan elektroda non-spesifik-ion.

Kreatinin, yang diukur dengan menggunakan metode kolorimetrik dapat


terlihat meningkat palsu sebagai akibat interferensi asetoasetat pada metode
ini.
27

Hiperamilasemia, yang seringkali ditemukan pada KAD, dapat merupakan


sekresi ekstrapankreatik dan harus diterjemahkan secara hati-hati sebagai
tanda pankreatitis.

Kegunaan urinalisis, hanya pada diagnosis awal glikosuria dan ketonuria


serta deteksi infeksi traktus urinarius. Untuk penilaian kuantitatif glukosa atau
keton pemeriksaan urin tidak dapat diandalkan, oleh karena mempunyai
korelasi yang buruk dengan kadar glukosa darah dan juga keton urin utama
(beta-hidroksibutirat) tidak dapat diperiksa dengan metode nitroprusida.

Transaminase serum, dapat meningkat pada 25 50% kasus tanpa adanya


penyakit hepatoselular.

Kreatinin kinase (CK), dapat meningkat pada 25-40% kasus tanpa adanya
bukti infark miokardial.

Amilase dan lipase, dapat meningkat pada 16-25% kasus tanpa adanya bukti
klinis pankreatitis; meskipun pankreatitis akut dapat menyertai atau
mempresipitasi KAD, diagnosis tidak disarankan hanya berdasar kadar
amilase dan atau lipase serum, yang dapat meningkat sampai tiga kali lipat.

Kreatinin, pada saat meningkat dapat menandakan adanya dehidrasi dan atau
gagal ginjal pre-renal, namun dapat juga meningkat palsu oleh karena
gangguan asetoasetat terhadap reagen kreatinin automatis.

Natrium, kadar natrium tubuh total menurun namun dapat terlihat meningkat
oleh karena dehidrasi atau normal. Sesuaikan kadar natrium darah dengan
peningkatan kadar glukosa di atas 100 mg/dL.

Kalium, kadar kalium tubuh total menurun namun dapat terlihat meningkat
oleh karena asidosis atau normal dan hanya sesekali rendah.

Leukosit, dapat meningkat secara non-spesifik pada KAD sehingga tidak


dapat dijadikan indikator infeksi.

Suhu, dapat meningkat oleh karena vasodilatasi, dingin oleh karena penurunan
suhu inti tubuh dan tidak dapat dijadikan penanda ada atau tidaknya infeksi.

28

Tatalaksana (2) (3) (8)


Tatalaksana umum
Tabel 13. Rangkuman rekomendasi utama
Rekomendasi

Derajat

bukti
Inisiasi terapi insulin sesuai dengan rekomendasi panduan.
A
Kecuali episode KAD ringan, regular insulin dengan infus intravena kontinu
B
merupakan terapi terpilih.
Nilai kebutuhan terapi bikarbonat, dan bila diperlukan, lanjutkan terapi sesuai

dengan panduan:
bikarbonat dapat menguntungkan untuk pasien dengan pH <6,9 dan tidak perlu
bila >7,0.
Studi-studi telah gagal menunjukkan adanya manfaat terapi fosfat pada keluaran

klinis KAD. Namun demikian, untuk menghindari kelemahan otot jantung dan
skeletal serta depresi pernapasan sebagai akibat hipofosfatemia, penggantian
fosfat secara hati-hati dapat diindikasikan pada pasien dengan disfungsi kardiak,
anemia, atau depresi pernapasan dan pada pasien dengan konsentrasi fosfat serum
<1,0 mg/dL.
Studi-studi edema serebral pada KAD masih terbatas jumlahnya. Oleh karena itu,

untuk menghindari timbulnya edema serebral, ikuti rekomendasi pada panduan


termasuk koreksi glukosa dan osmolalitas bertahap seiring dengan pemakaian
salin isotonik atau hipotonik hati-hati, tergantung dengan kadar natrium serum dan
keadaan hemodinamik pasien.
Inisiasi terapi penggantian cairan berdasarkan rekomendasi panduan.
A
Penatalaksanaan KAD dan KHH yang baik memerlukan koreksi dehidrasi,
hiperglikemia dan gangguan elektrolit, dilanjutkan dengan identifikasi kejadian komorbid
pencetus dan di atas semuanya pemantauan pasien rutin. Panduan tatalaksana pasien dengan
KAD dan KHH dapat dilihat pada gambar 6 dan tabel 13 memberikan ringkasan rekomendasi
utama dan penderajatan bukti.
Terapi cairan
Pasien dewasa (>20 tahun)
Terapi cairan awal ditujukan kepada ekspansi cairan intravskular dan ekstravaskular
serta perbaikan perfusi ginjal. Pada keadaan tanpa gangguan kardiak, salin isotonik (0,9%)
29

