Anda di halaman 1dari 12

JURNAL READING

Nasopharyngeal Carcinoma Signaling Pathway: An Update on Molecular Biomarkers

Disusun oleh:
Fitri Febrianti Ramadhan

G99142099

Yohanes Cakrapradipta W.

G99142100

Selvia Anggraeni

G99142101

Riko Saputra

G99142102

Dea Fiesta Jatikusuma

G99142103

Pembimbing
Sudarman, dr., Sp.THT-KL
KEPANITERAAN KLINIK
ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROKAN KEPALA LEHER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR. MOEWARDI
SURAKARTA
2015

RANGKUMAN
Karsinoma nasofaring (KNF) merupakan kanker yang jarang ditemui, yang memiliki
distribusi etnis dan geografis yang berbeda. Etiologi KNF diperkirakan berhubungan dengan
interaksi yang kompleks antara faktor lingkungan dan faktor genetik serta infeksi EpsteinBarr virus (EBV). Oleh karena KNF berlokasi pada tempat yang memiliki rangsang nyeri
yang minimal, penyakit ini biassanya didiagnosis pada stadium yang sudah lanjut, oleh
karena itu deteksi dini KNF masih sulit saat ini. Selanjutnya, pengertian mengenai
patogenesis molekular terhadap KNF masih kurang jika mempertimbangkan identifikasi
prognosis yang efektif dan biomarker diagnostik. Disregulasi proses sinyalantar molekul dari
transduksi sinyal intrasel yang mengatur proliferasi sel, apoptosis dan adesi, menegaskan
dasar patogenesis KNF. Makalah ini mendiskusikan jalur sinyal molekuler pada KNF sebagai
pandangan menyeluruh terhadap perkembangan dan progresifitas KNF. Wawasan yang
penting terhadap patogenesis KNF menawarkan strategi untuk identifikasi biomarker yang
baru untuk diagnosis dan prognosis.
PENDAHULUAN
Karsinoma nasofaring (KNF) marupakan kanker epitel skuamosa yang berasal dari
permukaan dinding lateral nasofaring. Tidak seperti kanker kepala dan leher lainnya, KNF
menunjukkan prevalensi regional dan rasial yang berbeda. Insidensi KNF tinggi pada daerah
selatan Cina, Asia Tenggara, Alaska dan pada penduduk Greenland. Perbedaan distribusi
geografis dan etnis menunjukkan etiologi KNF yang multifaktor, termasuk infeksi EpsteinBarr virus (EBV), etnis, kerentanan genetik, faktor lingkungan dan konsumsi makanan.
Menurut WHO, KNF dapat diklasifikasikan menjadi 3 subtipe berdasarkan pola histologis
mikroskopik. Pola ini termasuk (i) tipe I, karsinoma sel skuamosa dengan keratinisasi yang
memiliki gambaran dominan produksi protein keratin (ii) tipe II, karsinoma sel skuamosa
berdiferensiasi tanpa keratinisasi (iii) tipe III, karsinoma sel skuamosa berdiferensiasi buruk
tanpa keratinisasi. KNF tipe I merupakan tipe yang jarang di daerah yang endemis, tipe II dan

