Downloaded from bjo.bmj.com on December 16, 2013 - Published by group.bmj.

com

Clinical science

Editors choice Scan

to access more free
content

The Ludwig Boltzmann

Institute for Retinology and
Biomicroscopic Laser Surgery,
Vienna, Austria
2
Department of
Ophthalmology, Rudolph
Foundation Clinic, Vienna,
Austria
3
Center for Medical Statistics,
Informatics, and Intelligent
Systems, Section for Medical
Statistics, Medical University,
Vienna, Austria
Correspondence to
Dr Ilse Krebs,
Department of Ophthalmology,
Rudolf Foundation Clinic,
Juchgasse 25, Vienna A1030,
Austria; Ilse.Krebs@wienkav.at
Received 7 April 2013
Revised 8 July 2013
Accepted 24 July 2013
Published Online First
21 August 2013

Non-responden untuk pengobatan dengan

antagonists of vascular endothelial growth factor
pada age-related macular degeneration
Ilse Krebs,1,2 Carl Glittenberg,1,2 Siamak Ansari-Shahrezaei,1,2 Stefan Hagen,1,2
Irene Steiner,3 Susanne Binder1,2
ABSTRACT
Tujuan sebagian besar publikasi terapi modern
dari neovascular age-related macular degeneration
berfokus pada efek terhadap terapi. Tujuan dari
penelitian ini untuk menentukan frekuensi
penderita yang tidak berespon terhadap terapi antivascular endothelial growth factor (anti-VEG) dan
menentukan berbagai kemungkinan yang menyebabkan kegagalan
respon.
Metode catatan pasien yang diterapi dari akhir 2008 yang
awalnya menggunakan bevacizumab atau ranibizumab juga
ditinjau. Berdasarkan avaibilitas dari hasil yang telah diukur
dan publikasi sebelumnya menujukkan efek dari terapi,
hilangnya tiga baris dari ketajaman penglihatan,
meningkatnya ketebalan retina atau ukuran lesi dapat
diidentifikasi sebagai indicator pada penderita yang tidak
respon. Dua dari tiga tanda harus hadir..
Hasil 334 mata dari 283 pasien diperiksa dalam penelitian;
74.55% mendapat terapi bevacizumab dan 25.45% mendapat
ranibizumab.
Secara keseluruhan 14.37%
mata
diidentifikasi sebagai non-responden (14.06% pada
kelompok bevacizumab dan 15.29% pada kelompok
ranibizumab).
Dasar
ketajaman
jarak
dan
p e r l e k a t a n v i t e r o - r e t i n a l y a n g signican berkolerasi
dengan non-responden. Hubungan dengan umur, gender, t i p e
l e s i , fitur morfologi lainnya , dan jenis agen antiVEGF gagal menjadi signifikan. 10.4% dari nonresponden menunjukkan k e t e r l a m b a t a n
namun
b e r e s p o n b a i k t e r h a d a p t e r a p i anti-VEGF.
Kesimpulan Sekitar 15% tidak cukup merespon
pengobatan anti-VEGF. Perlekatan
Vitreo-retina
merupakan satu-satunya faktor oftalmologi yang dapat
diidentifikasi secara signifikan berkorelasi dengan
respon yang tidak memadai.

PENDAHULUAN
Suntikan intravitreal dengan
antibody vascular
endothelial growth factor (anti-VEGF) telah dibentuk
untuk pengobatan neovascular berkaitan dengan usia
degenerasi makula (AMD) di seluruh dunia. Saat ini
paling sering digunakan ialah bagian dari ranibizumab
(Lucentis, Novartis, Basel, Swiss, disetujui untuk terapi
AMD) dan bevacizumab (Avastin, Genentech, San
Francisco, Amerika Serikat; digunakan sebagai off
label untuk injeksi intravitreal). Hasil yang diperoleh
dari percobaan multisenter besar berfokus pada efek
pengobatan ranibizumab atau membandingkan efek
dari kedua zat.
Namun, publikasi mengenai terapi anti-VEGF jarang
dan jelas dapat mengidentifikasi non-responden yang
To cite: Krebs I,
belum dipublikasikan. Tujuan dari penelitian ini adalah
Glittenberg C,
untuk menentukan kriteria untuk mengidentifikasi nonAnsari-Shahrezaei S, et al.
responden, untuk memeriksa kejadian, dan untuk
Br J Ophthalmol
mengevaluasi faktor-faktor prediktif yang mungkin
2013;97:14431446.
pada pasien yang diobati dengan obat anti-VEGF yang
paling sering digunakan ranibizumab dan bevacizumab.
Krebs I, et al. Br J Ophthalmol 2013;97:14431446. doi:10.1136/bjophthalmol-2013-303513

