MESENCHYMAL STEM CELL (MSC) SEBAGAI AGEN CELL

THERAPY PADA PENYAKIT TERKAIT SISTEM IMUN

MESENCHYMAL STEM CELL (MSC) AS A CELL THERAPY AGENT FOR
IMMUNE RELATED DISEASE
Ferbian Milas Siswanto1) Tri Adi Putra1) ..2)
Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Udayana1)
Fakultas Kedokteran Universitas 2
E-mail : ferbianms@gmail.com; HP: 085785000050

Abstrak
Mesenchymal Stem Cell (MSC) merupakan salah satu jenis stem cell yang selain memiliki
kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi beberapa jenis sel somatik dalam upaya
untuk regenerasi jaringan yang rusak, juga memiliki aktivitas immunomodulasi. Cara
kerja MSC dalam meregulasi sistem imun melibatkan beberapa sitokin dan senyawa lain
yang berperan dalam komunikasi seluler seperti IL6, IL10, TGF, PGE2,HLA-G5 dan
senyawa lainnya. Dampak MSC terhadap sistem imun yang telah banyak dipelajari
adalah fungsi MSC dalam menekan sistem imun pada pasien yang menjalani
transplantasi allograft. MSC dapat menekan sistem imun lokal terhadap organ atau
jaringan asing (non-self) yang berpotensi untuk merusak organ tersebut. Penelitian terus
berkembang untuk mempelajari kemungkinan terapi pada penyakit autoimun
menggunakan MSC. Kedepannya diharapkan penelitian mengenai efek immunomodulasi
ini akan mengarah pada kemungkinan efek immunostimulator dari MSC, disamping efek
yang telah banyak dipelajari yakni efek immunosupresi.
Kata Kunci : Mesenchymal Stem Cell, cell therapy, penyakit sistem imun

Abstract
Mesenchymal Stem Cell (MSC) is a type of stem cells that have the ability to differentiate
into several types of somatic cells in attempt to regenerate damaged tissue, also have
immunomodulatory activity. In order to regulate the immune system, MSC use several
cytokines and other compounds that play a role in cellular communication such as IL6, IL10, TGF, PGE2, HLA-G5 and other compounds. The impact of MSC on the immune
system that has been studied is the function of MSC in suppressing the immune system
in patients undergoing allograft transplantation. MSC can suppress the local immune
system to a foreign organ or tissue (non-self) that have the potential to damage these
organs. Research continues to evolve to study the possibility of therapy in autoimmune
diseases using MSC. Expected future research on this immunomodulatory effect will lead
to the possibility immunostimulator effects of MSC, in addition to the effect that has
been extensively studied the immunosuppressive effects.
Keywords: Mesenchymal Stem Cell, cell therapy, immune diseases

PENDAHULUAN
Stem cell atau sel punca adalah kata yang sangat popular di dunia
kesehatan belakangan ini. Berbagai fitur dan kemampuan sel punca
dalam proliferasi dan diferensiasi menjadikannya sebagai topik utama
pembicaraan banyak peneliti, ilmuwan, praktisi kesehatan bahkan
masyarakat awam. Sel punca dipercaya dapat menjadi pengobatan satusatunya bagi penyakit degeneratif yang hingga saat ini tidak ada obatnya,
seperti stroke, diabetes melitus tipe I, aterosklerosis, infark miokard, dan
penyakit degeneratif lainnya.
1

Stem cell mulai popular digunakan sejak ditemukannya sel-sel

pembentuk sel darah di sumsum tulang atau yang saat ini sering disebut
haematopoietic stem cell pada tahun 1950-an.1Isolasi stem cell pertama
kali dilaporkan tahun 1981 oleh Evans dan Kufman berasal dari inner cell
mass embrio mencitdan pada tahun 1998 isolasi stem cell dari embrio
manusia pertama kali dilaporkan.2,3Telah diterima secara umum bahwa
stem cell dapat didefinisikan sebagai sel tidak terdiferensiasi, yang
mampu melakukan self-renewaldan berdiferensiasi menjadi sel dewasa,
yang masing-masing jenis sel memiliki fungsi berbeda.

