Desaign penelitian

Air Versus Oksigen di Myocardial Infarction (HINDARI) penelitian adalah multisenter,

prospektif, label terbuka, uji coba secara acak. Penelitian dilakukan oleh Ambulance Victoria
dan sembilan rumah sakit metropolitan yang menyediakan intervensi koroner (PCI) layanan
perkutan 24 jam di Melbourne, Australia antara Oktober 2011 dan Juli 2014. Desain
percobaan terdaftar dengan clinicaltrials.gov (NCT01272713) dan telah dilaporkan
sebelumnya.
Study Oversight
Penelitian ini serupa dengan kerangka Kesehatan Nasional dan Medical Research
Council Australia untuk etik uji coba klinis dalam studi pengaturan yang darurat telah
disetujui oleh Etika Komite Penelitian Manusia dari semua rumah sakit yang berpartisipasi
memanfaatkan proses persetujuan tertunda. Sebelum pra-rumah sakit pendaftaran, pasien
diberi informasi singkat dan kesempatan untuk memilih keluar dari percobaan. Informed
consent oleh pasien atau keluarga terdekat yang dicari stabilisasi di rumah sakit. Penelitian
ini dirancang oleh penulis, yang menulis semua draf naskah dan menjamin integritas dan
kelengkapan data dan analisis dan kesetiaan dari laporan ini. Tak satu pun dari para
sponsor memiliki akses ke data penelitian atau memiliki peran dalam desain atau
pelaksanaan penelitian atau pelaporan data. Semua efikasi primer dan ukuran hasil
keamanan termasuk kematian, serangan jantung, dan intubasi tidak direncanakan dinilai
oleh komite pemantauan keamanan data independen (DSMC) (Lampiran Daftar peneliti).
The

DSMC

melakukan

analisis

sementara

setelah

405

randomizations

dan

direkomendasikan melanjutkan percobaan dengan target yang direncanakan.

Patient Population
Paramedis diskrining pasien dengan nyeri dada untuk menentukan kelayakan
mereka untuk pendaftaran. Pasien dilibatkan jika mereka dewasa 18 tahun, memiliki nyeri
dada

dimulai

kurang

dari

12

jam

sebelum

penilaian,

dengan

pra-rumah

sakit

elektrokardiografi (EKG) bukti STEMI, sebagaimana ditentukan oleh paramedis, yang

didefinisikan sebagai ST-segmen elevasi 0.1 mV dalam dua lead ekstremitas
berdekatan, atau 0,2 mV dalam dua dada bersebelahan mengarah, atau bundel kiri pola
blok cabang baru. Pasien tidak disertakan jika salah satu dari berikut hadir: saturasi oksigen
<94% diukur pada oximete pulsa, bronkospasme membutuhkan terapi salbutamol nebulisasi
menggunakan oksigen, pemberian oksigen sebelum pengacakan, diubah keadaan sadar,
atau transportasi direncanakan ke rumah sakit non-berpartisipasi. Pasien yang memenuhi

kriteria inklusi di lapangan dan dialokasikan ke kelompok pengobatan dikeluarkan setelah

tiba di rumah sakit jika penilaian dokter menunjukkan bahwa pasien tidak memiliki STEMI.
Randomization and Masking
Berbasis komputer blok pengacakan dilakukan, dengan ambulans membawa amplop
buram bernomor eksternal, menyembunyikan tugas pengobatan. Individu yang terlibat
dengan pengiriman terapi oksigen pra-rumah sakit dan di rumah sakit tidak buta untuk tugas
perawatan. Enam bulan follow up dari semua pasien dilakukan oleh koordinator pusat buta
untuk tugas perawatan. Peneliti melakukan analisis data yang disembunyikan untuk tugas
perawatan untuk titik akhir primer dan enam bulan telepon tindak lanjut.

