Anda di halaman 1dari 45

UJI KLINIK 1

Dr.Djaka Handaja.MPH

UJI KLINIK
Apa yang dimaksud dengan Uji Klinik
obat?
Setiap penelitian pada subyek
manusia yang bersifat eksperimental
dan terencana untuk menentukan
pengobatan yang paling tepat untuk
penyakit tertentu
(Pocock, 1983)

TAHAPAN UJI KLINIK


TAHAPAN 1
Dilakukan penelitian Laboratorium sebagai uji pre klinik
Dikerjakan IN VITRO dengan menggunakan binatang
percobaan
Tujuan : Mengumpulkan informasi farmakologi dan toxicologi
dalam rangka
mempersiapakan penelitian selanjutnya.
TAHAPAN 2
Dilakukan pada manusia sebagai subjek penelitian dibagi
menjadi 4 fase

Desain yang sering dipakai pada


berbagai fase uji klinik sebelum 0bat
dipasarkan ( who )

Fase I: terbuka, tanpa kontrol


Fase II: paralel, acak, tersamar
Fase III: paralel, acak, tersamar
Fase IV: studi observasional atau
paralel

1. Uji klinik fase I.


Pada uji klinik fase I ini untuk pertama kalinya
obat yang diujikan diberikan pada manusia
(sukarelawan sehat),
baik untuk melihat efek farmakologik maupun
efek samping,
dengan subjek penelitian 100 200 orang

Secara singkat tujuan uji klinik pada fase ini


adalah:
a. Melihat kemungkinan adanya efek samping dan
toleransi subjek terhadap obat yang diujikan,
b. Menilai hubungan dosis dan efek obat, dan
c. Melihat sifat kinetik obat yang meliputi absorpsi,
distribusi, metabolisme dan eksresi

2. Uji klinik fase II


a. Bertujuan untuk melihat kemungkinan
efek terapetik dari obat yang diujikan.
Pada tahap ini uji klinik dilakukan secara
terbuka tanpa kontrol (uncontrolled trial).
b. Mengingat subjek yang digunakan
terbatas
( 100 200 orang ), hasil dan
kesimpulan yang diperoleh belum dapat
digunakan sebagai bukti adanya
kemanfaatan klinik obat.

3. Uji klinik fase III


a. Dalam tahap ini obat diuji atas dasar prinsipprinsip metodologi ilmiah yang ketat.
b. Mengingat hasil yang diperoleh dari uji klinik
fase III ini harus memberi kesimpulan definitif
mengenai ada/tidaknya kemanfaatan klinik obat,
maka diperlukan metode pembandingan yang
terkontrol (controlled clinical trial).
c. Di sini obat yang diuji dibandingkan dengan obat
standard yang sudah terbukti kemanfaatannya
(kontrol positif) dan/atau plasebo (kontrol
negatif).

4. Uji klinik fase IV (post marketing surveillance).


a. Uji tahap ini dilakukan beberapa saat setelah
obat dipasarkan/digunakan secara luas di
masyarakat ( 5 tahun atau lebih ).
b. Uji ini bertujuan untuk mendeteksi adanya efek
samping yang jarang dan serius (rare and
serious adverse effects) pada populasi, serta
efek samping lain yang tidak terdeteksi pada uji
klinik fase I, II dan III.

Menyusun karangka uji


klinik
1. Menetapkan judul
2. Menyusun latar belakang
permasalahan
3. Menetapkan tujuan penelitian
4. Menyusun hipotesis
5. Menentukan desain UK
6. Menyeleksi subyek

7. Melakukan randomisasi dan


penyamaran
8. Melakukan intervensi dan
mengukur hasil (outcome)
9. Menerapkan aspek etik
10.Merancang analisis data
11. Check list: memeriksa kelengkapan
protokol Uji Klinik

5.Desain penelitian klinik


I. Studi observasional:
a.Deskriptif
Case series (laporan kasus)
b.Analitis
Case-control (retrospektif)
Cross-sectional (observasi hanya 1 kali)
Cohort (prospektif)
Retrospective cohort studies
Studi observasional tidak dibahas karena tidak
termasuk UK

II. Studi eksperimental (UK):


A. Dengan kontrol
Paralel
Cross-over
Latin- square
Faktorial
Pengacakan pasangan serasi
Randomisasi grup

B. Tanpa kontrol:
Time-series
Kontrol diri sendiri (before and
after)
III. Meta analisis

1.Design Pararel

Paling banyak digunakan


Bisa untuk penyakit akut atau kronis
Bisa 2 kelompok atau lebih
Perlu kelompok yang seimbang
harus dilakukan randomisasi atau
dibuat pasangan serasi
Perlu penyamaran (kecuali untuk
tindakan bedah)

DESIGN PARAREL
KELOMPO
K
PERLAKU
AN

SUBJEK
PENELITIA
N

EFEK ?