Gambar 1. Karakteristik stem cell26(Rowland, 2009)

MESENCHYMAL STEM CELL (MSC)
Mesenchymal Stem Cell (MSC) merupakan salah satu jenis stem cell
dewasa yang dapat ditemukan pada sumsum tulang (bone marrow),
darah tepi, darah tali pusat dan jaringan adiposit. Literatur menyebutkan
bahwa dari keempat sumber diatas, jaringan adiposa merupakan sumber
yang paling baik, dengan jumlah MSC paling banyak dan presentase
isolasi mencapai 100%.1Literatur lain menyebutkan bahwa isolasi MSC
dari darah tali pusat sangat sulit dilakukan, dengan presentasi
keberhasilan 29-63%, namun MSC yang diisolasi memiliki potensi
proliferasi yang jauh lebih tinggi, terutama bila dibandingkan dengan MSC
yang diisolasi dari sumsung tulang.4Berbagai jalur diferensiasi telah
terbukti secara ilmiah dapat dilakukan oleh MSC pada kondisi
tertentu.MSC ini dapat berdiferensiasi menjadi sel osteoblas, sel kondrosit
dan sel adiposit.5

Gambar 2. Sumber Mesenchymal Stem Cell di dalam tubuh27 (Van,

2011)
Karakteristik utama dari mesenchymal stem cell hingga kini masih
banyak dipertanyakan terutama yang menyangkut molekul protein
permukaan yang khas. Penggunaan MSC secara in vitro, in vivo dan
clinical trial secara ekstensif memerlukan lebih dari satu penanda. Kriteria
minimal untuk mendefinisikan MSC telah ditetapkan oleh Mesenchymal
and Tissue Stem Cell Committee of the International Society for Cellular
Therapy pada tahun 2007. Kriteria ini meliputi penanda permukaan sel
seperti CD73, CD90, dan CD105 dan adanya CD34 dan CD45. 6Selain itu
sel ini harus mampu berdiferensiasi minimal menjadi adiposit (sel lemak),
osteoblas (sel tulang) dan kondrosit (sel kartilago).7
EFEK IMMUNOMODULATOR DARI MESENCHYMAL STEM CELL (MSC)
Mesenchymal Stem Cellmemiliki kemampuan mengatur sistem
kekebalan
tubuh,
kemampuan
inilah
yang
disebut
sebagai
immunomodulator. Efek ini meliputi pengaturan proliferasi dan fungsi sel
T, sel B, sel natural killer (NK), sel dendritik dan sel T regulator atau
Tregs.8MSC terbukti dapat menghambat proliferasi limfosit T yang
diinduksi alloantigen, mitogen dan antibodi anti-CD3-CD28 secara in
vitro.9Penelitian lain menyebutkan MSC menginduksi terjadinya blockade
proliferasi sel-B melalui hambatan siklus sel fase G1/G0 tanpa terjadi
apoptosis.10Faktor lain seperti TGF-1 dan PGE2 dipercaya memainkan
peran penting pada fungsi MSC dalam menghambat proliferasi sel Natural
killer.11

Gambar 3. Efek immunomodulasi dari MSC25(Nauta and Fibbe,

2007)
MSC juga dapat menghambat diferensiasi monosit menjadi sel
dendritik (DCs) dengan menghambat respon monosit terhadap sinyal
maturasi, menurunkan ekspresi molekul ko-stimulator, dan menghambat
kemampuan monosit mentimulasi proliferasi sel T nave dan sekresi IL12.12MSC juga dapat megatur kerja sistem imun dengan menginduksi
aktivitas sel T regulator (Tregs). MSC dapat menginduksi kerja sel
CD4+CD25+ yang memainkan peranan
dalam pengaturan fenotipe
(FoxP3+)
mitogen-stimulated
culture
sel
mononuklear
13
perifer. Kemampuan immunosupresi dari MSC ini bersifat lokal pada
daerah yang menyebabkan kerusakan jaringan di dalam tubuh terkait
sistem imun. Sel-sel ini bersifat super-suppresive yang bekerja dengan
mekanisme cell to cell contact atau dengan melepaskan sitokin dan
hormon pertumbuhan. Sitokin yang umum terlibat antara lain IL2, IL4, IL6,
IL8, IL10, dan IFN-.
PENYAKIT AUTOIMUN
Banyak sekali penyakit yang disebabkan oleh kelainan sistem imun
seperti diabetes mellitus tipe I, rheumatoid artritis (RA), psoriasis, multiple
sclerosis (MS) dan systemic lupus erythematosus (SLE). Untuk
menanggulangi kelainan ini pengobatan yang dilakukan hanya
menggunakan obat immunosupresif sebagai pengobatan satu-satunya
untuk kelainan autoimun, dan obat pencegah infeksi sekunder untuk
kelainan immunodefisiensi. Obat ini terbukti cukup efektif untuk
mencegah kerusakan lebih parah dari jaringan tubuh akibat sistem imun.
Namun di sisi lain, sistem imun yang tersupresi mengakibatkan
pertahanan tubuh terhadap bakteri, virus, parasit dan infeksi lain menjadi
sangat rentan. Akibatnya penderita penyakit autoimun yang di terapi
dengan obat golongan imunosupresan sering mengalami infeksi
4