METODE
Catatan dari semua pasien dengan neovaskular aktif
AMD, yang menerima injeksi pertama mereka
dengan ranibizumab atau bevacizumab antara Januari
2006 dan desember 2008, merupakan ulasan
retrospektif. Data dari pemeriksaan awal, pemeriksaan
pada bulan ke 3 dan bulan ke 12 juga dievaluasi. Hasil
pemeriksaan pada bulan ke 3 untuk mengidentifikaasi
non-responden, dan hasil pada bulan ke 12 untuk
menilai respon yang terlambat.
Bevacizumab 1.25 mg diberikan di departemen
kami hingga ranibizumab disetujui
oleh
European Union pada January 2007. Setelah itu,
rani- bizumab 0.5 mg paling sering kami gunakan tapi
bevacizumab masih tersedia.
Dokter yang merawat
yang memutuskan akan menggunakan terapi yang
harus digunakan. Pasien diinformasikan tentang offlabel yang digunakan dan menerima ranibizumab
jika mereka telah menyetujuinya. Pasien diperiksa
bulanan sesuai terapi yang dibutuhkan berdasarkan
optical coherence tomography (OCT) dan best
corrected
visual
acuity
(BCVA).
Adanya
(peningkatan) cairan intra-atau subretinal dalam
makula atau kehilangan lebih dari lima garis BCVA,
atau tanda-tanda aktivitas di biomicroscopy (seperti
new Choroidal neo-vaskularisasi (CNV) atau darah)
adalah
kriteria
pengobatan
ulang.
Biasanya
pemeriksaan tindak lanjut dilakukan setiap bulan
selama pengobatan diperlukan, dan selanjutnya sesuai
pemeriksa dan pada bulan 12.
BCVA diperiksa dengan ETDRS (Early Treatment
Diabetic Retinopathy Study) charts pada jarak 2 m
sebelum terapi dan bulan-bulan setelahnya. Pupil
berdilatasi dan pemeriksaan OCT dijalankan oleh
Stratus OCT hingga 2007 dan setelahnya with the
Cirrus OCT (keduanya dilakukan di Zeiss, Dublin,
USA). Saat Stratus OCT mulai diberikan
terhadap pasien, ini juga diguna kan saat
kunjun gan follo w- up bahkan Cirrus OCT masih
tersedia. Program ketebalan retina pada Stratus OCT
dan program kubus 512128 dari Cirrus OCT sudah
diaplikasikan. Untuk menilai aktivitas sebuah lesi,
OCT scans dapat mengeksplorasi dan meningkatkan
aktivitas pada OCT scans dan otomaris dapat merekam
central retinal thicknes (CRT) yang digunakan untuk
mengidentifikasi non-responden. Nilai CRT
pada
Stratus OCT dikonversikan ke level Cirrus OCT
untuk memberikan perbandingan data.6 The
uorescein angiograms dilakukan dengan the Heidelberger

163

Clinical science
Retina Angiograph (Heidelberg engineering, Heidelberg,
Germany) sebagai dasar, kemudian pilihan diberikan kepada
pemeriksa (dalam kasus, pembuluh darah baru atau
neovaskularisasi koroidal baru, dan hilangnya ketajaman
penglihatan).
Evaluasi perubahan morfologis dalam pemeriksaan fluorescein
OCTandangiography (FA), pengukuran ketebalan retina,dan
penilaian BCVA dilakukan oleh berbagai penguji independen. Selain
jenis lesi, morfologi khusus yang dinilai dapat mempengaruhi
respon: perdarahan atau fibrosis lebih dari satu area disk dan
vitreomacular adhesi dikelilingi oleh ablasi dangkal di vitreous
posterior.
Untuk mengidentifikasi mata yang tidak respon terhadap
pengobatan, pemeriksaan menyediakan data terukur yang dipilih:
BCVA, CRT, dan ukuran lesi. Hilangnya BCVA setidaknya tiga
baris (sesuai dengan penelitian sebelumnya), tidak adanya
penurunan CRT, dan peningkatan ukuran lesi merupakan kriteria.
Karena kemungkinan variabilitas nilai-nilai, tidak mempunyai nilai
patologi, diputuskan bahwa kedua parameter tersebut harus hadir.