Procedures
Oksigen pasien kelompok diberikan oksigen tambahan melalui face mask pada 8 L /
min oleh paramedis, dan terapi ini dilanjutkan sampai transfer dari laboratorium kateterisasi
jantung ke bangsal perawatan jantung. Pasien diacak untuk lengan ada oksigen tidak
menerima oksigen kecuali saturasi oksigen turun di bawah 94% dalam hal oksigen diberikan
melalui kanula hidung (4 L / menit) atau masker (8 L / min) untuk mencapai saturasi oksigen
94%. Semua pasien menerima Aspirin 300 mg secara oral oleh paramedis. terapi antiplatelet tambahan, pilihan antikoagulan dan strategi intervensi perkutan adalah pada
kebijaksanaan dari ahli jantung intervensi mengobati, menurut protokol rumah sakit.
pengambilan sampel darah dilakukan pada awal dan kemudian enam jam untuk 24 jam
pertama dan 12 jam untuk 72 jam setelah masuk untuk menilai troponin (cTnI) dan creatine
kinase (CK) konsentrasi. Sebaliknya peningkatan CMR pada 6 bulan ditawarkan kepada
semua pasien dengan dikonfirmasi STEMI, yang menyenangkan melakukan perjalanan ke
situs inti untuk scanning, dan tidak ada kontraindikasi untuk CMR.
Data dikumpulkan dari catatan kasus pasien dan catatan elektronik ke dalam bentuk
catatan kasus percobaan-spesifik. Semua pasien secara acak dipertanggungjawabkan
dengan audit harian dari data sebelum-rumah sakit dan rumah sakit untuk crosscheck
terhadap semua aktivasi laboratorium kateterisasi jantung di masing-masing institusi.

RESULT
Profil penelitian ditunjukkan pada Gambar 1. Dari 836 pasien dewasa dengan nyeri
dada disaring untuk percobaan, 638 pasien diacak oleh paramedis. Dari jumlah tersebut, 50

yang kemudian dikeluarkan karena: pelanggaran protokol pre-rumah sakit (35 pasien),
pasien menolak persetujuan untuk berpartisipasi percobaan (14 pasien) dan ulangi
pendaftaran (1 pasien). Setelah tiba di departemen darurat, selanjutnya 118 pasien
dikeluarkan dari analisis akhir primer, setelah penilaian dokter dari pasien dan EKG
menunjukkan diagnosis alternatif untuk STEMI.
Sisanya 470 pasien yang memenuhi syarat untuk melanjutkan di menjalani studi
angiografi koroner muncul. Data akhir primer dilaporkan pada 441 pasien (kelompok
oksigen, 218 pasien; tidak ada kelompok oksigen, 223 pasien) dengan dipastikan STEMI.
Karakteristik dasar dan tanda-tanda vital antara kelompok perlakuan juga
disesuaikan (Tabel1). perawatan pasien setelah pengacakan ditunjukkan pada Tabel 2.
Pasien melaporkan skor nyeri, kebutuhan opioid dan hemodinamik serupa antara kedua
kelompok (Tambahan Tabel 8). Mayoritas (99,5%) dari pasien yang dialokasikan untuk
oksigen yang diterima oksigen pada 8 L / min, sementara sebagian kecil (7,7%) dari pasien
dalam tidak ada kelompok oksigen diperlukan oksigen pada 4 L / menit sebelum atau
setelah kedatangan ke kateterisasi jantung laboratorium (Tambahan Gambar 2). Ada
perbedaan yang signifikan dalam saturasi oksigen (P <0,001) selama periode intervensi
(Tambahan Gambar 3).
Waktu dari timbulnya gejala intervensi serupa pada kedua kelompok dengan waktu
rata-rata

150,5

menit

(kisaran

interkuartil,

125,0-213,8)

