Efektivitas Krim Nitrat Oksida pada Pityriasis Versicolor

Farideh Jowkar, Akram Jamshidzadeh, Soroush Pakniyat & Mohammad Reza Namazi

Abstract
Latar Belakang: Tinea versikolor adalah infeksi jamur superfisial kulit yang
disebabkan oleh ragi Malassezia. Tinea versikolor adalah penyakit yang umum dan
memiliki tingkat kekambuh cukup tinggi. Metode: Penelitian ini penelitian adalah
prospektif, double-blind, terandomisasi, placebo-controlled clinical trial di Rumah
Sakit Faghihi Departemen Dermatology. Peserta lebih tua dari 10 tahun dengan
diagnosis klinis Tinea versikolor dan positif pada pengecatan KOH, dan dibagi dalam
dua kelompok: aktif dan kontrol (32 orang di masing-masing). Mereka secara acak
menerima baik krim Nitrat oksida (NO) sebagai kelompok aktif dan plasebo sebagai
kontrol. Krim dioleskan dua kali sehari pada lokasi yang terkena selama 10 hari.
Hasil: Enam puluh empat pasien dimasukkan ke dalam studi (31 laki-laki dan 33
perempuan). Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan antara kedua kelompok
dalam hal keparahan, umur dan distribusi seks. Ada peningkatan yang signifikan
dengan krim diasamkan nitrit pada kelompok aktif setelah 10 hari (p = 0,000).
Kesimpulan: NO merupakan efektor sitotoksik penting dalam sistem kekebalan tubuh
terhadap jamur yang terlalu besar untuk fagosit. Studi ini menunjukkan efektivitas
krim NO eksogen dalam mengobati Tinea versikolor.
Latar Belakang
Studi klinis telah menunjukkan bahwa nitrat oksida (NO) topikal mungkin
sangat efektif dalam membunuh atau menghambat berbagai bakteri, virus, jamur dan
ragi yang terkait dengan infeksi kulit. Weller dan rekan kemudian menunjukkan
bahwa krim topikal yang mengandung nitrit yang diasamkan secara klinis efektif
dalam mengobati tinea pedis, umumnya dikenal sebagai kutu air. Dalam penelitian

terpisah, ditemukan bahwa NO dapat melindungi keratinosit (sel kulit) dari apoptosis
(kematian sel terprogram) yang disebabkan oleh radiasi UV. Ormerod dan koleganya
menunjukkan bahwa moluskum kontagiosum secara efektif diobati dengan topikal
NO-krim. Dalam studinya, mereka menunjukkan bahwa NO memiliki efek antivirus
dalam DNA, RNA, dan virus terselubung dan encapsidated.
Tinea versikolor terjadi di seluruh dunia, dengan prevalensi dilaporkan
setinggi 50% pada daerah lembab, panas dan serendah-rendahnya 1,1% pada suhu
dingin di Swedia. Tinea versikolor adalah penyakit kulit jinak yang menyebabkan
makula atau papula bersisik pada kulit. Sesuai namanya (Versi berarti beberapa),
kondisi ini dapat menyebabkan perubahan warna kulit, dengan warna mulai dari putih
menjadi merah hingga coklat. Kondisi ini tidak dianggap menular karena patogen
jamur kausatif merupakan penghuni normal kulit (Malassezia furfur). M. furfur
adalah organisme, dimorfik lipofilik, yang dibudidayakan hanya dalam media yang
diperkaya dengan asam lemak berukuran C12-C14. M. furfur merupakan nama yang
diterima untuk organisme tersebut. Pityrosporum orbiculare, Pityosporum ovale, dan
M. ovalis adalah sinonim bagi M. furfur. M. furfur adalah flora normal kulit manusia,
dan ditemukan pada 18% pada bayi dan 90-100% pada orang dewasa.
Tujuan penelitian ini adalah untuk memperkenalkan formula baru (krim
topikal NO 3%) untuk mengobati Tinea versikolor.
Metode dan bahan
Penelitian ini adalah penelitian prospektif, double-blind, terandomisasi,
placebo-controlled clinical trial. Peserta pria dan wanita yang lebih tua dari 10 tahun
dengan diagnosis klinis Tinea versikolor dan hasil mikroskop positif pada pengecatan
kalium hidroksida (KOH). Subjek secara acak dibagi dalam dua kelompok: aktif dan
kontrol (32 subjek di masing-masing; 31 laki-laki dan 33 perempuan). Kedua
kelompok dipasangkan menurut keparahan penyakit, usia dan distribusi seks. Wanita
hamil dan menyusui juga dikeluarkan dari penelitian. Subyek dengan penyakit hati,