Metode statistik
Titik akhir primer dari penelitian ini adalah variabel dikotomis
non-responder (ya vs tidak). Univariate generalized digabungkan
dengan jumlah pasien sebagai faktor acak dan titik akhir primer
sebagai variabel dependen dihitung untuk menganalisis pengaruh
variabel independen (bevacizumab / ranibizumab), jenis kelamin,
umur, jenis lesi, morfologi khusus (perdarahan, fibrosis, dan
kepatuhan terhadap posterior vitreous), BCVA, CRT, dan ukuran
lesi, pada awal masing-masing. Dalam kasus ini hasil yang
signifikan, variabel independent dapat dimasukkan dalam beberapa
model campuran umum. Variabel independen pendarahan dianalisis
dengan model regresi logistik dengan Firth koreksi.
Untuk menganalisis perbedaan antara kelompok perlakuan dalam
perubahan BCVA setelah 3 atau 12 bulan, masing-masing,
dibandingkan pada awal penelitian , kita mengkalkulasikan model
linier campuran dengan BCVA pada 3 atau 12 bulan, masingmasing, sebagai variabel dependen, BCVA sebagai dasar, jenis
pengobatan (bizumab bevacizumab/rani-), jenis kelamin, umur dan
jumlah suntikan sebagai variabel independen, dan nomor pasien
sebagai random. Analisis yang serupa dilakukan dengan CRT pada
3 atau 12 bulan, masing-masing, sebagai variabel dependen.
Statistik deskriptif dilaporkan sebagai mean SD untuk variabel
kontinyu dan sebagai persentase untuk data kategorikal. Analisis

Table 1

statistik dilakukan dengan program statistik SAS V.9.2. Untuk

semua analisis, tingkat signifikan ditetapkan ialah 0,05.
Pengumpulan data dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip
Deklarasi Helsinki.

HASIL
Tiga ratus tiga puluh empat mata dari 283 pasien menerima suntikan
anti-VEGF pertama dalam periode tertentu dan kemudian dipilih,
100% selesai bulan 3 dan 97% bulan 12 pemeriksaan. Usia rata-rata
pasien adalah 76,29 8,9 tahun ; 37,8 % adalah laki-laki , 62,2 %
perempuan, 74,55 % menerima bevacizumab primer , dan 25,45 %
ranibizumab . Rata-rata 4,8 2,1 suntikan diberikan per mata
sampai bulan ke 12 , berarti masing-masing 4,7 2,1 bevacizumab
dan rata-rata 5,3 2,0 dari ranibizumab. Secara keseluruhan 14,37
% mata diidentifikasi sebagai non - responden ,
14,06 % pada kelompok bevacizumab dan 15,29 % pada kelompok
ranibizumab . Aktivitas dari lesi mata diidentifikasi di 64,7 % pada
bulan 3 membutuhkan pengobatan ulang . Dalam 100 % dari mata
menunjukkan dengan peningkatan CRT ada peningkatan aktivitas
dibandingkan dengan baseline . Distribusi jenis kelamin, umur ,
jenis lesi ( occult , occult dengan ablasi epitel pigmen retina , klasik ,
dan proliferasi angiomatous retina ( RAP ) ) , dan morfologi khusus (
perdarahan , fibrosis , adhesi posterior vitreous ) dalam penelitian
mata yang dipresentasikan dalam tabel 1. Analisis univariat
menunjukkan efek signifikan adhesi
vitreous
posterior (
p=0.0075) dan baseline BCVA (0.0065) (table 2). R e s i k o
pada non-responden lebih sedikit untuk pasien
t a n p a a d h e s i v i t r o u s p o s t e r i o r d a n B C VA. Ter m a s u k
dua varibel model multivariate, vitreous posterior
(OR 0.405, 95% CI 0.190 to 0.862, p=0.020) dan baseline
BCVA (OR 1.014, 95% CI 1.003 to 1.025, p=0.013)
mennujukkan hasil signifikan.
Untuk variabel dependen BCVA pada 3 atau 12 Bulan, masingmasing, pengaruh yang signifikan dari BCVA pada awal (3 bulan:
perkiraan 0,84, 95% CI 0,77-0,90, p <0,0001; 12 bulan: 0,83, 95%
CI 0,75-0,91, p <0,0001), namun tidak berpengaruh signifikan
pengobatan (3 bulan: p = 0,75; 12 bulan: p = 0,15 ), usia (3 bulan: p
= 0.30; 12 bulan: p = 0.57), jenis kelamin (3 bulan: p = 0.69;
12 bulan: p = 0,96) atau jumlah suntikan (3 bulan: p = 0,75; 12
bulan: p = 0,26) yang telah diobservasi.
Model linear Gabungan Artikel Baru CRT pada 3 atau 12 Bulan,
masing-masing, sebagai variabel dependen mengungkapkan
pengaruh yang signifikan dari CRT pada awal (3 bulan:
memperkirakan 0,58, 95% CI 0,50-0,66,