sekunder.1Dengan pengetahuan dasar akan efek immunomodulator dari

MSC, banyak penelitian dilakukan di seluruh dunia untuk membuktikan
efek immunomodulasi ini secara klinis. Kemampuan immunosupresif pada
MSC ini juga dipercaya memainkan peranan pada toleransi perifer dan
mengindukti toleransi pascatransplantasi. Dengan begitu MSC memiliki
potensi sebagai pengobatan yang sangat efisien dalam menangani
penyakit-penyakit terkait sistem imun tanpa harus menimbulkan ancaman
infeksi sekunder.
MESENCHYMAL STEM CELL (MSC) SEBAGAI TERAPI PADA
PENYAKIT AUTOIMUN
Elemen kunci yang merupakan awal dari diterimanya pernyataan
bahwa MSC merupakan terapi seluler dengan efek immunomodulator
yang potensial adalah penelitian dari Drs. Hilliard Lazarus dan Stan
Gerson, ahli onkologi, sebagai orang pertama yang meneliti MSC sebagai
sel pendukung selama transplantasi haematopoietic stem cell (HSC).
Penelitian dimulai dengan isolasi MSC dan pengujian multipotensi pada
tahun 1994. Publikasi kemampuan diferensiasi in vitro yang bervariasi
(mutiliniage differentiation) dari MSC dilaksanakan pada tahun 1996 saat
pertemuan tahunan American Society for Cell Biology. Setelah tahun 1999
banyak publikasi ilmiah terkait mutiliniage differentiation dari MSC telah
melebihi 2.500 artikel.14
Penelitian penggunaan MSC sebagai agen immunomodulator yang
mecegah efek penolakan jaringan pada transplantasi kulit baboon secara
in vivo dilaporkan pada tahun 2002. Penelitian ini membuktikan bahwa
injeksi MSC pasca transplantasi kulit dapat menurunkan proliferasi sel
limfosit hingga 50%. Peningkatan hambatan proliferasi dapat ditingkatkan
dengan penambahan dosis MSC. Secara klinis sirkulasi MSC dalam darah
dapat memperpanjang harapan hidup pascatransplantasi dibandingkan
dengan hewan control.15Penelitian lain yang menggunakan MSC sebagai
terapi mencit yang diinduksi Graft-versus-host disease (GvHD)
menunjukkan hasil yang positif antara efek immunomodulator MSC
dengan dosis yang diberikan.16Dengan kata lain, peningkatan dosis MSC
dapat memberikan efek immunosupresif yang lebih baik pada mencit
yang menderita GvHD. Di lain pihak Mesenchymal Stem Cell yang diisolasi
dari sumsum tulang manusia juga terbukti dapat menurunkan antibodi
acetylcholine receptor (AchR) dengan sangat signifikan pada mencit yang
menderita autoimmune myasthenia gravis (AMG). Penelitian ini juga
membuktikan bahwa MSC dapat menghambat proliferasi sel limfosit yang
spesifik menghasilkan antibodi AchR baik secara in vitro maupun in vivo. 17
Potensi terapi dari MSC sebagai agen immunomodulator ini telah
diaplikasikan hingga tahap clinical trial pada beberapa fase I, II dan
III.18Penelitian tahap clinical trial mengenai penyakit autoimun Ankylosing
Spondylitis telah membuktikan bahwa terapi MSC autolog pada pasien
pria berusia 50 tahun mengalami penurunan rasa sakit dan kaku,
peningkatan mobilitas dari tulang punggung dan status rasa sakit
berdasarkan skor VAS dari 1 menjadi 3.19Aplikasi MSC pada program
transplantasi darah yang menyebabkan GvHD secara klinik memberikan
hasil yang jauh lebih baik secara signifikan dibandingkan dengan terapi