dapat diberikan dengan laju 15-20 ml/kgBB/jam atau lebih selama satu jam pertama (total 1
sampai 1,5 liter cairan pada dewasa rata-rata). Pemlihan cairan pengganti selanjutnya
bergantung kepada status hidrasi, kadar elektrolit serum dan keluaran urin. Secara umum
NaCl 0,45% dengan laju 4 sampai 14 ml/kgBB/jam mencukupi apabila kadar natrium serum
terkoreksi normal atau meningkat. Salin isotonik dengan laju yang sama dapat diberikan
apabila kadar natrium serum terkoreksi rendah.
Setelah fungsi ginjal telah terjaga dengan baik, cairan infus harus ditambahkan 20-30
mEq/L kalium (2/3 KCl dan 1/3 KPO4) sampai keadaan pasien stabil dan dapat menerima
suplementasi oral. Kemajuan yang baik untuk terapi pergantian cairan dinilai dengan
pemantauan

parameter

hemodinamik

(perbaikan

tekanan

darah),

pengukuran

masukan/keluaran cairan dan pemeriksaan klinis. Pergantian cairan harus memperbaiki defisit
perkiraan dalam waktu 24 jam pertama. Perubahan osmolalitas serum akibat terapi tidak
boleh melebihi 3 mOsm/kg H2O/jam. Pada pasien dengan gangguan ginjal atau jantung,
pemantauan osmolalitas serum dan penilaian rutin status jantung, ginjal serta mental harus
dilakukan bersamaan dengan resusitasi cairan untuk menghindari overloading iatrogenik.

30

Gambar 6. Alur penatalaksanaan KAD sesuai dengan rekomendasi ADA 2004. *Kriteria
diagnostik KAD: glukosa darah >250 mg/dL, pH arterial <7,3, bikarbonat <15 mEq/L dan
kentonuria atau ketonemia sedang berat. Setelah anamnesa dan pemeriksaan fisis, lakukan
pemeriksaan analisa gas darah arteri, penghitungan darah lengkap dengan hitung jenis,
urinalisis, glukosa darah, nitrogen urea darah, elektrolit, profil kimia dan kadar kreatinin sito
ditambah dengan EKG. Lakukan pemeriksaan rontgen dada dan kultur bakteri sesuai
keperluan. Natriumserun harus dikoreksi untuk hiperglikemia (untuk setiap 100 mg/dL
glukosa di atas 1oo mg/dL tambahkan 1,6 mEq untuk kadar natrium terkoreksi).
Pasien anak dan remaja (<20 tahun)
Terapi cairan awal ditujukan kepada ekspansi cairan intravskular dan ekstravaskular
serta perbaikan perfusi ginjal. Namun kebutuhan ekspansi volume vaskular harus
diimbangkan dengan risiko edema serebral yang dikaitkan terhadap pemberian cairan cepat.
Cairan dalam satu jam pertama harus salin isotonik (0,9%) dengan laju 10 sampai 20
ml/kgBB/jam. Pada pasien dengan dehidrasi berat, protokol ini dapat diulang, namun reekspansi awal tidak boleh melebihi 50 ml/kgBB dalam 4 jam pertama terapi. Terapi cairan
lanjutan dihitung untuk menggantikan defisit cairan secara seimbang dalam waktu 48 jam.
Secara umum, NaCl 0,45 -0,9% (tergantung kadar natrium serum) dapat diberikan dengan
laju 1,5 kali kebutuhan maintenance 24 jam (kurang lebih 5 ml/kgBB/jam) dan akan
memberikan rehidrasi yang mulus dengan penurunan osmolalitas tidak melebihi 3 mOsm/kg
H2O/jam.
Setelah fungsi ginjal terjaga dan kalium serum diketahui kadarnya, maka cairan infus
harus ditambahkan 20 30 mEq/L kalium (2/3 KCl atau kalium-asetat dan 1/3 KPO 4). Segera
setelah kadar glukosa serum mencapai 250 mg/dL, cairan harus digantikan dengan dekstrosa
5% dan 0,45 0,75%
NaCl dengan kalium sebagaimana digambarkan di atas. Terapi harus disertai dengan
pemantauan status mental untuk mendektsi secara cepat perubahan-perubahan yang dapat
mengindikasikan

kelebihan

cairan,

dengan

potensi

menyebabkan

edema

serebral

simptomatik.