Distribution of characteristics of the study eyes

Age
Sex male, n (%)
BCVA baseline
CRT baseline
Occult lesion/PED/classic/RAP, n (%)
Vitreous adherences yes, n (%)
Haemorrhage yes, n (%)
Fibrosis yes, n (%)
Bevacizumab/ranibizumab, n (%)
Number of injections
Lesion size

Responder (n=286)

Non-responder (n=48)

76.58.9
109 (38.1%)
4831
342.3100.7
103 (36.14%)/117 (41.05%)/22 (7.72%)/43 (15.09%)
37 (12.94%)
7 (2.45%)
48 (16.78%)
214 (74.83%)/72 (25.17%)
4.82.1
3.51.7 (n=283)

74.78.7
15 (31.3%)
6230
330.488.7
14 (29.17%)/17 (35.42%)/5 (10.42%)/12 (25%)
14 (29.17%)
0 (0%)
11 (22.92%)
35 (72.92%)/13 (27.08%)
5.32.2
3.61.4 (n=48)

BCVA, best corrected visual acuity; CRT, central retinal thickness; PED, pigment epithelial detachment; RAP, retinal angiomatous proliferation.

Clinical science
Table 2 Results of the univariate generalised mixed models with
non-responder (yes/no) as dependent variable
V ariable
Value
Treatment (bevacizumab vs ranibizumab)
Vitreous adherences (no vs yes)
Fibrosis (no vs yes)
Haemorrhage* (no vs yes)
Sex (male vs female)
Side (right vs left)
Age
Lesion (occult vs RAP)
Lesion (PED vs RAP)
Lesion (classic vs RAP)
BCVA baseline
OCT baseline
Number of injections
Lesion size

OR (95% CI)
0.906 (0.445
0.361 (0.173
0.680 (0.317
2.599 (0.120
0.740 (0.377
1.164 (0.620
0.978 (0.945
0.485 (0.201
0.520 (0.222
0.818 (0.244
1.015 (1.005
0.999 (0.995
1.140 (0.981
1.043 (0.874

to
to
to
to
to
to
to
to
to
to
to
to
to
to

1.845)
0.752)
1.459)
56.176)
1.451)
2.187)
1.012)
1.174)
1.218)
2.740)
1.027)
1.002)
1.325)
1.246)

p
0.78
0.0075
0.32
0.54
0.37
0.63
0.19
0.11
0.13
0.74
0.0065
0.44
0.087
0.63

*Univariate logistic regression with Firth correction.

BCVA, best corrected visual acuity; OCT, optical coherence tomography; PED,
pigment epithelial detachment; RAP, retinal angiomatous proliferation.