ginjal dan jantung dan juga mereka yang memakai obat-obatan imunosupresif atau
diketahui memiliki infeksi HIV juga dikeluarkan dari penelitian.
Efek samping penyerapan NO dalam jumlah besar berdasarkan teori adalah
penurunan heme yang mengandung zat besi untuk membentuk methemoglobin,
sehingga individu yang memerlukan NO krim topical dalam jumlah besar karena
perubahan warna seluruh batang tubuh mereka dan ekstremitas proksimal (> 30%
dari tubuh ) permukaan juga dikeluarkan dari penelitian.
Karena tidak ada penelitian sebelumnya dan kami tidak bisa memperkirakan
efek dari terapi ini, kami memilih desain double-blind kelompok di mana subyek
secara acak menerima baik natrium nitrit 3% diterapkan dengan asam salisilat 3%
sebagai kelompok aktif, atau krim identik dengan asam salisilat 3% tetapi
menghilangkan natrium nitrit, sebagai kontrol. Studi lain mengobati moluskum
kontagiosum digunakan natrium nitrit 5% ikut diterapkan dengan asam salisilat 5%.
Kami memilih rumus yang sama tetapi dengan natrium nitrit 3% dan asam salisilat
3% karena tinea versikolor lebih mudah untuk dikelola dan krim yang diasamkan 3%
memiliki efek samping yang lebih sedikit.
Krim yang sudah ditandai dan dikemas secara identik dipakai dua kali sehari
di daerah yang terkena selama 10 hari. Penelitian ini blinded untuk pasien dan
dokter.
Semua peserta diminta untuk melaporkan setiap efek yang tidak diinginkan
selama pengobatan, yang berarti dikeluarkan dari penelitian. Setelah 10 hari, pasien
ditindaklanjuti untuk pemeriksaan lebih lanjut, termasuk lampu Wood, untuk melihat
hasil dari terapi dan perbaikan apapun. Obat ini dievaluasi secara subyektif dengan
resolusi penghilangan pruritus dan secara klinis oleh hilangnya lesi.
Penilaian dari penyakit ini adalah: ringan, sedang dan berat, berdasarkan
penyebaran dari perubahan warna pada permukaan tubuh. Misalnya, perubahan warna
lokal (<10% permukaan tubuh) dianggap ringan, perubahan warna mempengaruhi
dada dan permukaan perut (> 20% permukaan tubuh) dianggap parah, setiap
permukaan yang terkena antara dua rentang diberi label moderat.
3

Empat pasien dikeluarkan dari penelitian (satu karena hipersensitivitas

terhadap krim pada kelompok aktif, dan tiga lainnya tidak kembali untuk tindak
lanjut); 64 pasien menyelesaikan studi.
Perbandingan obat pada kedua kelompok dibuat dengan uji chi-kuadrat. Chikuadrat tes dilakukan dengan SPSS versi 13.
Hasil
Enam puluh empat pasien dimasukkan ke dalam studi (33 perempuan dan 31
laki-laki; usia rata-rata 21 tahun; rentang usia 13-28 tahun). Tiga puluh dua pasien
menerima pengobatan aktif (krim NO asam) dan 32 lainnya pasien menerima
perlakuan kontrol (plasebo). Pewarnaan (perubahan warna kekuningan) adalah efek
samping utama pada kelompok aktif. Dua puluh satu dari 32 pasien dalam kelompok
aktif mengalami efek samping tersebut, namun menghilang dalam beberapa hari
setelah akhir penelitian.
Iritasi minimal terjadi pada lima pasien dalam kelompok aktif dan empat
pasien dalam kelompok kontrol. Jerawat adalah efek samping lain dari krim ini yang
terjadi hanya pada salah satu pasien dalam kelompok aktif.
Ada peningkatan yang signifikan dengan krim nitrit asam pada kelompok
aktif setelah 10 hari (p = 0,000). Dua puluh delapan pasien dalam kelompok aktif dan
14 pasien dalam kelompok kontrol sembuh setelah 10 hari (Tabel I). Seperti terlihat
pada Tabel I, plasebo (asam salisilat saja) juga memiliki angka kesembuhan positif
(43,8%).
Tidak ada hubungan ditemukan antara jenis kelamin dengan angka
kesembuhan (p = 0,479) (Tabel II). Tidak ada hubungan antara tingkat keparahan
penyakit dengan angka kesembuhan (p = 1,016). Lima belas dari 16 pasien dengan
tingkat keparahan ringan, 10/12 dengan keparahan moderat dan 3/4 dengan keparahan
parah pada kelompok aktif sembuh setelah 10 hari terapi (Tabel III).