menggunakan immunosupresan steroid.20Terapi MSC juga telah dicobakan

secara klinis untuk menangani Multiple sclerosis (MS) yang merupakan
salah satu penyakit autoimun yang menyerang sistem saraf. Penelitian ini
membuktikan bahwa pasien yang diterapi menunjukkan MSC berfungsi
sebagai agen neuroprotektif yang baik.21Penyakit autoimun lain seperti
Crohns Disease dan Systemic Lupus Erythematosus juga telah terbukti
dapat dikurangi dampaknya dengan terapi MSC. 22,24Kerusakan pankreas
pada penderita diabetes melitus tipe 1 juga telah terbukti dapat
diminimalisir dengan terapi MSC.23
PENUTUP
Pengembangan penggunaan MSC masih dapat diarahkan pada
aplikasi pengobatan penyakit immunodefisiensi. Telah banyak dihasilkan
penelitian mengenai efek immunomodulasi terkait supresi sistem imun
pada penderita penyakit autoimun, namun masih sangat jarang penelitian
mengenai efek stimulasi sistem imun oleh MSC. Dengan pengembangan
penelitian kearah stimulasi sistem imun, dapat dihasilkan sebuah
terobosan pengobatan bagi penyakit seperti immunodefisiensi terkait
virus HIV (AIDS).
Banyak sekali potensi yang harus digali lebih lanjut dari
Mesenchymal Stem Cell (MSC) baik sebagai sel yang bersifat multipoten
maupun sebagai sel yang memiliki aktifitas immunomodulator. Dengan
perkembangan ilmu pengetahuan di bidang stem celland regenerative
medicine ini diharapkan seluruh penyakit memiliki peluang untuk dapat
disembuhkan.
DAFTAR PUSTAKA
1. Halim, D., Murti, H., Sandra, F., Boediono, A., Djuwantono, T., and Setiawan, B. 2010. Stem
Cell : Dasar Teori dan Aplikasi Klinis. Jakarta : Penerbit Erlangga.
2. Lim, H. 2012. Stem Cell Kardiovaskuler Edisi 2. Jakarta : PT.Softmedia.
3. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, Marshall VS, and
Jones JM. 1998. Embryonic Stem Cell Lines Derived From Human Blastocyst. Science 282,
p: 1145-7.
4. Kern S, Eichler H, Stoeve J, Kluter H, and Bieback K. 2006. Comparative Analysis of
Mesenchymal Stem Cell from Bone Marrow, Umbilical Cord Blood, or Adipose Tissue. Stem
Cells 24, p: 1294-1301.
5. Jaiswal RK, Jaiswal N, Bruder SP, Mbalaviele G, Marshak DR and Mark F. P. 2000. Adult
Human Mesenchymal Stem Cell Differentiation to the Osteogenic or Adipogenic Lineage is
Regulated by Mitogen Activated Protein Kinase. J.Biol.Chem 275, p: 9645-9652.
6. Gawlitta, D. 2013. Taking Mesenchymal Stem Cell From Bench to Bedside. Stem Cell and
Tissue Engineering Symposium and Workshop, Surabaya.
7. Anna, M.W. 2008. Stem Cells. Springer, 248978-3-54077-854-7.
8. Trivedi HL, and Vanikar AV. 2013. Mesenchymal Stem Cell and Solid Organ Transplantation.
CellR4 1(2), p: 123-136.
9. Tse WT, Pendleton JD, and Beyer Wm. 2003. Suppression of Allogenic T-cell Proliferation by
Human Marrow Stromal Cell: Implication in Transplantation. Transplantation 75, p: 389-397.
10. Corcione A, Benvenuto F, and Ferretti E. 2006. Human Mesenchymal Stem cell Modulate BCell Function. Blood 107, p: 367-372
11. Sotiropoulou PA, Perez SA, and Gritzapis AD. 2006. Interaction between Human
Mesenchymal Stem cell and Natural Killer cell. Stem Cell 24, p:74-85
12. Jiang XX, Zhang Y, and Liu B. 2005. Human Mesenchymal Stem Cell Inhibit Differentiation
and Function of Monocyte-Derived Dendritic Cells. Blood 105, p:4120-4126
6