tipe III lebih sering ditemukan dan berkaitan dengan infeksi EBV. Terdapat bukti yang
menunjukkan bahwa EBV memiliki peranan yang penting dalam mentransformasi sel epitel
nasofaring menjadi sel kanker yang invasif.
Saat ini, pengobatan KNF biasanya berbasis radioterapi. KNF lebih sensitif pada radiasi
ionisasi dibanding jenis kanker lain. Meskipun begitu, keberhasilan terapi sebagian besar
bergantung pada klasifikasi stadium berdasarkan tumor, nodul dan metastasis (TNM) yang
cenderung sudah dalam stadium lanjut saat didiagnosis yang dikarenakan posisi anatomis
kanker yang tumbuh pada lokasi yang memiliki rangsang nyeri yang minimal. Ngka harapan
hidup pasien KNF selama 5 tahun pada stadium I dan II berkisar antara 72-90%. Tetapi,
angka harapan hidup selama 5 tahun pada pasien KNF stadium III dan IV adalah 55% dan 30
% masing-masing, yang lebih disebabkan oleh insidensi relatif yang tinggi dari rekurensi
locoregional atau metastasis. Selain itu,KNF memiliki prognosis yang buruk karena
presentasi lesi yang terlambat, pengertian mekanisme molekuler yang buruk, tidak adanya
marker untuk deteksi dini dan respon yang buruk terhadap terapi yang ada.
Salah satu faktor yang memediasi sifat biologis KNF termasuk karsinogenesis adalah
erubahan sinyal kompartemen intrasel. Jalur sinyal seperti itu merupakan faktor penting
untuk ketahanan hidup sel, pertumbuhan dan metastasis. Meskipun begitu, penelitian
mengenai jalursinyal molekuuler pada perkembangan KNF masih belum matang jika
dibandingkan kanker lain seperti kanker payudara, kanker kolorektal dan karsinoma sel
skuamosa pada kepala dan leher. Makalah ini mengeksplorasi subyek jalur sinyal molekuler
dalam patogenesis KNF. Representasi skematis dai jalur sinyal molekuler yang didiskusikan
dalam makalah ini ditunjukkan dalam gambar 1. Pengertian yang lebih baik mengenai jalur
sinyal molekuler pada KNF dapat memberikan kesempatan untuk identifikasi biomarker
diagnostik serta prognistik yang baru dan juga dapat meningkatkan pengobatan pada pasien
KNF.
JALUR SINYAL WNT
Jalur sinyal Wnt merupakan sebuah jaringan hubungan protein yang terlibat dalam proses
perkembangan embrio dan homeostasis jaringan pada orang dewasa. Regulasi jalur Wnt
terjadi ketika reseptor permukaan sel famili frizzled (Fz) mengaktifkan famili protein
dishevelled (DSH). DSH merupakan komponen kunci kompleks reseptor Wnt terkait
membran yang menginhibisi gabungan protein yaitu protein axin, glycogen synthase kinase3 (GSK-3) dan adenomatous polyposis coli (APC). Kompleks protein axin/ GSK-3/APC

secara normal memfosforilasi -catenin yang akhirnya akan menyebabkan degradasi


proteolitik yang dimediasi ubiquitin. Setelah inhibisi kompleks axin/ GSK-3/APC oleh
sinyal Wnt,terjadi stabilisasi -catenin disitoplasma dan akan menyebabkan translokasi catenin ke nukleus. Selanjutnya akan terjadi interaksi antara -catenin dengan faktor
transkripsi yang memacu ekspresi gen spesifik yang menyebabkan proliferasi dan diferensiasi
sel. Selain itu, -catenin dalam seitoplasma juga dapat berikatan dengan domain intraselular
E-chaderin untuk menjaga adesi sel.
Isregulasi jalur sinyal Wnt ditemukan pada beberapa jenis kanker termasuk kanker paru,
kanker kolorektal, leukimia dan kanker kepala dan leher. Aktifitas sinyal Wnt yang
berkepanjangan mengektifkan DSH untuk memfosforilasi GSK-3 yang menyebabkan
inaktivasi dari GSK-3 itu sendiri dan menhasilkan akumulasi -catenin. Terdapat beberapa
laporan tentang relevansi sinyal Wnt pada KNF. Peningkatan regulasi frizzled receptor family
7 (FZD7) dan penurunan regulasi axin-2 (AXIN2) terlah ditemukan pada penelitian
transkriptomik pada KNF. Selanjutnya, ekspresi protein inhibitor Wnt endogen, Wnt
inhibitory factor (WIF), ditemukan menurun pada KNF. Ekspresi WIF menurun terjadi akibat
hipermetilasi pada promoternya pada sel KNF. Hasil ini mengindikasikan sinyal Wnt yang
abnormal sering dijumpai pada perkembangan KNF.
Aktivasi -catenin yang berkepanjangan meninduksi akumulasi -catenin intranukleus pada
sel KNF yang menginsyaratkan -catenin pada nukleis merupakan komponen penting pada
perkembangan KNF. GSK-3 dapat diaktifkan oleh infeksi EBV yang menyebabkan
peningkatan jumlah -catenin di sitoplasma linfosit. Penurunan regulasi GSK-3 pada sel
KNF dapat disebabkan oleh regulasi sinyal upstream seperti jalur Wnt atau Akt. Selanjytnya,
jumlah GSK-3 terfosforilasi dan -catenin intranukleus terlihat lebih tinggi pada KNF
setelah infeksi EBV.ekspresi -catenin berhubungan dengan stadium lanjut KNF dan
berkorelasi negatif dengan tingkat harapan hidup pasien KNF. Hal ini mengimplikasikan
peran jalur sinyal Wnt pada disregulasi -catenin KNF.
-catenin dapat berinteaksi dengan faktor transkripsi dan menyebabkan ekspresi gen yang
terlibat dalam perkembangan kanker. Halini menyebabkan aktivasi dari molekul downstream
seperti c-Myc dan cyclin D1 pada kanker. Cyclin D mengatur progresifitas siklus sel pada
fase G1. Peningkatan ekspresi cyclin D1 menyebabkan sel dengan jejas DNA atau kromosom
diproses tanpa melalui perbaikan DNA yang meningkatkan risiko terhadap kanker. Hal ini
dapat terbukti dimana pada sel KNF terjadi ekspresi cyclin D1 yang berlebihan yang dapat

