FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA
FARMACOS ANTIMICOTICOS
O ANTIFUNGICOS
MICOSIS
CLASIFICACION:
Superficiales
Neutropenia
Ciruga reciente
Uso de glucocorticoides
Falla renal / Hemodilisis
Diabetes
Quimioterapia en pacientes oncolgicos
Transplante de rganos
Terapia antibacteriana de amplio espectro
Uso de dispositivos invasivos
SIDA
Vejez
Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas. Principios y prctica. Sptima edicin. 2.012
MICOSIS
SUPERFICIALES
CUTANEAS
SUBCUTANEAS
MICOSIS SISTEMICAS
MICOSIS
OPORTUNISTAS
ESTRUCTURA DE LA PARED Y
MEMBRANA CELULAR MICOTICA
Los hongos son eucariotas con paredes celulares singulares
que contienen glucanos y quitina.
Espacio extracelular
Pared
celular
-(1,3)-D-Glucano
Membrana
celular
-(1,3)-D glucano
sintasa
Ergosterol
Citoplasma
Imagen tomada de: Cataln M, Montejo JC. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.
FARMACOS ANTIMICOTICOS
CLASIFICACION
Frmacos para infecciones sistmicas (orales y parenterales):
Anfotericina B
Flucitosina
Azoles
Equinocandinas
Frmacos para infecciones mucocutneas, de accin sistmica
(orales):
Griseofulvina
Terbinafina
Frmacos para infecciones mucocutneas, de uso tpico:
Nistatina
Azoles tpicos
Alaninas tpicas
Otros
FARMACOS ANTIMICOTICOS
SITIOS DE ACCION
FUNCIONES DE LA MEMBRANA
ANFOTERICINA B
NISTATINA
SINTESIS DE ERGOSTEROL
KETOCONAZOL
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
VORICONAZOL
POSACONAZOL
TERBINAFINA
SINTESIS DE
APARED CELULAR
CASPOFUNGINA
MICAFUNGINA
ANIDULAFUNGINA
SINTESIS DE
ACIDOS NUCLEICOS
FLUCITOSINA
Imagen tomada de: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 TH Edition.
FARMACOS ANTIMICOTICOS
MECANISMOS DE ACCION
FARMACOS ANTIMICOTICOS
CRONOLOGIA
Luis Ostrosky-Zeichner L, Casadevall A, Galgiani J, Odds F & Rex J. (2010). An insight into the antifungal pipeline: selected
new molecules and beyond. Nature Reviews Drug Discovery; 9:719-727
ANFOTERICINA B
FARMACOCINETICA
Farmacocintica:
Pobre absorcin oral (5%), uso por va EV,
raqudea y en forma tpica.
Metabolismo heptico.
ANFOTERICINA B
VIAS DE ADMINISTRACION
ENDOVENOSA:
INTRATECAL:
Lumbar, intraventricular
LOCAL:
ANFOTERICINA B
ESPECTRO
AMB: Anfotericina B
Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS
Nuseas, vmitos
Fiebre y escalofros.
Hipotensin leve.
Hipokalemia.
Hipomagnesemia.
Prdida de peso.
Encefalopata.
ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS
TIPO
MUY COMUNES
Generales
Fiebre, escalofros
malestar, prdida de peso.
Gastrointestinales
COMUNES
INFRECUENTES
Sofocos
Gastroenteritis hemorrgica,
melena
Respiratoria
SNC
Cefalea
Musculoesqueltica
Artralgias, mialgias
Dermatolgica
Flebitis, tromboflebitis
Cardiovascular
Hematolgica
Anemia normoctica,
normocrmica
Renal
Agranulocitosis, leucopenia,
leucocitos, trombocitopenia,
eosinofilia
Cataln M, Montejo JC. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.
ANFOTERICINA B
PREPARADOS
ABCD
1.
2.
3.
4.
