Anda di halaman 1dari 10

Patofisiologi: jalur yang berbeda yang terlibat

Patogenesis neuropati beralkohol masih dalam perdebatan. Hal ini sebelumnya telah
dipertimbangkan dalam hubungan dengan gizi, terutama tiamin, kekurangan terlihat pada
pecandu alkohol. Kekurangan tiamin adalah terkait erat dengan alkoholisme kronis dan dapat
menyebabkan neuropati pada pasien beralkohol. Etanol berkurang penyerapan thiamine
dalam usus, mengurangi toko hati tiamin dan mempengaruhi fosforilasi tiamin, yang
mengkonversi ke bentuk aktif [12]. Selain itu, pasien dengan alkoholisme kronis cenderung
mengkonsumsi jumlah yang lebih kecil dari nutrisi penting dan vitamin dan / atau
menunjukkan penyerapan gastrointestinal gangguan nutrisi sekunder terhadap efek langsung
dari alkohol. Hubungan ini membuat alkoholisme kronis merupakan faktor risiko untuk
defisiensi tiamin. Selain kekurangan tiamin, studi terbaru menunjukkan efek neurotoksik
langsung etanol atau degenerasi metabolites.Axonal yang telah didokumentasikan pada tikus
yang menerima etanol sementara mempertahankan status tiamin yang normal [5]. Penelitian
pada manusia juga telah menyarankan efek toksik langsung, karena hubungan dosedependent
telah diamati antara keparahan neuropati dan total waktu hidup dosis etanol [6, 13] an
mekanisme yang tepat di belakang neuropati beralkohol tidak dipahami dengan baik, namun
beberapa penjelasan telah proposed.These mencakup aktivasi mikroglia sumsum tulang
belakang setelah konsumsi alkohol kronis [14], aktivasi reseptor mGlu5 di sumsum tulang
belakang [15], stres oksidatif yang menyebabkan membebaskan kerusakan radikal saraf,
pelepasan sitokin proinflamasi ditambah dengan aktivasi protein kinase C [16], keterlibatan
ekstraseluler sinyal-diatur kinase (ERKs) atau kinase MAP klasik [10], keterlibatan
opioidergic [14] dan sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal [17-19]. Beberapa penelitian lain
telah menunjukkan bahwa asupan alkohol kronis dapat menurunkan ambang nociceptive
dengan peningkatan stres oksidatif-nitrosative dan pelepasan sitokin pro-inflamasi ditambah
dengan aktivasi protein kinase C (Gambar 1) [10, 16] .Oleh karena itu, alkohol
neuropathymay terjadi dengan kombinasi dari efek toksik langsung dari etanol atau
metabolitnya dan kekurangan gizi, termasuk kekurangan tiamin. Mekanisme yang tepat yang
bertanggung jawab untuk toksisitas pada sistem saraf perifer, bagaimanapun, belum
diklarifikasi. Jumlah etanol yang menyebabkan neuropati perifer terbukti secara klinis juga
masih belum diketahui.