dibandingkan pada karsinoma sel skuamosa pada kepala dan leher. Jumlah cyclin D1
berkaitan dengan rekurensi lokal penyakit dan sensitifitas terhadap radioterapi. Meskipun
begitu, konsekuensi seluler peningkatan regulasi cyclin D1 belum dapat dipastikan.
Selanjutnya, -catenin juga dapat berinteraksi dengan protein lain yang berhunbungan dengan
proses karsinogenesis KNF yaitu interleukin-8 (IL8), sebuah molekul yang menjadi faktor
angiogenik KNF, tumor supressor RAS association factor 1A (RASSF1A), yang mengalami
penurunan regulasi yang disebabkan oleh mitosis spindel abnormal, aneuploidid dan
transformasi KNF dan E-cadherin yang membentuk kompleks -catenin sitoplasma yang
menjaga adesi seluler., memediasi komunikasi sel serta menghambat metastasis. Jumlah catenin pada sitoplasma yang rendah mempercepat progresifitas dan metastasis KNF. Baik
mRNA dan jumlah protein E-cadheri menurun pada KNF jika dibandingkan dengan sel non
kanker. Meskipun beberapa laporan mengindikasikan hubungan antara jalur sinyal Wnt dan
aktivitas -catenin pada perkembangan KNF, interaksi faktor induvidu secara detail pada
jalur Wnt belum sepenuhnya dipahami.
JALUR SINYAL PI3K-Akt
Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) merupakan sekelompok enzim yang terlibat dalam fungsi
seluler yang berbeda termasuk pertmbuhan sel, proliferasi, diferensiasi, motilitas, ketanhanan
hidup dan lalu lintas dalam sel.banyak dari fungsi ini berhubungan dengan kemampuan PI3K
kelas I memfosforilasi dan mengaktifkan sebuah serine/threonin protein kinase B (Akt),
dalam memgatur proliferasi sel dan mencegah apoptosis. Regulasi PI3K yang tidak terkontrol
berhubungan langsung dengan kanker. Aktivitas berlebihan jalur PI3K melalui beberapa
mekanisme merupakan faktor penting terhadap pertumbuhan KNF. Salah satu mekanisme
tersebut adalah peningkatan regulasi PI3K catalytic subunit (PI3KCA) yang terbukti pada
kanker kepala dan leher. EBV-encoded latent membrane protein 1 (LMP1) merupakan efektor
kunci transformasi sel KNF yang dimediasi EBV. Proses ini secara langsung mengaktifkan
PI3K yanb menyebabkan fosforilasi Akt dan aktivasi beberapa sinyal downstream seperti
degradasi cyclin dependent kinase inhibitor p27, yang menyebabkan progresifitas siklus sel,
c-Fos, yang menkode protein onkogenik c-Jun yang membentuk faktor transkripsi AP-1,
sebuah regulator penting untuk proliferasi sel serta ketahanan hidup sel yang juga meningkat
pada KNF melalui aktivitas Akt. Poerubahan gen PI3K pada level genomik seperti mutasi dan
amplifikasi gen dapat ditemukan dan berhubungan kuat dengan metastasis jauh, keterlibatan
limfonodi stadium lanjut dan prognosis buruk dari KNF. Sebagai tambahan, pengobatan KNF