pada

kelompok

oksigen

dibandingkan dengan 162,0 menit (kisaran interkuartil, 130,0-240,0) pada ada kelompok
oksigen (P = 0,09). Rincian prosedural termasuk infark arteri terkait, situs akses arteri,
penggunaan trombus aspirasi, administrasi glikoprotein IIb / IIIa antagonis dan stent
implantasi adalah serupa antara kelompok (Tabel 2).
Pada pasien dengan dipastikan STEMI, geometris berarti puncak troponin I adalah
57,4 mcg / L (95% CI, 48,0-68,6) pada kelompok oksigen dibandingkan dengan 48.0 mcg / L
(95% CI, 39,6-58,1) pada kelompok ada oksigen , dengan rasio oksigen tidak ada oksigen
dari 1,20 (95% CI, 0,92-1,56; P = 0,18). Temuan serupa diperoleh untuk AUC72 (Tabel 3).
Dalam analisis tindakan berulang, perkiraan perbedaan 20% di mean geometrik untuk cTnI
konsisten di semua waktu pengujian (p-value untuk kelompok * Waktu interaksi = 0,93)
(Gambar. 2). Rasio oksigen tidak ada oksigen cTnI berdasarkan model yang mengabaikan
kelompok * interaksi waktu sangat signifikan, 1,28 (95% CI, 1,04-1,56; P = 0,02) (Tambahan
Tabel 2).
Ada peningkatan yang signifikan pada geometris berarti puncak CK pada kelompok
oksigen dibandingkan dengan tidak ada kelompok oksigen, 1948 U / L (95% CI, 1721-2205)

dibandingkan dengan 1543 U / L (95% CI, 1341-1776), dengan rasio oksigen tidak ada
oksigen dari 1,26 (95% CI, 1,05-1,52; P = 0,01). temuan yang signifikan juga ditemukan
untuk geometrik rata AUC72 (Tabel 3). Hasil analisis tindakan yang berulang yang mirip
dengan cTnI, meningkat 20% konsisten dalam CK mean geometrik ditemukan pada
kelompok oksigen terlepas dari waktu pengujian (Gambar. 3), yang signifikan ketika pingsan
dari waktu ke waktu (rasio oksigen ke tidak ada oksigen, 1,20; 95% CI, 1,05-1,38; P = 0,007)
(Tambahan Tabel 2). Puncak cTnI dan pengukuran CK yang sangat berkorelasi (r = 0.87, p
<0,001) (Tambahan Tabel 3), dengan kecenderungan yang sama di seluruh subkelompok
klinis yang relevan (Tambahan Gambar 4).
endpoint klinis di rumah sakit dan pada 6-bulan dipantau untuk keselamatan (Tabel
4). Oleh debit rumah sakit ada empat (1,8%) kematian di kelompok oksigen dibandingkan
dengan 10 (4,5%) pada tidak ada kelompok oksigen (P = 0,11). Pada kelompok oksigen,
ada peningkatan dalam tingkat infark inhospital berulang miokard (5,5% vs 0,9%; P = 0,006)
dan aritmia jantung utama, yang didefinisikan sebagai berkelanjutan dan non-berkelanjutan
ventrikel dan takiaritmia atrium (40,4% vs 31,4%; P = 0,05). Pada 6 bulan follow-up, tingkat
hasil yang merugikan tidak berbeda antara kelompok, dengan terapi medis yang tepat pada
kedua kelompok (Tambahan Tabel 9).
CMR dilakukan pada 139 pasien (32%) pada 6 bulan. Karakteristik dasar dari pasien
pada oksigen (n = 65) dan tidak ada oksigen (n = 74) kelompok adalah serupa (Tambahan
Tabel 10), seperti karakteristik pasien yang melakukan dan tidak menjalani CMR (Tambahan
Tabel 8). Tidak ada pasien yang memiliki bukti dari infark miokard di dua wilayah arteri atau
jaringan parut miokard dalam pola non iskemik. Meninggalkan dimensi ventrikel dan fraksi
ejeksi adalah serupa antara kedua kelompok. ukuran infark median meningkat pada
Kelompok oksigen dibandingkan dengan tidak ada kelompok oksigen, (20,3 gram [kisaran
interkuartil, 9,6-29,6] vs 13,1 gram [kisaran interkuartil, 5,2-23,6]; P = 0,04 Ketika dinyatakan
sebagai proporsi massa ventrikel kiri, perbedaan. ukuran infark rata-rata adalah 12,6%
(kisaran interkuartil, 6,7-19,2) pada kelompok oksigen dibandingkan dengan 9,0% (kisaran
interkuartil, 4,1-16,3) pada ada kelompok oksigen (P = 0,08), dengan rasio geometrik
mendekati signifikansi: 1,38 (95% CI, 0,99-1,92; P = 0,06). Troponin dan CK pengukuran
diambil pada pengakuan indeks secara signifikan berkorelasi dengan ukuran infark pada
enam bulan (Tambahan Tabel 3).