Pembahasan
Studi ini menunjukkan efektivitas krim NO-releasing eksogen dalam
mengobati infeksi jamur superfisial. Krim asam nitrit merupakan terapi efektif untuk
mengobati pityriasis versicolor. NO merupakan molekul yang sangat reaktif diketahui
terlibat dalam fungsi sel. Yang paling utama di antara efek menguntungkan NO dalam
tubuh adalah perannya dalam meningkatkan aliran darah. Aktivitas biologi lainnya
termasuk relaksasi otot, modulasi respon imun, mengurangi peradangan, dan fungsi
ginjal meningkat. Yang menarik adalah fakta dimana tubuh menggunakan generasi
NO sebagai alat melindungi diri terhadap sejumlah patogen dan invasi mikroba
umum.
NO merupakan efektor sitotoksik penting dalam pertahanan kekebalan tubuh
terhadap mikroorganisme intraselular dan patogen, seperti jamur, yang terlalu besar
untuk fagosit. NO diproduksi oleh sekelompok enzim yang dikenal sebagai NO
synthases.

L-Arginine berisi dua kelompok terminal amino (NH2) sebagai bagian dari
struktur kimianya. NO sintase mengkatalisis pemindahan atom nitrogen dari salah
satu gugus amino, menghasilkan NO ditambah l-citrulline sebagai produk dari
deaminasi arginin. Perlu dicatat bahwa ada beberapa jenis NO synthases dengan
peran fisiologis yang berbeda. Secara singkat, mereka adalah (i) neuron asam nitrat
sintase (nNOS atau NOS1), yang menghasilkan NO dalam sel dan jaringan dari
sistem saraf pusat dan perifer, (ii) sintase asam nitrat yang mudah terinduksi (iNOS
atau NOS2), ada dalam sistem kekebalan tubuh dan kardiovaskular, dan (iii) sintase
asam nitrat endotelial (sebelumnya disebut konstitutif) (eNOS atau cNOS atau
NOS3), terutama di pembuluh darah. NO dapat diproduksi pada permukaan kulit
dengan mereduksi nitrat yang ada dalam keringat, dengan bakteri yang biasanya ada
pada kulit pertama mengkonversi secara enzimatis nitrat menjadi nitrit. Produksi NO
dari nitrit kemudian terjadi secara kimia melalui sedikit keasaman kulit.
Weller dan rekan-rekannya telah menjadi peneliti utama dalam mempelajari
efek menguntungkan NO di kulit. Mereka menemukan bahwa NO diproduksi pada
permukaan kulit yang bermanfaat dalam melindungi terhadap infeksi jamur topikal.
Weller kemudian menunjukkan bahwa krim topikal yang mengandung nitrit yang
diasamkan secara klinis efektif dalam mengobati tinea pedis, umumnya dikenal
sebagai kutu air. Moluskum kontagiosum juga efektif diobati dengan krim topikal NO
yang diasamkan.
NO in vivo sering digabungkan dengan anion superoksida untuk membentuk
anion peroxynitrite yang sangat sitotoksik dan hidroksil radikal. Penelitian in vitro
telah menunjukkan bahwa konsentrasi nitrogen oksida yang dilepaskan oleh nitrit
krim yang diasamkan adalah fungisida untuk Trichophyton rubrum dan T.
mentagrophytes var. interdigitale. Ada kebutuhan untuk pengujian in vitro yang
memadai untuk M. furfur. Tampaknya mekanisme yang disebutkan disebabkan efek
NO pada Tinea versikolor.