dengan inhibitor PI3K LY294002 menghasilkan inhibisi aktivasi Akt yang mencegah
proliferasi sel dan menginduksi apoptosis. Mekanisme potensial lain aktivasi PI3K melalui
reduksi phosphate dan tensin homolog protein (PTEN). Penurunan regulasi PTEN dapat
diamati pada lebih dari setengah kasus KNF. Menariknya, perbandingan antara sel kanker dan
sel sekitar yang normal menunjukkan KNF menunjukkan jumlah Akt yang tinggi denga
jumlah ekspresi PTEN yang rendah. Jumlah penurunan regulasi POTEN pada KNF tipe I
lebih tinggi dibanding KNF tipe II dan III dengan diferensiasi sel yang buruk. Mekanisme
penurunan regulasi PTEN pada KNF masih belum hekas tapi kemungkinan disebabkan oleh
proses epigenetik pada PTEN pada level transkripsi. Hipermetilasi promoter PTEN pada
KNF telah ditemukan pada beberapa jenis kanker seperti kanker tiroid dan kanker laring.
Meskipun sejumlah hipermetilasi promoter gen pada KNF terlah terindentifikasi,
hipermetilasi promoter PTEN belum ditemukan. Selain itu, nikotin, sebuah faktor lingkungan
dari karsinogenesis KNF baru saja ditemukan dapat menstimulasi degradasi PTEN melalui
fosforilasi pada C-terminal PTEN pada kanker paru. Jumalh PTEN juga berkaitan dengan
agresifitas kanker. Penuruna regulasi PTEN sering ditemukan pada KNF stadium III dan IV
dan jarang pada stadium I-II.data ini mengindikasikan bahwa aktivasi Akt dan/atau inhibisi
PTEN menyebabkan disregulasi dari fungsi seluler dan berkaitan dengan perkembangan dan
metastasis KNF.
JALUR MAPK
Jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK) merupakan rangkaian protein dalam sel yang
mengkomunikasikan sinyal dari reseptor pada permukaan sel ke nukleus melalui fosforilasi
berbagai macam faktor transkripsi. Sinyal ditransmisikan melalui sebuah kaskade protein
kinase. Protein yang terlibat pada jalur MAPK seperti c-Jun N-terminal kinase (JNK) dan
extracellular signal-related protein (ERK) telah terbukti memiliki peran yang penting dalam
perkembangan kanker.
JNK yang juga di kenal sebagai stress-activated protein kinase terlibat dalam proses yang
berperan terhadap ketahanan hidup sel dan kematian sel. Secara normal, aktivasi JNK yang
berkepanjangan menghasilkan apoptosis sel dimana aktivasi sesaat menyebabkan
peningkatan ketahanan hidup sel dan proliferasi sel. Penurunan regulasi JNK terlah terbukti
pada sel kanker yang mengalami toleransi terhadap kematian sel. Menariknya, tidak seperti
kebanyakan kanker, KNF menunjukkan peningkatan regulasi JNK yang diinduksi LMP1.
Aktivasi JNK berkepanjangan terlah terbukti pada KNF dan karsinnoma epitel rongga