p <0,0001; 12 bulan: sekitar 0,38, 95% CI 0,28-0,47, p <0,0001),

namun tidak berpengaruh signifikan pengobatan (3 bulan: p = 0,16;
12 bulan: p = 0,97), umur (3 bulan, p = 0,12; 12 bulan: p = 0.75),
jenis kelamin (3 bulan: p = 0,15; 12 bulan: p = 0.53) atau jumlah
suntikan (3 bulan: p = 0,19; 12 bulan: p = 0.99). 51 pasien yang
dirawat di kedua mata, 65% berespon di kedua mata, 4% nonresponden di kedua mata, dan di 31% pasien menunjukkan respon
yang berbeda pada kedua mata.
77 % dari non - responden diidentifikasi dengan kerugian lebih dari
15 huruf dan peningkatan ketebalan retina dan / atau ukuran lesi .
Dua puluh tiga persen menunjukkan peningkatan ketebalan retina
dan ukuran lesi dan penurunan ketajaman penglihatan kurang dari
15 huruf . Respon yang diharapkan terlambat namun respon nilai
ketajaman jarak awal menunjukkan 7,7 % dari mata diidentifikasi
sebagai non - responden pada bulan 6 dan 10,8 % pada bulan 12 .
Satu pasien menunjukkan peningkatan ketajaman jarak setelah
ablasi vitreous posterior . Pada 16,6 % pasien pengobatan anti VEGF dihentikan setelah mereka diidentifikasi sebagai non responden , sesuai dengan keinginan mereka, mata yang tersisa
menerima injeksi lanjut intravitreal . Pada 29,2 % dari non responden bevacizumab digantikan oleh ranibizumab , dan hanya
satu mata menunjukkan peningkatan ketajaman jarak sesudahnya;
2,1 % menerima tambahan kekurangan dari terapi photodynamic
tambahan ( PDT ) , dan 2,1 % menerima suntikan intravitreal
kombinasi digabung dengan 4 mg triamcinolone acetonide dan
bevacizumab . Setelah PDT, ketebalan retina menurun tetapi
ketajaman jarak tidak membaik , dan mata yang menerima
tambahan triamcinolone acetonide tetap tidak berubah , 14,6 %
menunjukkan sedikit pemulihan ketajaman penglihatan tidak lebih
dari lima huruf , dan 7,2 % responden menunjukkan hilangnya
penglihatan lebih dari 15 surat sampai bulan ke 12 .

DISKUSI
Denisi
respon yang berhasil pada terapi
tergantung pada
masing-masing orang. Keberhasilan pasien terhadap terapi dilihat
dari kemampuan mereka unutk mengerjakan aktivitas sehari-hari
seperti membaca, mengendarai mobil, dan mengenali wajah. Ini
kontras dengan kriteria klinisi. Kami mempunyai data dari
pemeriksaan, frekuensi terbanyak ditunjukkan dari follow-up
dengan terapi anti-VEGF.
Kehilangan kurang dari tiga baris dari tes BCVA dengan ETDRS
charts merupakan ukuran suatu hasil prioritas penelitian untuk
menstabilkan verifikasi. 2 Tidak adanya peningkatan seharusnya
menjadi indicator untuk sebuah respon yang tidak memadai.
Lagipula, perbedaan ini bukanlah variabilitas dari tes ini (95% CI