Faktor gizi yang bertanggung jawab untuk neuropati beralkohol (toksisitas langsung)
Kontribusi jalur metabolik
Kerusakan akson primer dan demielinasi sekunder motor dan sensorik serat (terutama serat
berdiameter kecil) dianggap merupakan dasar morfologi kerusakan beralkohol untuk jaringan
saraf pada saat ini [20]. Demielinasi yang dijelaskan sebagai hasil dari perlambatan
(decceleration) dari aliran axoplasmik dan degradasi kualitas sifat biologis enzim aksonal dan
protein. Jenis degenerasi, sehingga disebut 'mati-back', menyerupai degenerasi Wallerian.
Etanol dan metabolitnya degradasi racunnya mempengaruhi metabolisme neuronal termasuk
jalur metabolisme inti, lisosom, peroksisom, retikulum endoplasmatic dan sitoplasma [21].
Alkohol memasuki darah sedini 5 menit setelah konsumsi dan puncak serapan setelah 30-90
peran kunci min.The dalam degradasi etanol dimainkan oleh etanol dehidrogenase dan
asetaldehida dehidrogenase-dua sistem langkah enzimatik dimana etanol diubah menjadi
asetat yang selanjutnya dimetabolisme di humans.Acetaldehyde dehidrogenase adalah enzim
mitokondria yang mengalami substitusi asam amino tunggal (mutasi) di sekitar 50% dari
populasi Asia dalam cara yang mirip dengan perubahan genetik pada anemia sel sabit [21].
Dengan demikian, pada pecandu alkohol dengan enzim dehidrogenase bermutasi, konsentrasi
asetaldehida dapat mencapai nilai sekitar 20 kali lebih tinggi dari pada individu tanpa mutasi.
Sebuah jumlah tertentu dari asetaldehida tidak dimetabolisme oleh jalur biasa (Gambar 2) dan
mengikat ireversibel protein yang menghasilkan penciptaan protein sitotoksik yang
mempengaruhi fungsi sistem saraf cells.These protein abnormal mempengaruhi populasi sel
lainnya terutama hepatosit mana kerusakan hasil mitokondria hati pada sirosis hati dengan
pengurangan substrat energik dalam aksi liver.The dari protein abnormal dijelaskan oleh
persaingan dengan protein normal menyebabkan kerusakan berfungsi dan metabolisme sel
[22]. Salah satu isu penting lainnya pada individu alkohol adalah sumber asupan kalori
mereka. Individu ini menarik mayoritas kalori dari kalori minuman beralkohol yang kaya
dengan nilai gizi yang rendah. Penyalahgunaan kronis alkohol menghabiskannya kolam
protein hati yang dikonsumsi untuk produksi energi dan tidak cukup asupan protein hanya
memperburuk ketidakseimbangan ini. Mengakibatkan gangguan pada protein dan lipid
metabolisme menyebabkan kekurangan gizi yang berdampak negatif pengaruh jalur
metabolik lainnya, termasuk yang mempengaruhi fungsi sistem saraf. Sedangkan sistem saraf
pusat memiliki sistem sendiri barrier (penghalang darah-otak), yang mungkin menentang
metabolisme dan pengaruh beracun dan efeknya pada fungsi otak untuk jangka waktu yang
signifikan, sistem saraf perifer tidak memiliki pelindung ini yang dapat berkontribusi untuk

fakta bahwa perifer gangguan sistem saraf yang hadir dalam 12-30% dari pengguna alkohol
[23].
Efek toksik langsung dari etanol atau metabolitnya (toksisitas langsung)
Peran asetaldehida di neuropati beralkohol
Etanol dapat memberi efek berbahaya melalui metabolismenya. Salah satu mediator yang
mungkin dari efek neurotoksik langsung etanol adalah asetaldehida, metabolit yang sangat
beracun dari etanol dengan reaktivitas yang luar biasa. Mekanisme toksisitas untuk hati
termasuk produksi pembentukan aduk acetaldehydeprotein, penipisan glutathione, penurunan
mikrotubular, penghambatan perbaikan DNA, penurunan mitokondria rantai transpor elektron
dan stimulasi reaktivitas imunologik. Ada bukti bahwa adduct asetaldehida-protein yang
hadir bahkan di organ yang tampaknya tidak menghasilkan asetaldehida efisien sendiri,
karena kurangnya ekspresi ADH [33]. Dalam kasus tersebut, asetaldehida dapat dibentuk oleh
induksi dari microsomal etanol sistem oksidasi [34]. Atau, acetaldehydemay mencapai organ
tersebut dengan darah flow.Given kemungkinan ini, mekanisme yang asetaldehida memiliki
efek toksik pada saraf perifer mungkin mirip dengan yang ada di hati dan organ lainnya.
Tergantung dosis peningkatan kematian sel saraf yang ditunjukkan oleh inkubasi kultur sel
saraf dengan acetaldehydederived glikasi lanjut end-produk (AA-AGE), dan neurotoksisitas
dari AA-AGE dilemahkan dengan penambahan antibodi anti-AAAG khusus [ 35]. Hasil ini
menunjukkan bahwa neurotoksisitas akibat akumulasi asetaldehida dapat berhubungan
dengan patogenesis neuropati beralkohol.