31

Farmakoterapi
Insulin
Kecuali episode KAD ringan, insulin regular dengan infus intravena kontinu
merupakan pilihan terapi. Pada pasien dewasa, setelah hipokalemia (K + <3,3 mEq/L)
disingkirkan, bolus insulin regular intravena 0,15 unit/kgBB diikuti dengan infus kontinu
insulin regular 0,1 unit/kgBB/jam (5-7 unit/jam pada dewasa) harus diberikan. Insulin bolus
inisial tidak direkomendasikan untuk pasien anak dan remaja; infus insulin regular kontinu
0,1 unit/kgBB/jam dapat dimulai pada kelompok pasien ini. Insulin dosis rendah ini biasanya
dapat menurunkan kadar glukosa plasma dengan laju 5075 mg/dL/jam sama dengan regimen
insulin dosis lebih tinggi. Bila glukosa plasma tidak turun 50 mg/dL dari kadar awal dalam 1
jam pertama, periksa status hidrasi; apabila memungkinkan infus insulin dapat digandakan
setiap jam sampai penurunan glukosa stabil antara 50-75 mg/dL.
Pada saat kadar glukosa plasma mencapai 250 mg/dL di KAD dan 300 mg/dL di KHH
maka dimungkinkan untuk menurunkan laju infus insulin menjadi 0,05-0,1 unit/kgBB/jam (36 unit/jam) dan ditambahkan dektrosa (5-10%) ke dalam cairan infus. Selanjutnya, laju
pemberian insulin atau konsentrasi dekstrosa perlu disesuaikan untuk mempertahakan kadar
glukosa di atas sampai asidosis di KAD atau perubahan kesadaran dan hiperosmolaritas di
KHH membaik.
Ketonemia secara khas membutuhkan waktu lebih lama untuk membaik dibandingkan
dengan hiperglikemia. Pengukuran beta-hidroksibutirat langsung pada darah merupakan
metode yang disarankan untuk memantau KAD. Metode nitroprusida hanya mengukur asam
asetoasetat dan aseton serta tidak mengukur beta-hidroksibutirat yang merupakan asam keton
terkuat dan terbanyak. Selama terapi, beta-hidroksibutirat diubah menjadi asam asetoasetat,
sehingga dapat memberikan kesan ketoasidosis memburuk bila dilakukan penilaian dengan
metode nitroprusida. Oleh karena itu, penilaian keton serum atau urin dengan metode
nitroprusida jangan digunakan sebagai indikator respons terapi.
Selama terapi untuk KAD atau KHH, sampel darah hendaknya diambil setiap 2-4 jam
untuk mengukur elektrolit, glukosa, BUN, kreatinin, osmolalitas dan pH vena serum
(terutama KAD). Secara umum, pemeriksaan analisa gas darah arterial tidak diperlukan, pH
vena (yang biasanya lebih rendah 0,03 unit dibandingkan pH arterial) dan gap anion dapat
diikuti untuk mengukur perbaikan asidosis. Pada KAD ringan, insulin regular baik diberikan
subkutan maupun intramuskular setiap jam, nampaknya sama efektif dengan insulin intravena
32

untuk menurunkan kadar glukosa dan badan keton. Pasien dengan KAD ringan pertama kali
disarankan menerima dosis priming insulin regular 0,4-0,6 unit/kgBB, separuh sebagai
bolus intravena dan separuh sebagai injeksi subkutan atau intravena. Setelah itu, injeksi
insulin regular 0,1 unit/kgBB/jam secara subkutan ataupun intramuskular dapat diberikan.
Kriteria perbaikan KAD diantaranya adalah: kadar glukosa <200 mg/dL, serum
bikarbonat 18 mEq/L dan pH vena >7,3. Setelah KAD membaik, bila pasien masih
dipuasakan maka insulin dan penggantian cairan intravena ditambah suplementasi insulin
regular subkutan setiap 4 jam sesuai keperluan dapat diberikan. Pada pasien dewasa,
suplementasi ini dapat diberikan dengan kelipatan 5 unit insulin regular setiap peningkatan 50
mg/dL glukosa darah di atas 150 mg/dL, dosis maksimal 20 unit untuk kadar glukosa 300
mg/dL.
Bila pasien sudah dapat makan, jadwal dosis multipel harus dimulai dengan
menggunakan kombinasi insulin kerja pendek/cepat dan kerja menengah atau panjang sesuai
keperluan untuk mengendalikan kadar glukosa. Lanjutkan insulin intravena selama 1-2 jam
setelah regimen campuran terpisah dimulai untuk memastikan kadar insulin plasma yang
adekuat. Penghentian tiba-tiba insulin intravena disertai dengan awitan tertunda insulin
subkutan dapat menyebabkan kendali yang memburuk; oleh karena itu tumpang tindih antara
terapi insulin intravena dan inisiasi insulin subkutan harus diadakan.
Pasien dengan riwayat diabetes sebelum dapat diberikan insulin dengan dosis yang
mereka terima sebelumnya sebelum awitan KAD atau KHH dan disesuaikan dengan
kebutuhan kendali. Pasien-pasien dengan diagnosis diabetes baru, dosis insulin inisial total
berkisar antara 0,5-1,0 unit/kgBB terbagi paling tidak dalam dua dosis dengan regimen yang
mencakup insulin kerja pendek dan panjang sampai dosis optimal dapat ditentukan. Pada
akhirnya, beberapa pasien T2DM dapat dipulangkan dengan antihiperglikemik oral dan terapi
diet pada saat pulang.
Terapi dengan menggunakan insulin analog baru-baru ini mendapatkan perhatian lebih
untuk dapat menggantikan insulin manusia, hal ini dikarenakan profil farmakokinetik yang
lebih baik sehingga membuat terapi dengan insulin analog lebih mudah diprediksikan. Suatu
studi acak terkontrol yang memperbandingkan terapi KAD pada 68 subyek menggunakan
insulin analog dibandingkan dengan insulin manusia, menunjukkan efek samping
hipoglikemia yang lebih rendah secara signifikan (41% vs. 15%, reduksi risiko absolut 26%,
NNT=4, p=0,03). Studi ini menunjukkan regimen insulin analog (glulisine dan glargine)
33

memberikan efek terapi dan dosis yang serupa dengan insulin manusia (regular dan
NPH/regular). (16)
Tabel 14. Perbandingan efek terapi insulin analog SC versus insulin regular IV pada
KAD.
Regular ivb

jama
42
71

4,5 3,0
7,1 1

values
NS
NS

10,7 0,8

10 1

11 0,7

NS

94 32

84 32

82 28

NS

1
$17.030

NS
<0,01

Aspart sc, 2

Lispro sc, 1

Lama rawat inap (hari)