DISKUS

Studi HINDARI dilakukan untuk mengetahui apakah pemberian rutin oksigen

tambahan untuk pasien dengan STEMI baik di pre-rumah sakit dan awal pengaturan di
rumah sakit dikaitkan dengan efek menguntungkan atau merugikan. Kami menunjukkan
bahwa pada pasien normoxic, pemberian oksigen rutin tidak dikaitkan dengan penurunan
gejala atau pengecilan ukuran infark sesuai dengan troponin I dan profil CK. Sebaliknya,
data kami menunjukkan bahwa aliran tinggi suplementasi oksigen rutin dapat disertai
dengan bahaya, seperti tercermin dari kenaikan yang signifikan di CK dan ukuran infark
yang lebih besar ditentukan oleh CMR di 6 bulan.
Sementara telah ada kemajuan yang signifikan dalam terapi untuk AMI, temuan kami
adalah sama dengan yang dilaporkan oleh Rawles dan Kenmure lebih dari 40 tahun yang
lalu. Dalam penelitian, terapi oksigen yang dihirup mereka di 6L / menit, meningkat cedera
miokard yang diukur dengan aspartat rilis aminotransferase pada pasien dengan AMI. hasil
kami berbeda dari sebuah penelitian terbaru oleh Ranchord dan rekan dari aliran tinggi
oksigen (6L / menit) dibandingkan dengan oksigen dititrasi pada pasien dengan STEMI.In
studi mereka dari 136 pasien, tidak ada perbedaan dalam ukuran infark oleh troponin atau
CMR. Salah satu keterbatasan dari studi itu adalah bahwa pengacakan dan alokasi untuk
berbagai tingkat terapi oksigen terjadi hanya setelah presentasi rumah sakit, dan sebagian
besar mata pelajaran secara rutin menerima terapi oksigen oleh paramedis untuk rata-rata
60 menit.
Itu telah disarankan bahwa oksigen dapat memberikan baik psikologis dan fisiologis
manfaat bagi pasien cemas selama AMI. Data kami menunjukkan tidak ada perbedaan
dalam skor nyeri dada atau persyaratan untuk analgesik opioid tambahan dalam periode
pra-rumah sakit pada pasien yang tidak diberikan oksigen. Ada, mekanisme Namun, usulan
yang mendukung temuan kami meningkat ukuran infark miokard pada pasien diberikan
aliran tinggi oxygen.High mengalir oksigen telah terbukti mengurangi aliran darah koroner
epicardial, meningkatkan resistensi pembuluh darah koroner, dan berdampak mikrosirkulasi
mengarah ke shunting oksigen fungsional.
Hasil kami juga menunjukkan bahwa pemotongan terapi oksigen rutin aman di
normoxic pasien dengan AMI. Penelitian sebelumnya melaporkan tingkat hipoksia pada
pasien AMI dari 70%, 26 namun penelitian kami menemukan bahwa hanya 7,7% dari pasien
yang dialokasikan untuk ada oksigen, pada saat kedatangan untuk kateterisasi laboratorium
diperlukan suplementasi oksigen jantung untuk saturasi oksigen <94%.
Studi kami tidak didukung untuk titik akhir klinis. Perbedaan statistik mencatat untuk
infark inhospital berulang miokard dan aritmia jantung utama, dan perbedaan yang tidak
bermakna dalam mortalitas, akan perlu dikonfirmasi. Saat mendaftarkan Swedia registry uji