mulut.aktivasi JNK pada KNF memiliki pengaruh yang signifikan pada perkembangan
kanker termasuk inaktivasi p53 melalui fosforilasi, aktivasi DNA methyltransferase yang
menyebabkan reduksi ekspresi gen penghasil E-cadherin. Meskipun demikian, pola
overreaktif JNK dan perannya pada KNF masih belum jelas.
ERK mengekspresikan MAP kinase yang berfungsi pada berbagai regulasi seluler yang
menyebabkan pertumbuhan dan perkembangan sel. Fosforilasi protein ERK melalui kaskade
jalur Ras/Mek/ERK menginduksi aktivasi faktor transkripsi NF-B, AP-1 dan ETS yang
menyebabkan proses selanjutnya seperti induksi c-Fos, cyclin D1 dan c-Mycyang penting
untuk proliferasi sel dan regulasi pertumbuhan. Peningkatan regulasi ERK telah ditemui pada
KNF dan beberapa jenis kanker lainnya seperti adenokarsinoma lambung, karsinoma hepar
dan karsinoma sel renal. Mekanisme aktivasi ERK telah dilaporkan terlibat dalam
abnormalitas protein pencetus pada beberapa jenis kanker. Lebih dari 90% kanker pankreas
menunjukkan mutasi Ras dan mutasi BRF ditemukan padaa 66% melanoma. Lebih lanjt lagi,
lebih dari setengah karsinoma menunjukkan overekspresi epidermal groth factor receptor
(EGFR) yang menghasilkan aktivasi jalur sinyal ERK. Pada kasus KNF, peningkatan regulasi
ERK dapat dimediasi melalui beberapa mekanisme. Sebagai contoh, penurunan regulasi Raf
kinase inhibitory protein (RKIP), sebuah protein yang menginhibisi aktivitas protein Raf dan
protein dalam kaskade selanjutnya termasuk ERK, telah ditemukan pada sel KNF dan juga
dilaporkan sebagai penghambat metastasis. RKIP juga berhubungan dengan stadium klinis,
prognosis yang buruk serta fenotip resisten terhadap radioterapi pada KNF, yang merupakan
poin penting penggunaan RKIP sebagai biomarker prognosis KNF. Meskipun begitu,
penelitian lebih lanjut perlu dilakukan untuk memastikan klaim ini. Mekanisme lain yang
mungkin adalah aktivasi ERK melalui hilangnya aktivitas dual-spesificity phosphatase 6
(DUSP6), yang juga ditemukan pada sel KNF yang dapat menginduksi pembentukan tumor
dan metastasis secara in vivo. Lebih lanjut lagi, mekanisme yang terkait LMP1 dilaporkan
dapat meningkatkan aktivitas ERK pada KNF melalui stimulasi langsung pada protein RAS.
Protein ERK yang aktif akan memfosforilasi dan menginaktivasi p27, sebuah regulator siklus
sel, yang menyebabkan kompleks cyclin E/CDK2 menjadi aktif dan menginduksi arah siklus
sel menuju fase S. Sebaliknya, LMP1 dapat menurunkan ekspresi RAS association domaincotaining proteins (RASSF) melalui hipermetilasi yang menyebabkan aktivasi RAS yang
berkepanjangan. Sebagai tambahan, ekspresi ERK yang tinggi berkorelasi dengan tingkat
harapan hidup pasien yang redah dan perkembangan keparahan penyakit pada pasien KNF.