Lama terapi sampai GD <250

jama
3,9 1,5
6,1 1

mg/dl (jam)
Lama terapi sampai resolusi KAD
(jam)
Jumlah insulin sampai resolusi
KAD (U)
Episode hipoglikemia
Biaya rawat inap

1
1
$10.173 1738 $9.816 4981

1753
Data ditampilkan sebagai rata-rata dengan standard error. Data diadaptasi dari (17) dan (18).
NS=not significant; GD=glukosa darah. aDiterapi di bangsal umum. Dosis insulin 0,2-0,3
U/kgBB SC diikuti 1 jam kemudian dengan 0,1 U/kgBB per jam SC atau 0,2 U/kgBB per 2
jam.
Pemberian terapi insulin analog lewat jalur subkutan juga menjadi fokus perhatian
studistudi terbaru, terutama untuk memfasilitasi penatalaksanaan KAD di tempat dengan
sumber daya terbatas. Penelitian acak terkontrol terhadap 40 subyek KAD, 20 dirawat di
bangsal biasa atau pengawasan ketat dengan insulin lispro subkutan dan 20 dirawat di unit
rawat intensif dengan insulin regular intravena, menunjukkan efektivitas dan keamanan yang
sama. Demikian juga percobaan prosedur insulin aspart subkutan setiap 2 jam, untuk
menyederhanakan terapi subkutan, mampu memberikan efektivitas dan keamanan terapi yang
serupa dengan insulin intravena (tabel 14). Fakta ini menunjukkan bahwa, pada daerah-daerah
dengan keterbatasan sumber daya, terapi insulin subkutan mampu memberikan alternatif
terapi yang aman dan efektif. Keuntungan yang diperoleh dari regimen subkutan ini adalah
biaya total rawat inap yang secara signifikan lebih murah dibandingkan dengan regimen
intravena.

34

Kalium
Walaupun terjadi penurunan kadar kalium tubuh total, hiperkalemia ringan sedang
dapat terjadi pada pasien krisis hiperglikemik. Terapi insulin, koreksi asidosis dan ekspansi
volume menurunkan konsentrasi kalium serum. Untuk mencegah hipokalemia, penggantian
kalium dimulai apabila kadar kalium serum telah di bawah 5,5 mEq/L, dengan
mengasumsikan terdapat keluaran urin adekuat. Biasanya 20-30 mEq/L kalium (2/3 KCl dan
1/3 KPO4) untuk setiap liter cairan infus mencukupi untuk mempertahankan kadar kalium
serum antara 4-5 mEq/L. Pada keadaan tertentu, pasien KAD dapat datang dengan
hipokalemia signifikan. Pada kasus-kasus ini, penggantian kalium harus dimulai bersamaan
dengan terapi cairan dan pemberian insulin ditunda sampai kadar kalium mencapai lebih dari
3,3 mEq/L dalam rangka mencegah terjadinya aritmia atau henti jantung dan kelemahan otot
pernapasan.
Koreksi asidosis metabolik
Penggunaan bikarbonat pada KAD tetap kontroversial, dengan pH >7,0 memperbaiki
aktivitas insulin dapat menghambat lipolisis dan menghilangkan ketoasidosis tanpa perlu
tambahan bikarbonat. Penelitian acak terkontrol gagal menunjukkan apakah pemberian
bikarbonat pada pasien KAD dengan pH 6,9-7,0 memberikan perbaikan atau perburukan.
Sedangkan untuk pasien KAD dengan pH <6,9 belum pernah ada penelitian prospektif yang
dilakukan.
Mempertimbangkan bahwa asidosis berat dapat menyebabkan berbagai efek vaskular
berat, nampaknya cukup beralasan untuk menatalaksana pasien dewasa dengan pH <7,0
menggunakan 100 mmol natrium bikarbonat diencerkan dengan 400 ml aqua bidestilata dan
dan diberikan dengan laju 200 ml/jam. Pada pasien dengan pH 6,9 sampai 7,0, maka 50 mmol
natrium bikarbonat dapat diberikan setelah diencerkan dengan 200 ml aqua bidestilata dan
diinfus dengan laju 200 ml/jam. Pada pasien dengan pH di atas 7,0 maka tidak diperlukan
pemberian natrium bikarbonat.
Insulin, sebagaimana terapi bikarbonat, menurunkan kalium serum, sehingga
suplementasi kalium harus diberikan di dalam cairan intravena sesuai protokol di atas dan
dilakukan pemantauan hati-hati. Setelah itu, pH vena harus dinilai setiap 2 jam sampai pH
meningkat sampai 7,0 dan terapi diulang setiap 2 jam sesuai dengan keperluan.