coba secara acak berdasarkan oksigen di AMI didukung untuk kematian, dan akan
memberikan bukti untuk efek oksigen tambahan pada morbiditas dan mortalitas
kardiovaskular. Percobaan HINDARI juga tidak dirancang untuk menilai dampak dari
konsentrasi yang lebih rendah dari oksigen yang dapat diberikan melalui kanula nasal.
Pasien dalam kelompok oksigen yang diterima 8 L / menit terapi oksigen melalui masker
wajah, dan ini dipilih untuk menjaga konsistensi dengan protokol pengobatan EMS yang ada
di Australia. Meskipun dosis 8 L / menit secara substansial lebih rendah daripada yang
digunakan dalam sistem EMS lain dan studi fisiologis sebelumnya dosis mirip dengan apa
yang telah digunakan dalam uji klinis sebelumnya.
Penelitian HINDARI adalah percobaan klinis pragmatis, yang dengan desain
diperlukan pengacakan dalam pengaturan pre-rumah sakit oleh paramedis, sebelum
persetujuan pasien rinci. Penggunaan persetujuan tertunda dalam uji klinis pada pasien
dengan STEMI telah menjadi subyek kontroversi baru-baru ini signifikan, tetapi dianggap
sebagai metode yang sesuai dari melakukan uji coba efektivitas etika pragmatis komparatif
intervensi darurat. Proses kami persetujuan telah disetujui oleh Penelitian Etika Komite
Manusia dari semua rumah sakit yang berpartisipasi dan diterima dengan baik oleh pasien.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, alokasi pengobatan tidak
buta paramedis, pasien atau di rumah sakit tim kardiologi. Namun, analisis titik akhir primer
dilakukan oleh seorang ahli statistik yang dibutakan untuk kelompok perlakuan. Penelitian
kami didukung untuk mendeteksi perbedaan kelompok cedera miokard awal yang tercermin
dari profil biomarker jantung, dibandingkan dengan kejadian jantung utama yang merugikan.
Mengingat kematian relatif rendah diamati dalam uji coba kami, sebuah studi berbasis hasilakan membutuhkan jumlah yang lebih besar dari pasien. Penelitian ini memiliki desain
pragmatis memfasilitasi pre-rumah sakit pendaftaran oleh paramedis, yang menyebabkan
sejumlah pasien dikeluarkan dari analisis akhir primer berikut pengacakan, yang tidak
memiliki STEMI. Proporsi pasien dikeluarkan sebanding dengan percobaan STEMI prerumah sakit lainnya, dan karakteristik pasien dikeluarkan dibandingkan dengan mereka
dimasukkan dalam analisis adalah serupa, menunjukkan bahwa bias seleksi yang cukup
besar tidak terjadi. Juga, tidak semua pasien dalam penelitian kami menjalani CMR pada 6
bulan pasca infark, karena kontraindikasi dan ketersediaan CMR di situs pusat tunggal yang
membuat perjalanan sulit bagi banyak pasien. Mengingat ketersediaan terbatas ini itu tidak
layak untuk melakukan, yang awalnya direncanakan CMR memindai selama presentasi
indeks untuk mengukur penyelamatan miokard, dan ukuran infark sebagai proporsi daerah
beresiko. Semua enzim jantung dilakukan dengan menggunakan yang sama cTnI dan CK
tes, kita tidak memanfaatkan laboratorium inti untuk semua analisis enzim atau analisis data

angiografi. Namun, temuan kami menunjukkan korelasi yang kuat antara kedua set data
biomarker jantung.
Sementara terapi oksigen sesuai pada pasien hypoxemic dengan sulit AMI, itu Perlu
dicatat bahwa oksigen adalah obat dengan kemungkinan efek samping yang signifikan.
Sampai saat ini, data uji klinis mendukung penggunaan rutin pada pasien normoxemic
dengan AMI belum cukup kuat untuk menginformasikan pedoman klinis dengan tingkat
kecukupan bukti, khususnya dalam pengaturan praktek reperfusi intervensi kontemporer.
Kesimpulannya penelitian kami, tidak menunjukkan manfaat yang signifikan dari terapi
oksigen rutin untuk mengurangi ukuran infark miokard, meningkatkan hemodinamik pasien
atau mengurangi gejala. Sebaliknya, kami mengidentifikasi beberapa bukti untuk cedera
miokard meningkat ketika oksigen diberikan selama tanpa komplikasi AMI.