dari pengulangan 17 baris).7 Akhir-akhir ini , penurunan ukuran

ketebalan dengan OCT lebih penting dalam verifikasi efek terapi
35 8
anti-VEGF .
Peningkatan ukuran lesi selama FA masih
berperan penting dan seringkali menjadi parameter yang tersedia
untuk melihat progresi penyakit ini. Karena variabilitas data, kami
memutuskan bahwa dua dari tiga parameter harus hadir untuk
mengidentifikasi seorang non-responden. Karena efek maksimal
terapi terjadi dalam 3 bulan pemeriksaan, kami memutuskan
menggunakan hasil bulan ke tiga pemeriksaan untuk mengevaluasi
respon.
14.37% dari mata ya ng diidentifi kasi sebagai nonresponden dalam 3 bulan, sebanding dengan nilai untuk
bevacizumab
(14.06%)
dan
ranibizumab
(15.29%).
Berdasarkan protocol terapi semua non-responden telah
menerima
3
injeksi
anti-VEGF,
menunjukkan
peningkatan terhadap penurunan ketajaman penglihatan
yang persisten.
Insiden non-responden melewati angka
kebutaan lebih dari tiga baris di penelitian MARINA
dan
1
2
ANCHOR.
Ini telah diharapkan saat memasukkan kasus yang
tidak terpilih. Meskipun ini terlihat seperti alasan untuk
menggunakan kombinasi dan parameter morfologi sebagai
identifikasi terhadap orang yang tidak respon terhadap pengobatan
penelitian, BCVA menjadi parameter yang paling penting. 77% nonresponden menujukkan hilangnya tiga baris dan 83% mengalami
peningkatan CRT. 33% diidentifikasi bukan hanya oleh OCT dan
uorescein angiography, namun juga dengan melihat penurunan
jarak penglihatan kurang dari 3 baris.
Ini belum dapat dimengerti mengapa beberapa lesi tidak dapat
menunjukkan efek terhadap terapi anti-VEGF . Meskipun VEGF telah
diidentifikasi memegang peranan penting dalam perkembangan
neovaskular AMD, sitokin lainnya mungkin berperan lebih jelas di lesi,
10
menunjukkan hasil yang lebih nyata.
Selain itu, s y s t e m
komplemen
dan
proses
inflamasi
berkontribusi
untuk
perkembangan
11
neovaskularisasi
AMD.
Akhir-akhir ini, f a k t o r
genetik diidentifikasi berperan dalam merespon
12
t e r a p i ranibizumab.
Bagaimanapun,
dalam bilateral
neovascular AMD hanya 4% dari d i k e d u a m a t a nonresponden dan 31% memperlihatkan respon yang berbeda pada
kedua mata. Oleh karena itu, perbedaan kondisi lokal pada kedua
mata dicurigai sebagai respon berkurangnya efek terhadap antiVEGF. S e s u a i d e n g a n p r i o r i t a s p u b l i k a s i d i
penelitian dewasa ini, dasar yang lebih baik
dari hasil jarak penglihatan juga berkorelasi
13
d e n g a n h a s i l n o n - r e s p o n d e n . Ini telah diharapkan,
karena mata yang tidak memiliki kelainan penglihatan
mempunyai kesempatan yang lebih baik untuk kehilangan
lebih dari tiga baris dibandingkan
dengan mata yang
memiliki kelainan fungsi. Ini kontras dengan penemuan
Cohan dkk, umur dan jenis kelamin tidak berhubungan
14
dengan respon terapi anti-VEGF. sesuai dengan tipe lesi,
persentase non-responden lebih tinggi di lesi klasik dan RAP.
Bagaimanapun, perbedaan kegagalan terapi signifikan. Agen anti-VEGF
tidak menyatakan adanya pengaruh terhadap persentase non-responden atau
jarak penglihatan atau ketebalan retina dalam bulan ke 3 dan 12.
Hanya parameter morfologi yang secara signifikan berkorelasi
dengan angka non-responden terhadap adhesi vitreo-macular
disebabkan ablasi dangkal pada vitreous posterior. Seperti yang telah
dilaporkan dalam penelitian sebelumnya,adhesi vitero-macular
berhubungan dengan neovaskular AMD.15 16
Penelitian ini
termasuk pasien yang mengalami neovaskular AMD pada satu
mata dan AMD kering di mata anggota untuk mengeluarkan
factor genetic dan pemerintah, ini telah ditunjukkan di
neovaskularisasi AMD, adhesi ini mempunyai frekuensi yang
signifikan.17