Secara kolektif, data ini mengindikasikan bahwa jalur ERK terlibat dalam progresifitas KNF
dan biomarker yang potensial untuk prognosis KNF.
JALUR APOTOSIS
Disregulasi pada sinyal apotosis secara signifikan terlibat pada perkembangan kanker pada
beberapa jenis kanker termasuk KNF. Aktivasi apoptosis yang telah banyak diketahui
melibatkan B-cell lymphoma 2 (BCL-2). BCL-2 merupakan proto-oncoprotein pada manusia
yang berlokasi pada membran nukleus, retikumlum endoplasma dan membran luar
mitokondria. Overekspresi protein BCL-2 pada KNF telah dilaporkan meningkat dibanding
kanker kepala leher lainnya. Peningkatan regulasi mRNA Bcl-2 telah dilaporkan pada
beberapa penelitian terkait biopsi KNF dan sepertinya berhubungan dengan mekanisme yang
diperngaruhi EBV. Ekspresi BCL-2 pada KNF positif EBV lebih tinggi dibanding KNF
negatif EBV. Ekspresi Bcl-2 juga mengalami peningkatan regulasi melalui mekanisme yang
tidak dipengaruhin LMP1 yang terbukti melalui fakta bahwa penurunan ekspresi LMP1 tidak
mempengaruhi ekspresi Bcl-2. Meskipun ekspresi Bcl-2 tidak berkaitan secara langsung
dengan infeksi EBV, BCL-2 dapat berfungsi sinergis dengan LMP1 untuk meningkatkan
kecepatan pertumbuhan sel kanker dibanding dengan BCL-2 sendiri pada KNF. Peningkatan
regulasi BCL-2 berkorelasi dengan sifat agresif KNF termasuk keterlibatan pada limfonodi,
metastasis, rekurensi dan angka harapan hidup yang rendah pada pasien KNF. Selanjutnya,
pasien KNF stadium III dan IV yang menunjukkan penurunan ekspresi Bcl-2 memiliki angka
harapan hidup dalam 5 tahun yang lebih tinggi dibanding dengan yang memiliki ekspresi Bcl2 berlebihan. Data ini mengidikasikan peran penting BCL-2 pada petogenesis KNF meskipun
begitu mekanisme molekuler Bcl2/BCL2 pada KNF masih belum jelas.
Protein tumor supressor p53 merespon jejas DNA, merangsang aktivasi protein DNA repair,
dan menginduksi penghambatan siklus sel. Sudah terbukti bahwa p53 dihambat ekspresinya
pada beberapa jenis kanker. Menariknya, ekspresi p53 secara signifikan meningkat pada KNF
dan berkaitan dengan ukuran tumor. Peningkatan regulasi p53 berkaitan dengan infeksi EBV
dan jumlah LMP1. LMP1 mengaktifkan nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of
activated B cells (NF-B) melalui ikatan dengan tumor necrosis factor receptor-associated
factor (TRAF). KNF memnunjukkan overekspresi NF-B yang menyebabkan aktivasi
komponen-komponen pada jalur proliferasi dan ketahanan hidup sel termasuk protein p53.
Menurunnya aktifitas kinase pada kompleks cell division cycle 2/cyclin B (CDC2/cyclin B),
yang juga dapat di regulasi ekspresinya oleh p53, dan menginduksi opemnghambata siklus