L-AMB
MEJOR TOLERANCIA
MENOS
NEFROTOXICIDAD
ABCL
ANFOTERICINA B
PREPARADOS
ABCD
EFICACIA
Formulaciones lipdicas AMB-deoxicolato
NEFROTOXICIDAD
L-AMB ABLC ABCD << AMB-deoxicolato
L-AMB
ABLC
ANFOTERICINA B
PRECAUCIONES:
Monitoreo de: creatinina, K+, Mg++ (interdiario), hematologa completa (semanal).
Administrar, si no est contraindicado, una carga de Na antes y durante el
tratamiento (1000cc de solucin fisiolgica).
No utilizar en pacientes con ms de 2 factores de riesgo para nefrotoxicidad
(hombre, uso de diurticos, uso concomitante de otras drogas nefrotxicas,
patologa renal de base)
INTERACCIONES:
FLUCITOSINA
MECANISMO DE ACCION: Inhibe la sntesis de ADN y la divisin celular
ESPECTRO: Cryptococcus, Cndida, agentes de cromoblastomicosis
FARMACOCINTICA:
Buena absorcin oral, disminuye con las comidas y anticidos
Amplia distribucin, penetra SNC 80%
t1/2: 3-6 horas
Excrecin renal, 80% sin cambios (ajustar dosis en IR)
EFECTOS ADVERSOS:
Depresin de MO (anemia, leucopenia, trombocitopenia)
Gastrointestinales.
Hepatotoxicidad.
Teratognica.
USOS: Meningitis criptococccica o la causada por Candida (conjuntamente con
Anfotericina B, efecto sinrgico)
FLUCITOSINA
ESPECTRO
AMB: Anfotericina B
5-FC: Flucitosina
Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
EQUINOCANDINAS
MECANISMO DE ACCION
EQUINOCANDINAS
FARMACOCINETICA
VARIABLE
CASPOFUNGINA
ANIDULAFUNGINA
MICAFUNGINA
Administracin
IV
IV
IV
9-11
24
13-18
Heptico
Hemtico
Heptico
96%
80%
90-99%
Heces y bilis
Baja (?)
<0.1%
Baja (?)
Metabolismo
Unin a protenas
Excrecin
Concentracin en
LCR
EQUINOCANDINAS
ESPECTRO
AMB: Anfotericina B
ANID: Anidulafungina
CAS: Caspofungina
MICA: Micafungina
5-FC: Flucitosina
Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
EQUINOCANDINAS
POSIBLE SINERGIA CON ANFOTERICINA B
USOS:
Candidiasis esofgica resistente a fluconazol.
Aspergilosis invasiva refractaria a voriconazol o anfotericina.
EFECTOS ADVERSOS:
Generales: Cefalea, fiebre, escalofros
GI: nuseas, vmitos, diarrea
Hgado: enzimas hepticas, fosfatasa alcalina, y bilirrubina
Otros: Flebitis y tromboflebitis, hemlisis (anemia), rash, prurito.
Embriotxicas en animales.