Clinical science
Ultrasound menemukan hal yang tidak tersedia dalam penelitian,
oleh karenaablasi komplit atau perlekatan vitreous posterior tidak
dapat diidentifikasi. Efek yang menguntungkan dari vitrektomi
atau ablasi spontan vitreous posterior pada aktivitas lesi
disediakan sebagai bukti lanjut dari dampak pengobatan vitreomacular adhesi.18 19 16
Kebanyakan non-responden pada bulan 3 terapi anti-VEGF
dilanjutkan. Insiden terlambat namun respon baik timbul padan ke
12 untuk terapi anti-VEGF 10,4%. Ini insiden yang sedikit dari
repon yang terlambat verifikasi pada evaluasi non-responden pada
bulan ke 3. Suatu perubahan dari agen anti-VEGF dari bevacizumab
to ranibizumab menunjukkan tidak ada perbaikan hasil. Ini kontras
terhadap non-responden kami, mata memperlihatkan perubahan
takifilaksis terhadap agne anti-VEGF sukses pada 84%. 20 21
penambahan PDT secara langsung mengurangi caoran intra retina,
namun jarak penglihatan tidak membaik. Kombinasi anti-VEGF dan
triamcinilone acetonide tidak sukses pada penelitian kami. 22 23
Bagaimanapun, hanya satu kasus yang menerima kombinasi terapi.
Selanjutnya, efek vitrektomi atau farmakologik viterolisis,
khususnya pada pasien non-responden dengan adhesi vitreomacular, tidak cukup diperiksa. 24 25
Factor yang paling penting membatrasi penelitian ialah bersifat
retrospektif, meskipun banyak mata/pasien yang masuk criteria
inklusi. Pemeriksa yang berbeda memutuskan zat yang digunakan
dan kapan pengobatan ulang dibutuhkan. Bagaimanapun, fakta ini
tidak berhubungan dengan insiden non-responden, karena criteria
pengobatan ulang semua pasien non-responden menerima waktu
maksimal injeksi hingga bulan ke 3. Bagaimanapun, fakta ini dan
perpanjangan interval antara jadwal kunjungan setelah tidak aktifnya
terapi mungkin berhubungan dengan efek terhadap terapi. Oleh
karena itu kami tidak menampilkan hasil data perbandingan
ranibizumab atau bevacizumab.
Di summary, sekitar 14% mata menerima injeksi intravitreal
ranibizumab atau bevacizumab pada non-responden. Hilangnya
ketajaman penglihatan dan meningkatnya ketebalan retina dan
ukuran lesi pada bulan ke 3 merupakan langkah tepat untuk
mengidentifikasi non-responden.
Disamping dasar jarak
penglihatan, hanya paremeter adhesi vitreo-retinal yang berkolerasi
signifikan dengan non-responden. Terapi alternatif harus dapat
dikembangkan untuk terapi kasus yang tidak berespon baik.
Contributors IK: substantial contribution to conception and design, acquisition of
data, analysis and interpretation of data, drafting the article, nal approval. CG:
substantial contribution to acquisition of data, analysis of data, revising the article,
nal approval. SH: substantial contribution to acquisition of data, analysis of data,
revising the article, nal approval. SA-S: substantial contribution to conception and
design and acquisition of data, revising the article, nal approval. IS: substantial
contribution to conception and design, statistical analysis of data, nal approval. SB:
substantial contribution to conception and design, revising the article, nal approval,
general supervision of the research group.
Funding Supported by an unrestricted research grant from the L. Boltzmann
Institute to SB.

2
3
4

6
7
8
9
10

11
12

13
14
15
16
17
18
19
20
21
22

Competing interests None.

Provenance and peer review Not commissioned; externally peer reviewed.

23

REFERENCES

24

Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al.; MARINA Study Group. Ranibizumab for
neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:141931.