35

Pada pasien anak, tidak ada penelitian acak terhadap subyek dengan pH<6,9. Bila pH
tetap <7,0 setelah hidrasi dalam satu jam pertama, nampaknya pemberian natrium bikarbonat
1-2 mEq/kg selama 1 jam dapat dibenarkan. Natrium bikarbonat ini dapat ditambahkan ke
dalam lauran NaCl dan kalium yang dibutuhkan untuk membuat larutan dengan kadar natrium
tidak melebihi 155 mEq/L. Terapi bikarbonat tidak dibutuhkan bila pH 7,0.
Fosfat
Walaupun terdapat defisit fosfat tubuh total rata-rata 1 mmol/kgBB, namun fosfat
serum dapat normal ataupun meningkat saat presentasi. Konsentrasi fosfat menurun dengan
terapi insulin. Penelitian-penelitian acak prospektif gagal menunjukkan adanya keuntungan
terapi penggantian fosfat terhadap keluaran klinis KAD, dan terapi fosfat berlebihan dapat
menyebabkan hipokalsemia berat tanpa tanda-tanda tetani. Meskipun demikian, untuk
mengindari kelemahan jantung dan otot skeletal serta depresi pernapasan akibat
hipofosfatemia, terapi penggantian fosfat secara hati-hati dapat diindikasikan pada pasien
dengan disfungsi jantung, anemia atau depresi pernapasan dan pada pasien dengan
konsentrasi serum fosfat <1,0 mg/dL. Pada saat dibutuhkan, kalium fosfat 20-30 mEq/L dapat
ditambahkan ke dalam cairan pengganti.
Tatalaksana lainnya
Pemantauan EKG kontinu direkomendasikan oleh karena adanya risiko hipo atau
hiperkalemia dan aritmia yang disebabkannya. Tabung nasogastrik harus diberikan kepada
pasien dengan penurunan kesadaran oleh karena risiko gastroparesis dan aspirasi. Kateterisasi
urin harus dipertimbangkan bila terdapat gangguan kesadaran atau bila pasien tidak
mengeluarkan urin setelah 4 jam terapi dimulai. Kebutuhan pemantauan vena sentral harus
dipertimbangkan perindividu, namun diperlukan pada pasien tua atau dengan keadaan gagal
jantung sebelumnya. (7)
Pertimbangan harus diberikan kepada pemberian terapi antibiotika bila ada bukti
infeksi, namun hitung leukosit seringkali meningkat tajam pada KAD, dan tidak
mengkonfirmasi adanya infeksi. Anamnesa, pemeriksaan fisis, demam dan peningkatan CRP
merupakan biomarker yang lebih terpercaya. (7)
Pemantauan terapi
Pemantauan ketat tanda vital, kondisi klinis dan parameter laboratorium sangat
penting. Tanda-tanda vital harus diperiksa setiap setengah jam untuk satu jam pertama, setiap
36

jam untuk 4 jam berikutnya dan setiap 2 4 jam sampai KAD pulih. Pencatatan akurat
keluaran urin setiap jam sangat penting untuk memantau fungsi ginjal. Pada saat masuk
perawatan, pemeriksaan komprehensif meliputi paling tidak analisa gas darah arterial atau
vena, kadar glukosa plasma, elektrolit, nitrogen urea darah dan kreatinin, kadar keton serum
atau urin atau keduanya dan osmolalitas serum. Kadar glukosa darah kapiler harus dipantau
setiap jam untuk penyesuaian dosis infus insulin. Kadar elektrolit harus dinilai setiap 1-2 jam
awalnya dan setiap 4 jam kemudian. Pengukuran pH vena dapat menggantikan pH arteri dan
harus dilakukan setiap 4 jam sampai KAD terkoreksi. Tabel 14 memberikan lembar alur
penilaian yang dapat digunakan untuk memantau terapi KAD. (6)
Tujuan terapi pada KAD adalah untuk menghentikan ketogenesis, dengan konsekuensi
resolusi asidosis. Pengukuran kadar glukosa kapiler telah digunakan sebagai penanda antara
untuk perbaikan gangguan metabolik, meskipun demikian kadar glukosa seringkali tidak
stabil dengan penggunaan sliding scale dan apabila terjadi hiperglikemia penting diketahui
apakah ini disertai dengan ketosis yang menandakan adanya dekompensasi metabolik atau
tidak. Gambar 7 memberikan data dari dua pasien dengan KAD yang pengukuran kadar betahidroksibutirat membantu untuk membedakan rekurensi ketosis yang membutuhkan terapi
insulin intravena kembali dengan hiperglikemia biasa. (7)