sel pada fase G2/M, telah ditemukan pada sel KNF. Karena jumlah p53 yang tinggi, kondisi
ini tidak menyebabkan KNF mengalami apoptosis. Alasan yang mendasari fenomena tersebut
termasuk keberadaan obentuk mutasi p63 dan/atau penurunan regulasi protein p14. P63,
sebuah homolog p63, memiliki domain ikatan DNA yang mirip dengan protein p53. Bentuk
mutasi p63 berikatan dengan DNA sasaran lalu menghambat fungsi p53 dan terjadi kegagalan
induksi apoptosis seluler yang ditandai dengan kurangnya N-terminal transactivating
Domain. Penurunan ekspresi p14 yang disebabkan hipermetilasi promoter menyebabkan
degradasi p53 melalui proses proteolisis yang dimediasi ubiquitin sehingga meningkatkan
ketahanan hidup sel. Perbedaan antara jumlah p53 yang tinggi dengan penurunan p14 yang
menyebabkan degradasi p53 mungkin berasal ari etiologi yang multifaktor dari KNF. Tekateki overekspresi p53 pad KNF belum selesai di investigasi. Peningkatan regulasi p53 pada
KNF mungkin menyebabkan perkembangan KNFyang disebabkan oleh resistensi terhadap
apoptosis seluler. Meskipun demikian, kami tidak dapat menyimpulkan kemungkinan lain
karena keterbatasan kasus KNF.
Surnivivn merupakan kelompok inhibitor apoptosis. Aktivitas antiapotosis protein ini
dimediasi melalui mikrotubulus pada spindel mitosis dabn penghambatan aktifitas caspase.
Peningkatan regulasi survivin, baik mRNA maupun protein, dapat ditemukan pada KNF,
dengan presentase terbesar pada stadium III dan IV. Ekspresi survivin dan translokasi nuklear
di induksi oleh infeksi EBV melalui mekanisme yang dimediasi lMP1. Ikatan intranuklear
survivin pada cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) melepaskan kompleks inhibitor p21 dan
p16. Hal ini menyebabkan entri siklus sel pada fae S yang dipengaruhi oleh CDK4.
Overekspresi survivin berkaitan dengan prognosis yang buruk dimana inhibisi survivin
mengurangi viabilitas sel KNF dan meningkatkan sensitifitas KNF terhadap radioterapi. Data
ini mengindikasikan bahwa survivin merupakan regulator yang penting dalam perkembangan
KNF dan memiliki implikasi pronosis yang potensial pada kasus KNF.
Telomerasi merupakan sebuah enzim reverse transcriptase yang menambahkan sekuens DNA
spesifik pada 3terminus dari regio telomer pada ujung kromoson eukariotik. Karena 100-200
nukleotida pada ujung kromosom hilang setiap satu siklus replikasi DNA, telomerasi menjadi
enzim yang penting untuk menjaga molekul RN sebagai cetakan untuk menperpanjang
telomer untuk menjaga panjang telomer dan mencegah hilangnya DNA yang penting secara
cepat. Human telomerase reverse transcriptase (TERT) mempunyai fungsi yang signifikan
untuk merubah sel normal nasofaring menjadi KNF karena aktivitasnya yang tinggi telah

banyak dilaporkan pada kebanyakan kasus KNF dan kanker pada kepala leher lainnya.
Menariknya, ekspresi telomerae dapat menginduksi perubahan sel epitel nasofaring primer
menjadi cell line nasofaring imortal, yang menunjukkan pentingnya TERT pada perubahan
KNF. Peningkatan regulasi TERT dapat di induksi oleh infeksi EBV melalui mekanisme yang
terkait LMP1. LMP1 dapat meningkatkan ekspresi c-Myc dan NF-B. Ekspresi TERT di atur
oleh aktifitas c-myc dan NF- B memediasi translokasi protein TERT ke nukleus.

JALUR EGFR
Epidermal Growth Factor RECEPTOR (EGFRs) adalah anggota dari reseptor tirosin kinase.
Mirip dengan kanker kepala dan leher lainnya, overekspresi EGFR di NPC cukup sering dan
telah dilaporkan pada 80% pada KNF. Tingginya tingkat ekspresi EGFR telah terdeteksi pada
pasien NPC stadium lanjut. Overekspresi EGFR menyebabkan aktivitas tinggi kaskade
downstreamnya seperti RAS / ERK sinyal, sehingga menimbulkan proliferasi sel yang tidak
teratur. Infeksi EBV telah terbukti merangsang endositosis dari EGFR dan translokasinya ke
nukleus . Sementara EGFR sitoplasma mengikat siklin D1 dan E untuk menginduksi fase
G1 / S , EGFR intranuklear bertindak sebagai faktor transkripsi untuk mempromosikan
ekspresi komponen proliferasi sel. Sebaliknya, penghambatan EGFR sinyal tidak benar-benar
menghambat proliferasi KNF, menunjukkan bahwa jalur lain mungkin juga terlibat dalam
pertumbuhan KNF.
miRNA PADA KNF
Baru-baru ini, fungsi gen noncoding , microRNA (miRNA), memiliki peran dalam regulasi
dari beberapa proses seluler . miRNAs adalah 20-24 nukleotida dalam RNA, yang berfungsi
dalam regulasi posttranskripsi yang merepresi terjemahan protein dan / atau menginduksi
degradasi RNA melalui mengikat urutan komplementer pada mRNA sasaran, sehingga
membungkam gen yang ditargetkan. MiRNAs primer biasanya ditranskripsi dari intron atau
daerah noncoding dan dibelah dalam inti oleh enzim Drosha untuk menghasilkan prekursor
hairpin miRNAs (pre-miRNA). Pre-miRNAs kemudian translokasi ke sitoplasma dan
selanjutnya dipecah oleh RNase III, sehingga menghasilkan miRNA. fragmen miRNA ini
menjalankan peran regulasi mereka sebagai elemen dari RNA-induced silencing complex
(RISC).