Bagian berikut membahas modalitas terapi tinea versikolor dan dibagi

menjadi topikal dan oral. Agen topikal effective termasuk selenium sulfida,
sulfacetamide natrium, ciclopiroxolamine, serta antifungi azol dan allylamine.
Agen azole termasuk clotrimazole, ekonazol (Spectazole), ketoconazole
(nizoral), mikonazol (Micatin), oxiconazole (Oxistat), dan sulconazole (Exelderm).
Agen ini memiliki aktivitas spektrum luas, termasuk aktivitas terhadap beberapa
bakteri gram positif. Ketokonazol, sulconazole dan oxiconazole membutuhkan hanya
olesan sekali sehari karena daya tahan mereka yang panjang di lapisan permukaan
kulit. Klotrimazol, mikonazol, dan ekonazol memerlukan olesan dua kali sehari.
Terbinafine krim 1% juga efektif terhadap tinea versikolor. Masalah utama
dalam menggunakan obat antijamur topikal adalah sulitnya menerapkan krim untuk
permukaan tubuh yang luas. Pendekatan yang lebih murah adalah aplikasi sulfida
selenium 2,5% dalam basis deterjen. Keuntungan utama dari selenium sulfida adalah
biaya rendah dan kemudahan aplikasi. Di sisi lain, merupakan bahan iritan jika secara
tidak sengaja diterapkan pada wajah atau alat kelamin, yang memerlukan perawatan
dalam penerapannya. Hal ini juga noda pakaian dan selimut. Ciclopirox (Loprox) gel
juga obat anti-jamur yang spektrum luas, tetapi memiliki efek samping seperti kulit
rasa terbakar pada aplikasi, dermatitis kontak dan pruritus.
Tinea versikolor memiliki tingkat kekambuhan tinggi, dan pengobatan
profilaksis dengan terapi topikal atau oral secara intermiten diperlukan untuk
mencegah kambuh dalam banyak kasus. Terapi oral tidak mencegah tingkat
kekambuh, dan pengobatan dengan ketokonazol oral atau agen topikal mungkin perlu
diulang sesekali sepanjang tahun. Karena tinea versikolor adalah kondisi jinak dan
terapi oral bukan tanpa risiko, keputusan untuk mengobati dengan agen oral harus
dilakukan hanya setelah pembahasan lengkap dari faktor risiko.
Terapi oral juga efektif untuk tinea versikolor dan sering disukai oleh pasien
karena lebih nyaman dan kurang memakan waktu. Tentu saja, terapi oral dapat
digunakan bersamaan dengan rejimen topikal. Ketokonazol, flukonazol, dan
itrakonazol adalah agen oral yang lebih disukai.
8

Krim topikal NO yang diasamkan lebih aman dan lebih murah dibandingkan
produk oral yang saat ini tersedia dan beberapa produk topikal dalam mengobati tinea
versikolor. Infeksi oleh bakteri, virus, jamur atau ragi adalah penyebab yang
mendasari penyakit kulit dan juga dapat menimbulkan komplikasi selama perawatan
luka. Berbagai macam perawatan telah dikembangkan untuk mengendalikan
gangguan tersebut, termasuk metode fisik dan kimia serta agen antimikroba.
Meskipun meluasnya penggunaan pendekatan ini, secara umum diakui bahwa
kemampuan kita untuk menghentikan invasi, ketekunan dan penyebaran infeksi kulit
masih terbatas.
Oleh karena itu, dibutuhkan suatu pendekatan yang baru dan berbeda dalam
pengelolaan infeksi. Penggunaan topikal NO menjanjikan untuk memberikan
alternatif yang menarik dan inovatif untuk terapi anti-jamur dan penyakit kulit
lainnya saat ini.

Worksheet Critical Appraisal

Jurnal Terapi
Judul : Efficacy of nitric oxide-liberating cream on pityriasis versicolor
Publikasi oleh : Journal of Dermatological Treatment. 2010; 21:9396
Validitas
1a. Apakah alokasi pasien terhadap Ya

Subjek secara acak dibagi dalam dua

terapi / perlakukan dilakukan secara [ ]

kelompok: aktif dan kontrol.. (pada

random ?

Methods and materials page 94)

Tidak

[ ]
1b. Apakah randomisasi dilakukan Ya
tersembunyi ?