AZOLES
CLASIFICACION
IMIDAZOLES:
Ketoconazol
Miconazol
Clotrimazol
TRIAZOLES:
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
AZOLES
MECANISMO DE ACCION
Producen acumulacin
de perxido de
hidrgeno
lesin de organelos
intracelulares
AZOLES
FARMACOCINETICA
KETOCONAZOL
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
VORICONAZOL
POSACONAZOL
Oral y tpico
Oral y endovenoso
Oral y endovenoso
Oral y endovenoso
Oral
Biodisponibilidad
oral 75%
Biodisponibilidad oral
>90%
Biodisponibilidad oral
>70%
Buena absorcin
oral ( comidas)
Soluble en pH cido
Su absorcin no se
afecta por el pH, ni por
las comidas
Alta unin a
protenas
plasmticas (99%)
Moderada unin a
protenas plasmtica
(56%)
Alta unin a
protenas
plasmticas (98%)
No penetra SNC
Concentracin en
LCR (<10%)
PENETRA SNC
Concentracin en LCR
(>70%)
No penetra SNC
Concentracin en LCR
(<1%)
PENETRA SNC
No determinado
Metabolismo
heptico extenso
Pobremente
metabolizado
Metabolismo heptico
(metabolito activo)
Amplio metabolismo
heptico (AJUSTE EN IH)
Metabolismo
heptico
Excrecin biliar
(65%)
Excrecin biliar
(60-70%)
Vida media: 6 h
Ketazol, Nizoral
Diflucan, Flucon,
Flucomax
Sporanox,
Fungosin
Vorcum
Noxafil
AZOLES
EFECTOS ADVERSOS
ORGANO
SISTEMA
KETOCONAZOL
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
Sistema
digestivo
Nuseas y vmitos
(<10%), dolor
abdominal, anorexia
Nuseas y vmitos
(<5%), diarrea,
dolor abdominal
Nuseas y vmitos
(<10%), anorexia,
dolor abdominal
Nuseas y vmitos
Diarrea, dolor
abdominal
Piel
Exantema, prurito
Exantema, prurito
Exantema, prurito
Exantema
Alteraciones
hematolgicas
Hgado
transaminasas
(2-10%)
Hepatitis
Sistema
endocrino
Insuficiencia
adrenal, inhibicin
de la sntesis de
testosterona
Otros
Fiebre, cefalea,
fotofobia,
hemorragia uterina,
Teratognico
transaminasas
(1-5%)
Hepatitis (rara)
transaminasas
(1-5%)
Hepatitis (rara)
VORICONAZOL
POSACONAZOL
Nuseas, vmitos,
diarrea, dolor
abdominal
Anemia, neutropenia
trombocitopenia
Neutropenia,
trombocitopenia
transaminasas
Hepatitis, colestasis,
fallo heptico
fulminante (raro)
transaminasas
Colestasis y falla
heptica (raro)
Cefalea, mareos.
Alargamiento del QT,
alteraciones
visuales
transitorias
Teratognico
Cefalea,
somnolencia,
hipotensin,
aumento QT,
Teratognico
Hipokalemia,
hipertensin,
edema,
impotencia (raro)
Cefalea, alopecia
Teratognico
Cefalea, vrtigo,
neuropata,
flebitis,
inotropismo (-),
TG. Teratognico
AZOLES
ESPECTRO
AMB: Anfotericina B, FLU: Fluconazol, ITRA: Itraconazol, VORI: Voriconazol, POSA: Posaconazol
ANID: Anidulafungina, CAS: Caspofungina, MICA: Micafungina, 5-FC: Flucitosina
AZOLES
INTERACCIONES
Azanza JR, Garca E, Sdaba B. Farmacologa de los azoles. Rev Iberoam Micol 2007; 24:
223-227.