R
KELOMP
OK
KONTRO
L

EFEK ?

Kelebihan UK acak, tersamar,


berpembanding:
Bias diperkecil karena ada randomisasi
dan penyamaran
Hasil yang > konklusif karena faktor
perancu dikontrol.
Contoh: Berbagai studi observasional
secara konsisten membuktikan bahwa
beta-karoten menurunkan resiko
mendapat kanker, tapi 4 UK
membuktikan sebaliknya (Marshal,
1999)

Terkadang lebih cepat dan murah:


untuk penyakit yang berespons
cepat terhadap pengobatan.
Mis. untuk mengetahui efektivitas
obat penurun kolesterol: tidak
mungkin memakai desain
observasional.

Kekurangan:
Kompleks, mahal
Terkadang sangat makan waktu
Sering terbentur masalah etis karena
memaparkan subyek terhadap risiko dan
ketidaknyamanan
Mis: biopsi hati, endoskopi, pungsi
sumsum tulang

2.Desain menyilang (crossover)


Tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya
sendiri
Keuntungan:
Mengurangi variasi antar individu dan
memperkecil sample size sampai 50%
dari desain paralel
Cocok untuk peyakit kronik dan stabil

Kerugian:
Tidak cocok untuk penyakit yang cepat
sembuh atau yang sembuh dalam 1 x terapi
Ada carry over effect ( efek obat pertama
belum hilang saat diberi obat yg kedua)
Ada order effect : terjadi derajad berat
penyakit,keadaan lingkungan selama
penelitian
Kemungkinan drop out lebih besar karena
penelitian akan lebih lama
Perlu wash out period ( waktu menghilangkan
efek obat awal sebelum pengobatan kedua
dimulai )yang cukup lama tergantung sifat
farmako kineti dari obat
Tidak dapat dikerjakan pada subyek dengan

Contoh:
Uji perbandingan efektivitas obat untuk:
asma kronik
reumatoid artritis
hiperkolesterolemia
hipertensi
Uji bioekivalensi obat copy drugs dengan
obat inovator

DESIGN MENYILANG ( CROSS


OVER )
KELOMP
OK
PERLAKU
AN

SUBJEK

KELOMPO
K
PERLAKU
AN

EFEK

EFEK

R
KELOMPO
K
KONTROL

PERLAKUAN

EFEK

KELOMP
OK
KONTRO
L

WASH OUT

EFEK

PERLAKU
AN

Desain Latin square


Merupakan desain menyilang dengan
kelompok perlakuan > 2
Keuntungan:
Mengurangi jumlah sampel
Kerugian:
Tidak dapat diterapkan pada penyakit
yang sembuh cepat atau langsung mati
Membutuhkan subyek yang sangat
kooperatif
Butuh waktu lama

Pasien
Grup 1
Grup 2
Grup 3
Grup 4

I
A
B
C
D

Periode
II III IV
B C D
D A C
A D B
C B A

NB: A,B,C,D = jenis obat/perlakuan

Desain faktorial
Obt A + obt B

sampel

randomisasi

Obt A +
Plasebo obt B
Obt B +
Plasebo obt A
Plasebo obt A
+ Plasebo obt
B

Keuntungan:
Sangat efisien karena dapat menjawab
2 research questions dalam 1 studi
Contoh: efek aspirin terhadap infark
jantung + efek betakaroten terhadap
kanker
Kerugian:
Bila ada interaksi antara 2 obat
penafsiran hasil menjadi sulit

Pengacakan pasangan serasi


(randomization of matched pairs)
Dicari pasangan subyek (atau anggota
tubuh) yang serasi dalam berbagai
variabel prognostik sama : umur,jenis
kelamin,status gizi,
Lalu secara acak salah satu dari
pasangan subyek dialokasikan untuk
mendapat salah satu perlakuan, subyek
pasangannya mendapat perlakuan
alternatif
Contoh: studi fotokoagulasi vs kontrol
pada retinopati diabetik

Desain pengacakan kelompok (group


randomization)
Grup2 yang ada diacak untuk menerima
salah satu dari 2 perlakuan
Keuntungan:
Cocok untuk mengetahui efek program
kesehatan masyarakat pada populasi.
Mis: efek kampanye cuci tangan thd.
insidens inf. nosokomial pada bagian2
bedah beberapa RS
Kerugian:
Analisis hasil > kompleks

UK tanpa kontrol
Yaitu UK tanpa grup kontrol
Potensial menghasilkan kesimpulan yang
sangat menyesatkan
Sering digunakan untuk tujuan promosi saja
(bukan tujuan ilmiah)
Contoh: Publikasi UK obat2 psikofarmaka
(Foulds, 1958):
Yang tanpa kontrol: keberhasilan 85%
(n=52)
Yang dengan kontrol: keberhasilan 25%
(n=20)