Tidak diterangkan dalam jurnal

[]
Tidak

[ ]
1c. Apakah antara subyek penelitian Ya

Krim yang sudah ditandai dan dikemas

dan

secara identik dipakai dua kali sehari di

peneliti blind

terhadap [ ]

terapi / perlakukan yang akan

diberikan ?

daerah yang terkena selama 10 hari.

Tidak

Penelitian ini blinded untuk pasien dan

dokter. (pada Methods and materials

page 94)
Empat
pasien

2a. Apakah semua subyek yang ikut Ya

serta

dalam

penelitian [

dikeluarkan

dari

penelitian (satu karena hipersensitivitas

diperhitungkan

dalam

hasil

terhadap krim pada kelompok aktif, dan

kesimpulan

(Apakah Tidak

tiga lainnya tidak kembali untuk tindak

pengamatannya cukup lengkap?)

2b.

Apakah

pengamatan

dilakukan cukup panjang ?

[]

(pada Methods and materials page 94)

Krim yang sudah ditandai dan dikemas

yang Ya
[

lanjut); 64 pasien menyelesaikan studi.

secara identik dipakai dua kali sehari di

10

daerah yang terkena selama 10 hari

Tidak

(pada Methods and materials page 94)

[]
2c. Apakah subyek dianalisis pada Ya

Perbandingan

kelompok dimana subyek tersebut [ ]

kelompok dibuat dengan uji chi-kuadrat.

dikelompokkan

Chi-kuadrat tes dilakukan dengan SPSS

dalam

randomisasi ?
3a.

Selain

Tidak

pada

kedua

versi 13. (pada Methods and materials

[ ]
yang Ya

page 94)
subyek secara acak menerima baik

apakah subyek [ ]

natrium nitrit 3% diterapkan dengan

perlakuan

dieksperimenkan,

obat

diperlakukan sama ?

asam salisilat 3% sebagai kelompok

Tidak

aktif, atau krim identik dengan asam

salisilat

3%

tetapi

menghilangkan

natrium nitrit, sebagai kontrol. (pada

3b.

Apakah

penelitian

kelompok

sama

pada

Methods and materials page 94)

Enam puluh empat pasien dimasukkan

dalam Ya
awal [ ]

penelitian ?

ke dalam studi (33 perempuan dan 31

laki-laki; usia rata-rata 21 tahun; rentang

Tidak

usia 13-28 tahun). Tiga puluh dua pasien

menerima pengobatan aktif (krim NO

asam) dan 32 lainnya pasien menerima

perlakuan kontrol (plasebo)
(pada Results page 94)

Importance
1. Berapa besar efek terapi?

CER : 44%
EER : 87%
ARR: 43%

11

2. Seberapa tepat estimasi efek NNT = 1/ARR

terapi ?
Applicable
1. Apakah pasien yang kita miliki

= 2,3 ~ 2
Ya

sangat berbeda dengan pasien

[]

Tidak diterangkan dalam jurnal

dalam penelitian ?
Tidak
2. Apakah hasil yang baik dari

[ ]
Ya

NO

penelitian dapat diterapkan dengan

[]

penting dalam pertahanan kekebalan

kondisi yang kita miliki ?

tubuh

merupakan
terhadap

efektor

sitotoksik

mikroorganisme

Tidak

intraselular dan patogen, seperti jamur.

Dan secara fisiologis diproduksi oleh

kulit manusia, sehingga bisa bermanfaat

3. Apakah semua outcome klinis

untuk pengobatan tinea versikolor.

Efek samping terapi ini adalah iritasi

Ya

yang penting dipertimbangkan (efek [ ]

minimal serta timbulnya jerawat yang

samping yang mungkin timbul)?

prosentasenya kecil dalam penelitian

Tidak

4. Apakah sudah memahami

[ ]
Ya

Pasien

harapan dan pilihan pasien ?

[]

pengobatan yang tinggi dengan efek

Tidak

samping seminimal mungkin serta tanpa

mengharapkan

efektivitas

[ ]
5. Apakah intervensi yang akan Ya

ada kekambuhan.
Dengan penggunaan yang tepat dan

diberikan akan memenuhi harapan [ ]

dosis sesuai aturan serta kepatuhan yang

pasien

tinggi, harapan pasien akan terpenuhi

Pasien

konsekuensinya?

siap

akan
Tidak
[

12

13