Oksidatif-nitrosative stres dan neuropati beralkohol


Stres oksidatif diketahui memainkan peran yang sangat penting dalam model hewan
percobaan nyeri neuropatik. Lee et al. [36] menyarankan bahwa spesies oksigen reaktif
penting yang terlibat dalam pengembangan dan pemeliharaan nyeri capsaicin-diinduksi,
terutama dalam proses sensitisasi sentral di sumsum tulang belakang pada tikus. Padi et al.
[37], menunjukkan bahwa administrasi kronis minocycline ketika mulai awal sebelum cedera
saraf perifer bisa menipiskan pengembangan nyeri neuropatik dengan menghambat pelepasan
sitokin pro-inflamasi dan stres oksidatif dan nitrosative pada tikus mononeuropathic. Naik et
al. [38] menyarankan keterlibatan stres oksidatif cedera penyempitan kronik eksperimen
diinduksi dari model saraf siatik pada tikus. Stres oksidatif Endoneural menyebabkan

disfungsi saraf pada tikus dengan cedera penyempitan kronik [39]. Sebuah penurunan yang
signifikan dalam aktivitas enzim antioksidan (superoksida dismutase dan katalase) dan
peningkatan peroksidasi lipid yang diamati dalam saraf sciatic dari tikus diabetes dengan
mendirikan nyeri neuropatik [40]. ROS memicu utusan kedua terlibat dalam sensitisasi
sentral sel tanduk dorsal [41] atau mereka mengaktifkan sel-sel glial tulang belakang yang
pada gilirannya memainkan peran penting dalam nyeri kronis [42]. Glutation tereduksi adalah
pemulung berat molekul besar yang rendah radikal bebas dalam sitoplasma. Penipisan
glutathione meningkatkan kerentanan neuron untuk stres oksidatif dan hiperalgesia [43, 44].
Oksida nitrat juga terlibat dalam nyeri neuropatik [45, 46]. Ini peka neuron spinal dan
memberikan kontribusi untuk sensitisasi neuron sentral dengan rasa malu [47] .Selain itu,
produksi terkekang nitrat oksida ditambah dengan superoksida dismutase kekurangan
menyebabkan produksi peroxynitrite, yang beberapa kali lebih kuat dari orang tua dalam hal
toksisitas jaringan. Etanol dioksidasi menjadi asetaldehida oleh sitokrom P450, yang
meningkatkan spesies oksigen reaktif, dengan perubahan seiring dalam keseimbangan redoks
[48, 49]. Tikus yang diberikan etanol acara ditingkatkan produksi kronis penanda oksidatif,
seperti thiobarbituric zat reaktif asam, hidrogen peroksida dan OH - seperti spesies [50].
Studi telah menunjukkan bahwa etanol kronis meningkatkan kerusakan oksidatif protein,
lipid dan DNA [51, 52]. Bosch-Morell et al. [53] menunjukkan bahwa etanol kronis
mempromosikan stres oksidatif pada tikus saraf perifer. Jumlah malondialdehid, produk
peroksidasi lipid, peningkatan saraf sciatic dari tikus yang diberi diet etanol yang
mengandung, bila dibandingkan dengan hewan pasangan-makan. Selain itu, konten
glutathione dan aktivitas glutathione peroxidase di penurunan jaringan yang sama ini dalam
etanol-makan vs. Pasangan-makan tikus, menunjukkan keterlibatan kemungkinan alkohol
diinduksi stres oksidatif dalam rasa sakit seperti negara terkait dengan asupan alkohol kronis.
Baru-baru ini, kami juga telah menemukan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi
peroksida lipid dan ditandai penurunan glutation tereduksi, superoksida dismutase dan
aktivitas katalase pada saraf sciatic tikus dengan hiperalgesia dan allodynia diberikan alkohol
(10 g kg - 1 secara oral) selama 10 minggu [54 , 55]. Dengan demikian, berikut intoksikasi
etanol, keseimbangan antara pro-oksidan dan anti-oksidan terganggu sedemikian rupa bahwa
hasil dalam kerusakan oksidatif biomolekul, seperti lemak, protein atau DNA, akhirnya
mengarah ke sel cedera dan neuropati sehingga beralkohol.