Gambar 7. Profil glukosa dan beta-hidroksibutirat pada dua pasien dengan KAD. Terdapat
penurunan awal kadar beta-hidroksibutirat dan glukosa dengan terapi. Pada saat kadar
glukosa meningkat pada 14-16 jam kemudian, penting untuk diketahui apakah disertai dengan
ketosis (a) menandakan dekompensasi metabolik atau tidak (b) menandakan hiperglikemia
biasa.
Pada keadaan normal, konsentrasi beta-hidroksibutirat tidak melebihi 1 mmol/L pada
pasien dengan T1DM. Pada pasien dengan KAD, nilai rata-rata KAD sekitar 7 mmol/L
namun dapat berkisar antara 4-12 mmol/L. Dengan terapi optimal KAD, beta-hidroksibutirat
37

diperkirakan akan turun 1 mmol/L per jam, kegagalan untuk turun dengan level ini
menandakan terapi inadekuat dan memerlukan penyesuaian laju infus insulin dan cairan. (7)
Pengenalan pengukuran keton darah baru-baru ini membuat pemberian insulin dapat
dititrasi tehadap penurunan kadar keton dan bukan kadar glukosa. Namun demikian,
pengukuran kadar glukosa darah tetap diperlukan untuk meminimalisir kejadian
hipoglikemia. Pemantauan kadar keton kapiler mempunyai keuntungan lebih tidak invasif
dibandingkan pemantauan gas darah arterial dan lebih tepat dibandingkan pengukuran
bikarbonat plasma, oleh karena pemulihan kadar bikarbonat plasma tertinggal dibandingkan
resolusi asidosis metabolik. Alur waktu pemulihan bikarbonat dan beta-hidroksibutirat dapat
dilihat pada gambar 8. (7)
Gambar 8. Alur waktu untuk glukosa, beta-OHB dan bikarbonat dalam jam setelah terapi.
Garis bawah merepresentasikan batas atas beta-OHB normal dan garis atas batas bawah
bikarbonat normal.

Gambar 8. Alur waktu untuk glukosa, beta-OHB dan bikarbonat dalam jam setelah terapi.
Garis bawah merepresentasikan batas atas beta-OHB normal dan garis atas batas bawah
bikarbonat normal.
Komplikasi dan Prognosis
Komplikasi (3)
Hipoglikemia dan hipokalemia
Sebelum penggunaan protokol insulin dosis rendah, kedua komplikasi ini dapat
dijumpai pada kurang lebih 25% pasien yang diterapi dengan insulin dosis tinggi. Kedua
38

komplikasi ini diturunkan secara drastis dengan digunakannya terapi insulin dosis rendah.
Namun, hipoglikemia tetap merupakan salah satu komplikasi potensial terapi yang
insidensnya kurang dilaporkan secara baik. Penggunaan cairan infus menggunakan dekstrosa
pada saat kadar glukosa mencapai 250 mg/dL pada KAD dengan diikuti penurunan laju dosis
insulin dapat menurunkan insidens hipoglikemia lebih lanjut. Serupa dengan hipoglikemia,
penambahan kalium pada cairan hidrasi dan pemantauan kadar kalium serum ketat selama
fase-fase awal KAD dan KHH dapat menurunkan insidens hipokalemia.
Edema Serebral
Peningkatan tekanan intrakranial asimtomatik selama terapi KAD telah dikenal lebih
dari 25 tahun. Penurunan ukurnan ventrikel lateral secara signifikan, melalu pemeriksaan ekoensefalogram, dapat ditemukan pada 9 dari 11 pasien KAD selama terapi. Meskipun
demikian, pada penelitian lainnya, sembilan anak dengan KAD diperbandingkan sebelum dan
sesudah terapi, dan disimpulkan bahwa pembengkakan otak biasanya dapat ditemukan pada
KAD bahkan sebelum terapi dimulai. Edema serebral simtomatik, yang jarang ditemukan
pada pasien KAD dan KHH dewasa, terutama ditemukan pada pasien anak dan lebih sering
lagi pada diabetes awitan pertama.
Tidak ada faktor tunggal yang diidentifikasikan dapat memprediksi kejadian edema
serebral pada pasien dewasa. Namun, suatu studi pada 61 anak dengan KAD dan serebral
edema yang dibandingkan dengan 355 kasus matching KAD tanpa edema serebral,
menemukan bahwa penurunan kadar CO2 arterial dan peningkatan kadar urea nitrogen darah
merupakan salah satu faktor risiko untuk edema serebral. Untuk kadar CO2 arterial
ditemukan setiap penurunan 7,8 mmHg PCO2 meningkatkan risiko edema serebral sebesar
3,4 kali (OR 3,4; 95% CI 1,9 6,3, p<0,001). Sedangkan untuk kadar urea nitrogen darah
setiap penurunan kadar sebesar 9 mg/dL meningkatkan risiko sebesar 1,7 kali (OR 1,7; 95%
CI 1,2 2,5, p=0,003). (19)
Suatu pengalaman lebih dari 20 tahun penanganan pasien KAD dengan edema
serebral pada sebuah rumah sakit Australia menyimpulkan langkah yang dapat dilakukan
untuk mencegah KAD. Disarankan protokol yang menggunakan hidrasi lambat dengan cairan
isotonik direkomendasikan untuk menangani pasien dengan KAD. Beberapa studi lain juga
menemukan hubungan antara edema serebral dengan laju pemberian cairan yang tinggi,
terutama pada jam-jam pertama resusitasi cairan. Rekomendasi terkini adalah membatasi
pemberian cairan pada 4 jam pertama terapi dengan <50 ml/kgBB cairan isotonik.
39

Sindrom distres napas akut dewasa (adult respiratory distress syndrome)