AZOLES
INTERACCIONES
FARMACOS ANTIMICOTICOS
AJUSTE DE DOSIS
ANTIMICOTICO
TIPO DE DISFUNCION
HEPATICA
RENAL
AMB-D
Ninguna
Ninguna
ABCD
Ninguna
Ninguna
ABCL
Ninguna
Ninguna
AMB-L
Ninguna
Ninguna
FLUCONAZOL
Ninguna
Disminuir la dosis
ITRACONAZOL
Ninguna
VORICONAZOL
Disminuir la dosis en
insuficiencia leve y
moderada
POSACONAZOL
Ninguna
Ninguna
ANISULAFUNGINA
Ninguna
Ninguna
Disminuir la dosis en
insuficiencia moderada
Ninguna
MICAFUNGINA
Ninguna
Ninguna
FLUCITOSINA
Ninguna
Disminuir la dosis
CASPOFUNGINA
Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839
FARMACOS ANTIMICOTICOS
TOXICIDAD
TIPO DE TOXICIDAD
FARMACO
ANTIMICOTICO
HEPATICA
RENAL
HEMATICA
RELACIONADA
CON INFUSION
ELECTROLITOS
( K y Mg)
AMB-D
++
++++
+++
+++
ABCD
++
+++
+++
++
ABCL
++
+++
+++
++
AMB-L
++
++
++
++
FLUCONAZOL
NR
NR
ITRACONAZOL
NR
VORICONAZOL
NR
POSACONAZOL
NR
NA
NR
ANIDULAFUNGINA
NR
CASPOFUNGINA
MICAFUNGINA
NR
FLUCITOSINA
++
+++
NA
FARMACOS ANTIMICOTICOS
TOXICIDAD
Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
TRATAMIENTO DE LAS
MICOSIS PROFUNDAS
Micosis profunda
Aspergilosis invasiva
Inmunodeprimidos
No inmunodeprimidos
Blastomicosis
Rpido avance (SNC)
Insidiosa fuera de
SNC
Coccidioidomicosis
Rpido avance
Insidiosa
Menngea
Frmaco
Micosis profunda
Frmaco
Mucormicosis
Anfotericina B
Esporotricosis
Cutnea
Extracutnea
Itraconazol
Anfotericina, Itraconazol
Voriconazol,
Anfotericina B
Voriconazol,
Anfotericina, Itraconazol
Anfotericina B
Itraconazol
Anfotericina B
Itraconazol, fluconazol
Fluconazol Anfotericina
(intratecal)
Criptococosis
SIDA inicial
Mantenimiento en
SIDA
Anfotericina
Flucitosina
Fluconazol
Candidiasis
Invasiva o esofgica
Anfotericina, Fluconazol,
Caspofungina
Histoplasmosis
Pulmonar crnica
Diseminada
Rpido avance o SNC
Insidiosa fuera de SNC
Mantenimiento en
SIDA
Pseudallescheriasis
Itraconazol
Anfotericina
Itraconazol
Itraconazol
Voriconazol
Itraconazol
GRISEOFULVINA
TERBINAFINA
CINETICA
Va oral y tpica
Baja biodisponibilidad (extenso
metabolismo de 1er paso)
Se deposita en piel, uas y grasa.
Excrecin renal
ESPECTRO
Dermatofitos (fungisttico)
Dermatofitos (fungicida)
Candida
EFECTOS
ADVERSOS
ANTIMICOTICOS
TOPICOS
ANTIMICOTICOS TOPICOS
ANTIMICOTICOS TOPICOS
Nistatina: Macrlido polieno. Uso tpico, no se absorbe. Activa contra cndida (indicada
en aftas bucofaringeas, candidiasis vaginal e intertriginosa). Suspensin oral, crema
vaginal y ungento.
Derivados imidazlicos:
- Clotrimazol (crema, solucin, polvo, crema vaginal) Imazol, Canesten
- Bisfonazol (Crema) Canesten Fast
- Miconazol (crema, polvo, vulos y crema vaginal) Daktarin, Daktozin
- Ketoconazol (crema, champ) Ketazol, Nizoral
- Fenticonazol (crema, crema vaginal) Mycofentin
- Tioconazol (crema, locin, solucin para uas) Tralen
- Sertaconazol (crema y locin tpica, crema y vulos vaginales) Zalain
- Isoconazol (crema y solucin tpica, vulos y crema vaginal) Icaden
- Econazol (crema, polvo) Pevaryl
Ciclopirox: Candida, dermatofitos, Malassezia furfur. Uso en piel y uas. Crema, solucin
tpica, polvo, laca para uas, champ. Batrafen, Mycoster
Tolnaftato: Crema, solucin. Tolnaftan, Tinaderm
Amorolfina: Dermatofitos, Candida. Crema, laca para uas. Loceryl
Terbinafina: crema, solucin spray. Lamisil, Farbicil