Mekanisme molekuler yang terlibat dalam neuropati beralkohol


Peran protein kinase di neuropati beralkohol
Protein kinase C (PKC) adalah keluarga dari protein kinase yang terdiri dari sekitar 10
isozymes.PKC terlibat dalam desensitisasi reseptor, modulasi peristiwa struktur membran,
mengatur transkripsi, mediasi respon imun, mengatur pertumbuhan sel dan dalam belajar dan
memori. Fungsi-fungsi ini dicapai dengan PKC dimediasi fosforilasi protein lain [16].
Terlepas dari atas fungsi, lebih-aktivasi bentuk epsilon protein kinase C (PKC e) diketahui
terlibat dalam mediasi nyeri neuropatik, seperti nyeri yang disebabkan oleh kemoterapi
kanker (vincristine) [56] dan diabetes [57]. PKC dan protein kinase A (PKA) keduanya
diketahui penting dalam fungsi nociceptor [57-59]. Ada beberapa studi menunjukkan
keterlibatan protein kinase di neuropati beralkohol. Dina et al. [16] dipertahankan tikus pada
diet untuk mensimulasikan konsumsi alkohol kronis pada manusia dan menemukan
hiperalgesia mekanik pada minggu keempat yang maksimal pada 10 minggu. Hiperalgesia
termal dan allodynia mekanik juga hadir dengan penurunan ambang mekanik C-fibres.The
hiperalgesia itu akut dilemahkan dengan suntikan intradermal dari PKC selektif atau selective
PKC e inhibitor disuntikkan di lokasi pengujian nociceptive. Analisis imunoblot Barat
menunjukkan tingkat yang lebih tinggi dari PKC e di ganglia akar dorsal dari tikus alkoholmakan, mendukung peran untuk meningkatkan PKC e utusan kedua sinyal di nosiseptor yang
berkontribusi terhadap alkohol diinduksi hiperalgesia [16] .Miyoshi et al. [15] menemukan
bahwa penurunan yang signifikan dalam thresholdwasobservedafter nociceptive mekanik 5
minggu konsumsi etanol kronis di rats.This hiperalgesia secara signifikan dilemahkan dengan
suntikan ip berulang (S) -2,6-diamino-N - [[1- (oxotridecyl ) -2-piperidinyl] metil]
hexanamide dihidroklorida (NPC15437), sebuah PKC inhibitor selektif, sekali sehari selama
seminggu setelah 4 minggu etanol treatment.Moreover, PKC terfosforilasi meningkat secara
signifikan di sumsum tulang belakang berikut konsumsi etanol kronis. Temuan ini merupakan
bukti langsung bahwa tulang belakang PKC memainkan peran penting dalam pengembangan
dan pemeliharaan negara nyeri seperti neuropatik etanol bergantung pada tikus. PKA dan
PKC e signaling juga dikenal untuk memainkan peran yang sangat dimorfik seksual di
neuropati alkohol [10]. Pada tikus betina gonad utuh, Walsh inhibitor peptida (WIPTIDE),
baik PKC e inhibitor serta inhibitor PKA, disuntikkan intradermal di lokasi pengujian
nociceptive setelah mendirikan alkohol diinduksi hiperalgesia, secara signifikan menghambat
hiperalgesia. Berikut ovariektomi, alkohol gagal untuk mendorong hiperalgesia pada tikus
betina sementara pengganti estrogen dipulihkan neuropati beralkohol pada wanita rats.The

PKA inhibitor, WIPTIDE, juga dilemahkan hiperalgesia yang diinduksi alkohol pada tikus
betina estrogen-diganti. Selain itu, besarnya analgesia yang diinduksi oleh PKC e inhibitor
lebih besar pada wanita dibandingkan dengan tikus jantan. Namun, pada tikus jantan, sebuah
PKC e inhibitor, tetapi tidak inhibitor PKA, dilemahkan akibat alkohol hiperalgesia [10].
Mekanisme yang mendasari kontribusi dimorfik seksual dari PKA dan PKC e untuk rasa sakit
yang terkait dengan neuropati akibat alkohol masih harus ditentukan.