Suatu komplikasi yang jarang ditemukan namun fatal adalah sindrom distres napas
akut dewasa (ARDS). Selama rehidrasi dengan cairan dan elektrolit, peningkatan tekanan
koloid osmotik awal dapat diturunkan sampai kadar subnormal. Perubahan ini disertai dengan
penurunan progresif tekanan oksigen parsial dan peningkatan gradien oksigen arterial alveolar
yang biasanya normal pada pasien dengan KAD saat presentasi. Pada beberapa subset pasien
keadaan ini dapat berkembang menjadi ARDS. Dengan meningkatkan tekanan atrium kiri dan
menurunkan tekanan koloid osmotik, infus kristaloid yang berlebihan dapat menyebabkan
pembentukan edema paru (bahkan dengan fungsi jantung yang normal). Pasien dengan
peningkatan gradien AaO2 atau yang mempunyai rales paru pada pemeriksaan fisis dapat
merupakan risiko untuk sindrom ini. Pemantauan PaO2 dengan oksimetri nadi dan
pemantauan gradien AaO2 dapat membantu pada penanganan pasien ini. Oleh karena infus
kristaloid dapat merupakan faktor utama, disarankan pada pasien-pasien ini diberikan infus
cairan lebih rendah dengan penambahan koloid untuk terapi hipotensi yang tidak responsif
dengan penggantian kristaloid.
Asidosis metabolik hiperkloremik
Asidosis metabolik hiperkloremik dengan gap anion normal dapat ditemukan pada
kurang lebih 10% pasien KAD; meskipun demikian hampir semua pasien KAD akan
mengalami keadaan ini setelah resolusi ketonemia. Asidosis ini tidak mempunyai efek klinis
buruk dan biasanya akan membaik selama 24-48 jam dengan ekskresi ginjal yang baik.
Derajat keberatan hiperkloremia dapat diperberat dengan pemberian klorida berlebihan oleh
karena NaCl normal mengandung 154 mmol/L natrium dan klorida, 54 mmol/L lebih tinggi
dari kadar klorida serum sebesar 100 mmol/L.
Sebab lainnya dari asidosis hiperkloremik non gap anion adalah: kehilangan
bikarbonat potensial oleh karena ekskresi ketoanion sebagai garam natrium dan kalium;
penurunan availabilitas bikarbonat di tubulus proksimal, menyebabkan reabsorpsi klorida
lebih besar; penurunan kadar bikarbonat dan kapasitas dapar lainnya pada kompartemenkompartemen tubuh. Secara umum, asidosis metabolik hiperkloremik membaik sendirinya
dengan reduksi pemberian klorida dan pemberian cairan hidrasi secara hati-hati. Bikarbonat
serum yang tidak membaik dengan parameter metabolik lainnya harus dicurigai sebagai
kebutuhan terapi insulin lebih agresif dan pemeriksaan lanjutan.

40

Trombosis vaskular
Banyak karakter pasien dengan KAD dan KHH mempredisposisi pasien terhadap
trombosis, seperti: dehidrasi dan kontraksi volume vaskular, keluaran jantung rendah,
peningkatan viskositas darah dan seringnya frekuensi aterosklerosis. Sebagai tambahan,
beberapa perubahan hemostatik dapat mengarahkan kepada trombosis. Komplikasi ini lebih
sering terjadi pada saat osmolalitas sangat tinggi. Heparin dosis rendah dapat
dipertimbangkan untuk profilaksis pada pasien dengan risiko tinggi trombosis, meskipun
demikian belum ada data yang mendukung keamanan dan
efektivitasnya. (1) (6)

Pencegahan dan Penapisan (2) (3)


Dua faktor pencetus utama KAD adalah terapi insulin inadekuat (termasuk nonkomplians) dan infeksi. Pada sebagian besar kasus, kejadian-kejadian ini dapat dicegah
dengan akses yang lebih baik terhadap perawatan medis, termasuk edukasi pasien intensif dan
komunikasi efektif dengan penyedia layanan kesehatan selama kesakitan akut.
Target-target pencegahan pada krisis hiperglikemik yang dicetuskan baik oleh
kesakitan akut ataupun stres telah dibahas di atas. Target-target ini termasuk mengendalikan
defisiensi insulin, menurunkan sekresi hormon stres berlebihan, menghindari puasa
berkepanjangan dan mencegah dehidrasi berat. Oleh karena itu, suatu program edukasi harus
mengulas manajemen hari sakit dengan informasi spesifik pemberian insulin kerja pendek,
target glukosa darah selama sakit, caracara mengendalikan demam dan mengobati infeksi dan
inisiasi diet cair mudah cerna berisi karbohidrat dan garam. Paling penting adalah penekanan
kepada pasien untuk tidak menghentikan insulin dan segera mencari konsultasi ahli pada awal
masa sakit (gambar 9).