13. Agarwal S, and Pittenger MF. 2005. Human Mesenchymal Stem cell Modulate Alligenic
Immune Cell responses. Blood 105, p: 1815-1822.
14. Rantam FA, Purwati, and Ferdiansyah. 2013. Biology, Isolation and Differentiation of Stem
Cell. Stem Cell and Tissue Engineering Symposium and Workshop, Surabaya.
15. Bartholomew A, Sturgeon C, Siatskas M, Ferrer K, McIntosh K, Patil S, Hardy W, Devine S,
Ucker D, Deans R, Moseley A, and Hoffman R. 2002. Mesenchymal Stem Cells Suppress
Lymphocyte Proliferation In Vitro And Prolong Skin Graft Survival In Vivo. Exp Hematol
30(1):42-8.
16. Joo SY, Cho KA, Jung YJ, Kim HS, Park SY, Choi YB, Hong KM, Woo SY, Seoh JY, Cho
SJ, and Ryu KH. 2010. Mesenchymal stromal cells inhibit graft-versus-host disease of mice in
a dose-dependent manner. Cytotherapy12(3):361-70
17. Yu J, Zheng C, Ren X, Li J, Liu M, Zhang L, Liang L, Du W, and Han ZC. 2010. Intravenous
administration of bone marrow mesenchymal stem cells benefits experimental autoimmune
myasthenia gravis mice through an immunomodulatory action. Scand J Immunol 72(3):242-9.
18. Salem HK, and Thiemermann C. 2010. Mesenchymal Stromal Cell: current understanding
and clinical status. Stem cell 28I, p: 585-596
19. Purwati., Ferdiansyah., and Soeroso, J. 2013. Autologus Multipotent Mesenchymal Stem Cell
in Patient with Ankylosing Spondylitis. Stem Cell and Tissue Engineering Symposium and
Workshop, Surabaya.
20. Ringdn O, Uzunel M, Rasmusson I, Remberger M, Sundberg B, Lnnies H, Marschall HU,
Dlugosz A, Szakos A, Hassan Z, Omazic B, Aschan J, Barkholt L, and Le Blanc K. 2006.
Mesenchymal stem cells for treatment of therapy-resistant graft-versus-host disease.
Transplantation 81(10):1390-7.
21. Connick P, Kolappan M, Patani R, Scott MA, Crawley C, Xiao-Ling He, Richardson K,
Barber K, Webber DJ, Tozer C, Samson RS, Thomas DL, Du M, Luan SL, Michell AW,
Altmann DR, Thompson AJ, Miller DH, Compston A and Chandran S. 2011. The
mesenchymal stem cells in multiple sclerosis (MSCIMS) trial protocol and baseline cohort
characteristics: an open-label pre-test: post-test study with blinded outcome assessments.
Trials12:62
22. Sun L, Akiyama K, Zhang H, Yamaza T, Hou Y, Zhao S, Xu T, Le A, and Shi S. 2009.
Mesenchymal Stem Cell Transplantation Reverses Multiorgan Dysfunction in Systemic
Lupus Erythematosus Mice and Human. Stem Cell 27, p: 1421-32
23. Fiorina P, Jeruwicz M, Augello A, Vergani A, Dada S, Rosa S, Selig M, Godwin J, Law K,
Placidi C, Smith RN, Capella C, Rodig S, Adra CN, Atkinson M, Sayegh MH, and Abdi R.
2009. Immunomodulatory Function of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell in
Experimental Autoimmune Type 1 Diabetes. The Journal of Immunology 183(2), p: 993-1004
24. Dilal J, Gandy K, and Domen J. 2012. Role of Mesenchymal Stem cell Therapy in Crohns
Disease. Pediatric Research 71, p: 445-451
25. Nauta, A.J., and Fibbe, W.E. 2007. Immunomodulatory Properties of Mesenchymal Stromal
Cells. Blood 110 (10), pp: 3499-3506
26. Rowland, T. J. 2009. Biology Bytes: Digestible Essays on Stem Cells and Modern Medicine.
USA: Santa Barbara Independent, Inc.
27. Van, P.P. 2011. Stem Cell Therapy for Islet Regeneration, Stem Cells in Clinic and Research,
Dr. Ali Gholamrezanezhad (Ed.), ISBN: 978-953-307-797-0, InTech, DOI: 10.5772/17588.
Available from: http://www.intechopen.com/books/stem-cells-in-clinic-and-research/stemcell-therapy-for-islet-regeneration. Accessed August 27, 2014