Sambungan antara MEK / ERK signaling dan neuropati beralkohol


Ekstraseluler sinyal-diatur kinase (ERKs) atau protein diaktifkan mitogen klasik (MAP)
kinase (juga dikenal sebagai MEK) secara luas dinyatakan protein kinase intraseluler molekul
sinyal yang terlibat dalam fungsi termasuk regulasi meiosis, mitosis dan fungsi pos mitosis
pada sel dibedakan . Banyak rangsangan yang berbeda, termasuk faktor pertumbuhan,
sitokin, infeksi virus, ligan untuk G reseptor protein-coupled heterotrimeric, agen
transformasi, dan karsinogen, mengaktifkan jalur ERK. Ada banyak penelitian yang
menunjukkan peran MEK / ERK sinyal nyeri inflamasi pada laki-laki [60-63] dan tikus
betina [64]. Dina et al. [10] mengevaluasi kontribusi MEK / ERK alkohol diinduksi neuropati
perifer dan menemukan bahwa injeksi intradermal PD98059 (1 m g m l - 1), inhibitor selektif
mitogen dan ERK kinase dan U0126 (1 m g m l - 1), inhibitor spesifik ERK1 / 2, setelah
mendirikan keadaan hiperalgesia pada tikus alkohol-makan baik jenis kelamin, dilemahkan
etanol diinduksi hiperalgesia sama pada pria dan wanita tikus, konsisten dengan peran yang
sebanding untuk MEK / ERK signaling dalam alkohol kronis hiperalgesia imbas pada tikus
dari kedua jenis kelamin.

Peran saraf tulang belakang mikroglia


Sel glial sumsum tulang belakang yang terlibat di negara nyeri berlebihan yang dibuat oleh
beragam manipulasi seperti radang subkutan, neuropati dan aktivasi spinal kekebalan [65,
66]. Telah diakui bahwa sumsum tulang belakang glial sel, astrosit dan mikroglia diaktifkan
oleh nyeri neuropatik atau peradangan perifer [42]. Selanjutnya, astrosit dan mikroglia
diaktifkan oleh rasa sakit zat yang relevan seperti substansi P, kalsitonin-gen terkait peptida
(CGRP), ATP dan asam amino rangsang dari terminal aferen primer, selain virus dan bakteri
[67, 68]. Dalam sebuah studi oleh Narita et al. [14], 5 minggu pengobatan etanol

mengakibatkan signifikan menurun ambang nociceptive mekanik bersama dengan aktivasi


mikroglia di sumsum tulang belakang dari tikus, yang melibatkan peran untuk berkembang
biak dan diaktifkan mikroglia dalam ekspresi keadaan nyeri seperti neuropatik berikut
konsumsi etanol kronis.

Peran caspases di neuropati beralkohol


Caspases, atau protease asam sistein-aspartat, adalah keluarga dari protease sistein, yang
memainkan peran penting dalam apoptosis (kematian sel terprogram), nekrosis dan
peradangan. Translokasi Nfk b dengan inti telah dilaporkan mengakibatkan aktivasi endogen
proteolitik caspases sistem enzim [69]. Akibatnya, peristiwa kaskade mempromosikan
apoptosis lanjut [70]. Joseph & Levine [71] menyarankan kegiatan yang di jalur sinyal yang
pada akhirnya menyebabkan apoptosis memainkan peran penting dalam generasi nyeri
neuropatik, sebelum kematian neuron sensorik menjadi jelas. Activator dan efektor caspases,
mendefinisikan komponen dari jalur sinyal sel mati terprogram, juga berkontribusi terhadap
perilaku terkait nyeri pada hewan dengan neuropati perifer serat kecil. Ligan reseptor
kematian, tumor necrosis factor, dan utusan kedua hilir, ceramide, juga menghasilkan
perilaku yang berhubungan dengan nyeri melalui mekanisme ini. Dalam dua model neuropati
perifer menyakitkan, terapi HIV / AIDS (yang disebabkan oleh nucleoside reverse
transcriptase inhibitor, dideoxycytidine) dan kemoterapi kanker (diinduksi oleh vincristine)
neuropati perifer, dan perilaku yang berhubungan dengan nyeri yang disebabkan oleh tumor
necrosis factor dan utusan kedua , ceramide, penghambatan kedua aktivator (1, 2, 8 dan 9)
dan efektor (3) caspases melemahkan perilaku yang berhubungan dengan nyeri neuropatik.
Hal ini menunjukkan bahwa jalur tersebut adalah target potensial untuk agen farmakologis
baru untuk pengobatan peradangan serta nyeri neuropatik [71]. Paparan kronis hasil etanol
dalam jumlah yang meningkat dari kerusakan oksidatif; translokasi dari PKC, aktivasi PKC
dan NF kb, yang menghasilkan fragmentasi DNA dan akhirnya meningkatkan kematian
neuronal melalui apoptosis atau mekanisme lain yang bertanggung jawab atas defisit perilaku
[72]. Izumi et al. [73] juga menunjukkan bahwa satu hari dari paparan etanol pada tikus pada
post natal hari 7 hasil kerusakan neuronal apoptosis yang signifikan di seluruh otak depan
setelah 24 jam pemberian etanol. Dengan demikian, sangat mungkin bahwa konsumsi alkohol
kronis bertanggung jawab untuk mendorong neuropati dengan aktivasi kaskade caspase dan
mungkin target yang penting untuk pengobatan neuropati beralkohol.