25

Kaiser PK, Brown DM, Zhang K, et al. Ranibizumab for predominantly classic
neovascular age-related macular degeneration: subgroup analysis of rst-year
ANCHOR results. Am J Ophthalmol 2007;144:8507.
Martin DF, Maguire MG, Ying GS, et al.; CATT Research Group. Ranibizumab and
bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med
2011;364:1897908.
Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al.; AN Study Investigators.
Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macular
degeneration: one-year ndings from the IVAN randomized trial. Ophthalmology
2012;119:1399411.
Krebs I, Schmetterer L, Boltz A, et al.; MANTA Research Group. A randomised
double-masked trial comparing the visual outcome after treatment with ranibizumab
or bevacizumab in patients with neovascular age-related macular degeneration. Br J
Ophthalmol 2013;97:26671.
Krebs I, Hagen S, Smretschnig E, et al. Conversion of Stratus optical coherence
tomography (OCT) retinal thickness to Cirrus OCT values in age-related macular
degeneration. Br J Ophthalmol 2011;95:15524.
Patel PJ, Chen FK, Rubin GS, et al. Intersession repeatability of visual acuity
scores in age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci
2008;49:434752.
Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ, et al. An optical coherence tomography-guided,
variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for neovascular
age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 2007;143:56683.
Adamis AP, Miller JW, Bernal MT, et al. Increased vascular endothelial growth
factor levels in the vitreous of eyes with proliferative diabetic retinopathy. Am J
Ophthalmol 1994;118:44550.
de Oliveira Dias JR, Rodrigues EB, Maia M, et al. Cytokines in neovascular
age-related macular degeneration: fundamentals of targeted combination therapy.
Br J Ophthalmol 2011;95:16317.
Wang Y, Wang VM, Chan CC. The role of anti-inammatory agents in age-related
macular degeneration (AMD) treatment. Eye 2011;25:12739.
Francis PJ. The inuence of genetics on response to treatment with ranibizumab
(Lucentis) for age-related macular degeneration: the Lucentis Genotype Study (an
American Ophthalmological Society thesis). Trans Am Ophthalmol Soc
2011;109:11556.
Menghini M, Kurz-Levin MM, Amstutz C, et al. Response to ranibizumab therapy
in neovascular AMDan evaluation of good and bad responders. Klin Monbl
Augenheilkd 2010;227:2448.
Cohen SY, Oubraham H, Uzzan J, et al. Causes of unsuccessful ranibizumab
treatment in exudative age-related macular degeneration in clinical settings. Retina
2012;32:14805.
Krebs I, Brannath W, Glittenberg C, et al. Posterior vitreomacular adhesion: a
potential risk factor for exudative age-related macular degeneration? Am J
Ophthalmol 2007;144:7416.
Krebs I, Glittenberg C, Zeiler F, et al. Spectral domain optical coherence tomography
for higher precision in the evaluation of vitreoretinal adhesions in exudative
age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2011;95:14158.
Robison CD, Krebs I, Binder S, et al. Vitreomacular adhesion in active and
end-stage age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 2009;148:7982.
Liu YL, Lin CP, Yang CM. Transient regression of choroidal neovascularization
membrane after vitrectomy in age-related macular degeneration with vitreomacular
traction syndrome. Acta Ophthalmol 2011;89:e2913.
Schulze S, Neugebauer A, Kroll P. Appearance of age-related macular degeneration
in vitrectomized and nonvitrectomized eyes: an intraindividual case study. Acta
Ophthalmol 2008;86:47081.
Gasperini JL, Fawzi AA, Khondkaryan A, et al. Bevacizumab and ranibizumab
tachyphylaxis in the treatment of choroidal neovascularisation. Br J Ophthalmol
2012;96:1420.
Binder S. Loss of reactivity in intravitreal anti-VEGF therapy: tachyphylaxis or
tolerance? Br J Ophthalmol 2012;96:12.
Ahmadieh H, Taei R, Riazi-Esfahani M, et al. Intravitreal bevacizumab versus
combined intravitreal bevacizumab and triamcinolone for neovascular age-related
macular degeneration: six-month results of a randomized clinical trial. Retina
2011;31:181926.
Tao Y, Jonas JB. Intravitreal bevacizumab combined with intravitreal triamcinolone
for therapy-resistant exudative age-related macular degeneration. J Ocul Pharmacol
Ther 2010;26:20712.
Sebag J. Pharmacologic vitreolysispremise and promise of the rst decade. Retina
2009;29:8714.
Benz MS, Packo KH, Gonzalez V, et al. A placebo-controlled trial of microplasmin
intravitreous injection to facilitate posterior vitreous detachment before vitrectomy.
Ophthalmol 2010;117:7917.

Downloaded from bjo.bmj.com on December 16, 2013 - Published by group.bmj.com

Non-responders to treatment with

antagonists of vascular endothelial growth
factor in age-related macular degeneration
Ilse Krebs, Carl Glittenberg, Siamak Ansari-Shahrezaei, et al.
Br J Ophthalmol 2013 97: 1443-1446 originally published online August
21, 2013

doi: 10.1136/bjophthalmol-2013-303513

Updated information and services can be found at:

http://bjo.bmj.com/content/97/11/1443.full.html

These include:

References

This article cites 25 articles, 7 of which can be accessed free at:

http://bjo.bmj.com/content/97/11/1443.full.html#ref-list-1

Email alerting
service

Topic
Collections

Receive free email alerts when new articles cite this article. Sign up in
the box at the top right corner of the online article.

Articles on similar topics can be found in the following collections

Editor's choice (75 articles)
Retina (1318 articles)

Notes

To request permissions go to:

http://group.bmj.com/group/rights-licensing/permissions

To order reprints go to:

http://journals.bmj.com/cgi/reprintform

To subscribe to BMJ go to:

http://group.bmj.com/subscribe/