Sebanyak 40 miRNAs telah dilaporkan terdapat dalam genom EBV. Sasaran utama dari EBV
Mirna adalah LMP1. Overekspresi protein LMP1 dapat menghasilkan penghambatan
proliferasi sel dan peningkatan apoptosis. Oleh karena itu, untuk mencegah ekspresi LMP1
berlebihan, penghambatan LMP1 pada KNF oleh hasil Mirna dalam sel NPC tahan terhadap
berpengaruh terhadapt apoptosis. Regulasi ekspresi LMP1 melalui miRNA dapat digunakan
untuk menjelaskan untuk inkonsistensi diamati antara transkripsi dan ekspresi LMP1.
Pemahaman terhadap fungsi miRNA dapat menyediakan informasi mengenai biomarker
untuk skrining populasi berisiko tinggi.
Selain miRNA yang dihasilkan EBV, beberapa miRNAs seluler di KNF juga telah dilaporkan
diekspresikan secara berbeda, yang mengarah ke perubahan dalam ekspresi gen seluler yang
mempengaruhi berbagai jalur sinyal proliferasi sel dan apoptosis. Sebuah studi
membandingkan profil miRNA KNF dibandingkan dengan sel nasofaring normal
disekitarnya. Hasil studi ini mengungkapkan tingkat ekspresi pada 35 miRNA berubah dalam
sampel NPC. Misalnya, peningkatan regulasi onkogenik miR17-92 dan mir-155 dan
penurunan regulasi keluarga mir-34, mir-143, dan mir-145 telah dibuktikan. Dua puluh dua
penurunan regulasi miRNA diperkirakan ikut berperan pada patogenesis KNF, termasuk jalur
Wnt, progresi siklus sel, dan apoptosis dan ketahanan hidup sel. Konsisten dengan hasil
tersebut, penurunan regulasi dari mir-29c telah dilaporkan dalam sel KNF dibandingkan
dengan mukosa nasofaring normal. Sebagian mir-29c gen ditargetkan menyandi protein
matriks ekstraselular termasuk laminin-1. Protein ini telah dilaporkan terlibat dalam
metastasis kanker. Hasil ini menunjukkan bahwa kedua miRNAs baik yang dihasilkan sel dan
virus memiliki fungsi yang signifikan pada pertumbuhan KNF.
RINGKASAN
Dalam era pra genomik, wawasan mengenai patogenesis molekuler KNF hanya sedikit.
Selama satu dekade terakhir, pengetahuan tentang mekanisme molekuler di NPC
karsinogenesis telah cepat berkembang. Disregulasi dan ekspresi protein abnormal molekul
dalam jalur sinyal tertentu yang terlibat dalam fungsi selular termasuk proliferasi, adesi,
ketahanan hidup sel, dan apoptosis telah terbukti pada KNF. Informasi lengkap mengenai
jaringan yang komplek pada jalur sinyal yang mengarah ke pola terkoordinasi ekspresi gen
dan regulasi di NPC akan menjadi petunjuk penting untuk mengembangkan strategi
prognostik dan terapi baru untuk kanker ini. Perbaikan terhadap biomarker klinis yang
relevan dapat membantu dalam deteksi NPC pada pasien tanpa gejala, serta klasifikasi dan
pemantauan perkembangan penyakit dan perawatan pasien KNF. Selanjutnya, regulasi

selektif protein tertentu yang menyebabkan proliferasi sel kanker, invasi, dan apoptosis
diharapkan dapatdikembangkan untuk terapi antikanker depan yang mengatur perkembangan
penyakit dan meningkatkan kelangsungan hidup.