Keterlibatan reseptor glutamat


Mengumpulkan bukti menunjukkan peran penting untuk reseptor glutamat metabotropic
(mGluRs) dalam pengolahan nociceptive, nyeri inflamasi dan hiperalgesia [74, 75]. Beberapa
subtipe mGluR telah diidentifikasi di dorsal horn dangkal dari sumsum tulang belakang [76,
77] dan pada serat aferen primer [78]. Konsentrasi glutamat meningkat pada dorsal horn
dangkal tikus setelah ligatur kronis saraf sciatic [79] .Miyoshi et al. menemukan bahwa 5
minggu setelah pengobatan etanol, ambang nociceptive mekanik secara signifikan menurun
dan lebih jauh berkurang hingga 10 minggu [80]. Karena didukung oleh immunostaining,
fraksi membran menunjukkan bahwa konsentrasi mGluR5 tulang belakang pada tikus etanol
diobati meningkat secara signifikan dibandingkan dengan mereka yang berada di kelompok
kontrol diet. Temuan ini mendukung gagasan bahwa peningkatan jumlah mGluR5 berikut
konsumsi etanol kronis membran-terikat dapat menyebabkan aktivasi tahan lama dari neuron
protein kinase C di tanduk dorsal sumsum tulang belakang. Fenomena ini mungkin
bertanggung jawab untuk induksi nyeri neuropatik seperti perilaku berikut konsumsi etanol
kronis. Tidak hanya mGluRs tapi ionotropic glutamat (NMDA) reseptor juga terlibat dalam
nyeri neuropatik alkohol diinduksi. Narita et al. [14] menemukan bahwa p Ser1303-NR2B
subunit protein (subunit reseptor NMDA) di sumsum tulang belakang dari tikus meningkat
secara signifikan setelah pengobatan etanol kronis menunjukkan bahwa NR2BRs PKC
tergantung di sumsum tulang belakang dapat diaktifkan setelah mengkonsumsi etanol kronis
dan mungkin terlibat dalam induksi etanol negara nyeri seperti neuropati tergantung.

Keterlibatan sistem opioidergic


Narita et al. [14] menemukan bahwa konsumsi alkohol kronis dikaitkan dengan hiperalgesia
tahan lama selama dan bahkan setelah penarikan etanol bersama dengan reseptor opioid
dysfunctioning khusus untuk reseptor m opioid (MOR), tetapi tidak delta dan kappa opioid
reseptor. Temuan ini menunjukkan bahwa pengobatan etanol kronis menyebabkan disfungsi
spesifik MOR. Dengan demikian, up-regulasi aktivitas cPKC mungkin, setidaknya sebagian,
terlibat dalam disfungsi MOR (mungkin peningkatan MOR fosforilasi) setelah pengobatan
etanol kronis. Fenomena ini mungkin menjelaskan berkurangnya sensitifitas untuk
antinociception morfin-induced bawah negara nyeri seperti neuropatik etanol tergantung.