41

Gambar 9. Algoritme pengukuran kadar keton darah pada saat hari sakit dan kadar glukosa
darah di atas 250 mg/dl. (6)
Keberhasilan program seperti di atas bergantung kepada interaksi erat antara pasien
dan dokter serta pada tingkat keterlibatan pasien atau anggota keluarga dalam mencegah
diperlukannya rawat inap. Pasien/keluarga harus bersedia untuk mencatat glukosa darah,
keton urin, pemberian insulin, temperatur, laju napas dan nadi serta berat badan secara akurat.
Indikator perawatan rumah sakit termasuk: kehilangan berat badan >5%; laju napas >30
kali/menit; peningkatan glukosa darah refrakter; perubahan status mental; demam tak
terkendali; dan nausea vomitus tak terobati.
Selain isu edukasi seperti di atas, beberapa studi melaporkan bahwa salah satu
penyebab penting KAD pada pasien dengan T1DM adalah penghentian insulin (67%). Alasan
untuk penghentian insulin diantaranya adalah permasalahan ekonomi (50%), kehilangan nafsu
makan (21%), masalah prilaku (14%) atau rendahnya pengetahuan manajemen hari sakit
(14%). Oleh karena penyebab paling umum dari penghentian insulin adalah alasan ekonomi,
perbaikan pelayanan kesehatan masyarakat dan akses pasien ke pengobatan adalah cara
terbaik untuk mengatasinya pada kelompok pasien ini.

42

Daftar Pustaka
1. Hyperglycaemic crises and lactic acidosis in diabetes mellitus. English, P and Williams, G.
Liverpool : s.n., October 2003, Postgrad Med, Vol. 80, pp. 253-261.
2. Hyperglycemic Crises in Diabetes. Kitabchi, AE, et al. Suplement 1, January 1, 2004,
Diabetes Care, Vol. 27, pp. S94-S102.
3. Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes. Kitabchi, AE, et al. 1,
January 1, 2001, Vol. 24, pp. 131-153.
4. Centers for Disease Control, Division of Diabetes Translations. Diabetes Surveillance
2001. Centers for Disease Control Website. [Online] January 18, 2005. [Cited: May 22,
2009.] http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/.
5. Diabetic ketoacidosis in type 1 and type 2 diabetes mellitus: Clinical and biochemical
differences. Newton, Christopher A and Raskin, Phillip. September 27, 2004, Archive of
Internal Medicine, Vol. 164, pp. 1925-1931.
6. Recent advances in the monitoring and management of diabetic ketoacidosis. TM, Wallace
and DR, Matthews. 2004, Q J Med, Vol. 97, pp. 773-780.
7. Diagnosis and treatment of diabetic ketoacidosis and the hyperglycemic hyperosmolar state.
Chiasson, JL, et al. 7, April 1, 2003, Canadian Medical Association Journal, Vol. 168, pp.
859-866.
8. Thirty years of personal experience in hyperglicemic crises: Diabetic ketoacidosis and
hypergycemic and hyperosmolar state. Kitabchi, AE, et al. 5, May 2008, J Clin Endrocinol
Metab, Vol. 93, pp. 1541-1552.
9. Narrative review: Ketosis prone type 2 diabetes mellitus. Umpierrez, GE, Smiley, D and
Kitabchi, AE. March 7, 2006, Ann Intern Med, Vol. 144, pp. 350-357.
10. Ketosis prone diabetes: Dissection of a heterogeneous syndrome using an immunogenetic
and beta cell function classification, prospective analysis and clinical outcomes. Maldonado,
M, et al. November 2003, J Clin Endocrinol Metab, Vol. 88, pp. 5090-5098.
11. Point of care ketone testing: Screening for diabetic ketoacidosis at the emergency
department. Charles, RA, YM Bee, PHK Eng and Goh, SY. 11, 2007, Singapore Jounal of
Medicine, Vol. 48, pp. 986-989.
12. Screening for ketonemia in patients with diabetes. Schwab, TM. September 1999, Annal of
Emergency Medicine, Vol. 34, pp. 342-346.
13. Can serum beta-hydroxybutyrate be used to diagnosed diabetic ketoacidosis? Sheikh-Ali,
Mae, et al. 2008, Diabetes Care, Vol. 31, pp. 643-647.
43

14. Advantages to using capillary blood beta hydroxybutyrate determination for the detection
and treatment of diabetic ketosis. Guerci, B, et al. 2005, Diabetes Metab, Vol. 31, pp. 401406.
15. Venous pH can safely replace arterial pH for the initial evaluation of patients in the
emergency department. AM Kelly, R McAlpine, E Kyle. 2001, Emergency Medicine
Journal, Vol. 18, pp. 340-342.
16. Insulin analogs versus human insulin in the treatment of patients with diabetic ketoacidosis:
a randomized controlled trial. Umpierrez, GE, et al. Online First, April 2009, Diabetes Care,
pp. 1-6.
17. The efficacy of subcutaneous insulin lispro versus continuous intravenous regular insulin for
treatment of diabetic ketoacidosis. Umpierrez, GE, et al. 2004, American Journal of
Medicine, Vol. 117, pp. 291-296.
18. Treatment of diabetic ketoacidosis with subcutaneous insulin aspart. Umpierrez, GE, et al.
2004, Diabetes Care, Vol. 27, pp. 1873-1878.
19. Risk factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Glaser, N, et al. 4,
2001, New England Journal of Medicine, Vol. 344, pp. 264-269.

44

Anda mungkin juga menyukai