Keterlibatan sympatho-adrenal dan hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) axis di


neuropati perifer beralkohol
Konsumsi alkohol poten mengaktifkan dua sumbu stres neuroendokrin besar, yang mengarah
ke rilis berkelanjutan glukokortikoid dan katekolamin [17-19]. Peningkatan aktivitas sistem
saraf simpatik telah terlibat dalam beberapa bentuk nyeri neuropatik [81, 82] dan
glukokortikoid telah dilaporkan memperburuk rasa sakit di beberapa model hewan neuropati
perifer [83]. Dina et al. menunjukkan keterlibatan sumbu sympatho-adrenal stres dan
mediator umum akhir, epinefrin, dalam neuropati beralkohol yang menyakitkan dengan
menunjukkan bahwa medullectomy adrenal dicegah dan membalikkan efek pro-nociceptive
dari konsumsi alkohol [84]. Selain itu, mereka menemukan bahwa fenotipe hyperalgesic pada
tikus yang telah menjalani medullectomy adrenal dengan pemberian tingkat stres epinefrin
dilarutkan. Kontribusi penting dari hormon stres untuk rasa sakit yang terkait dengan alkohol
diinduksi neuropati perifer, dikombinasikan dengan demonstrasi hiperalgesia stressinduced,
tergantung pada stres neuroendokrin kapak [85, 86], menunjukkan bahwa mekanisme yang
dijelaskan dalam studi Dina et al .may memiliki implikasi untuk jenis lain dari nyeri di mana
pasien mengalami paparan stres [84] diulang. Dengan demikian, dari pembahasan di atas
jelas bahwa hormon stres, katekolamin dan glukokortikoid, dari sympatho-adrenal dan HPA
neuroendokrin stres kapak, masing-masing, memainkan peran yang sangat penting dalam
initation dan pemeliharaan neuropati beralkohol. Tindakan gabungan dari katekolamin dan
glukokortikoid, melalui reseptor mereka pada neuron sensorik, menunjukkan mekanisme
novel karya yang neuropati beralkohol menyakitkan diinduksi dan dipelihara.

Efek pada transportasi aksonal dan sifat cytoskeletal


Aksonal transportasi dan cytoskeletal sifat terganggu oleh paparan etanol [4]. Sejak neuropati
beralkohol memanifestasikan dengan degenerasi aksonal panjang tergantung, sistem
transportasi aksonal, yang memasok protein esensial dan komponen seluler lainnya, mungkin
situs utama menunjukkan kerentanan terhadap toksisitas etanol. Yerdelen et al. menunjukkan
bahwa neuropati beralkohol adalah neuropati aksonal primer ditandai dengan Wallerian
degenerasi akson dan pengurangan mielinisasi serat saraf [87]. Sebuah studi in vitro
transportasi aksonal menggunakan akar dorsal persiapan saraf ganglion-sciatic dari tikus

menunjukkan bahwa transportasi berkurang berikut etanol jangka panjang makan [88]. Studi
in vivo menggunakan tikus telah menunjukkan penurunan dari transportasi aksonal retrograde
[89, 90]. Paparan etanol mengurangi konsentrasi protein neurofilamen di primer neuron
hippocampus berbudaya [91]. Studi menggunakan tikus sumsum tulang belakang
menunjukkan bahwa paparan etanol kronis menyebabkan penurunan aktivitas fosfatase
neurofilamentassociated dan peningkatan kadar fosfat dari neurofilamen protein [92]. Sebuah
studi in vitro menggunakan otak tikus telah menunjukkan bahwa fosforilasi protein
mikrotubulus terkait, yang memodulasi sifat fungsional dari mikrotubulus, diubah oleh
paparan etanol [93]. Sebuah studi menggunakan sel hepatoma yang diturunkan telah
menunjukkan integritas diubah protein yang berhubungan dengan mikrotubulus berikut
paparan etanol [94] ekspresi .Altered protein neuronal 22, yang berinteraksi dengan
microfilament dan mikrotubulus matriks, juga mungkin terlibat dalam patogenesis neuropati
beralkohol [95 ]. Dengan demikian, cacat pada transportasi dan cytoskeletal sifat aksonal
akson mungkin salah satu jalur penting yang terlibat dalam alkohol diinduksi neuropati
perifer. Dengan demikian, jelas bahwa semua jalur di atas adalah target potensial untuk agen
farmakologis baru untuk pengobatan neuropati beralkohol.