2.Desain kontrol diri sendiri (before


and after)
Membandingkan suatu parameter sebelum
dan sesudah perlakuan pada tiap subyek
dalam 1 kelompok
Tidak ada kelompok kontrol
Mudah terjadi bias (efek Hawthorn): subyek
mengubah perilakunya karena ikut dalam
UK, bukan karena intervensi
Contoh: membandingkan kadar trigliserid
sebelum dan sesudah perlakuan uji pada 1
kelompok subyek

3.UK dengan historical


control
Umumnya gagal memberikan hasil yang
sahih
Mengandung banyak peluang bias pada
pelaksanaan penelitian (mis. kriteria seleksi,
kriteria sembuh, beratnya penyakit,
kecenderungan mengeluarkan subyek yang
tidak responsif, dll)
Secara umum terdapat kecenderungan
yang membesar-besarkan kelebihan obat
baru

Melakukan intervensi
Pilot study
Analisis interm
Kendali mutu:
Prosedur klinis
Prosedur laboratorium
Manajeman data

Penanganan dropout

Melakukan penyamaran
Ketersamaran( Masking,Blinding )
Jenis ketersamaran dalam UK:
1. Terbuka (open trial),
2. Ketersamaran tunggal ( Single mask
)
3. Ketersamaran ganda ( Double
mask )
. Tehnik double dummy:
diperlukan bila obat uji dan obat kelola
berbeda cara pemberiannya. Mis: obat
uji diberi per oral dan obat kontrol

Tujuan utama penyamaran


ini adalah untuk menghindari bias (pracondong)
pada penilaian respons terhadap obat yang
diujikan.
Penyamaran dapat dilakukan secara:
1. - Single blind, jika identitas obat tidak
diberitahukan pada pasien.
2. - Double blind, jika baik pasien maupun dokter
pemeriksa tidak diberitahu obat yang diuji
maupunpembandingnya.
3. - Triple blind, jika pasien, dokter pemeriksa
maupun individu yang melakukan analisis tidak
diberitahuidentitas obat yang diuji dan
pembandingnya.
. Dengan teknik penyamaran/pembutaan ini bukan
berarti tidak ada kontrol terhadap pelaksanaan uji

Setiap subyek setiap saat akan


mendapat:
obat uji + dummy obat kontrol
atau
dummy obat uji + obat kontrol
Dummy = pasien uji coba

Penggunaan kontrol plasebo:


bilamana dapat digunakan?
mengapa perlu kontrol plasebo?
bilamana tidak boleh digunakan?

PLACEBO
Placebo :
Formulasi senyawa yang tidak aktif secara
farmacolologik
yang diberikan pada penderita untuk
menyenangkan/dl
Placebo Inert :
Yang tidak mengandung senyawa aktif
secara pharmaco
logik
Placebo aktif : Yang memiliki aktivitas
pharmacologik
Bentuk Placebo dlm penelitian harus sama dengan
obat yang diteliti:baik bentuk,warna,rasa maupun

Salah satu tehnik ketersamaran yg banyak dipakai dalam fase


Intervensi dlm bermacam-macam design adalah dengan
penggunaan PLACEBO
1. Placebo dapat digunakan apabila belum ada pengobatan
untuk penyakit yabg diteliti.Apabila pengobatan yg diteliti
merupakan tambahan pada resimen standar yg sudah ada
maka placebo juga dapat digunakan
2. Placebo diperlukan terutama apabila hasil pengobatan
bersifat subjektif mis: berkurangnya rasa sakit,gambaran
radiologis.Apabila objek yg dinilai bersifat objektif
mis:kadar kimia darah maka placebo tidak penting.
3. Placebo lebih aman digunakan untuk penyakit yg tidak
berat.Pada penyakit berat dan obat yg diteliti memang
bermanfaat maka penggunaan placebo dipertanyakan
4. Maksud penggunaan placebo untuk mengurangi bias,baik
dari sisi peneliti maupun dari sisi subjek penelitian,Dari sisi
peneliti agar tidak menguntungkan subjek penelitian.bagi
subjek placebo dapat mengurangi efek walaupun efek
tersebut tidak ada

Mengukur efek (outcome)


Tentukan variabel-variabel yang akan
diukur
Dari berbagai variabel itu, tentukan satu
yang paling utama mis: sembuh atau tidak
sembuh ( V.nominal )
Tentukan skala pengukuran variabel:
nominal, ordinal, atau numerik

Merancang analisis data


Pilihan uji statistik tergantung dari:
Skala pengukuran: nominal, ordinal,
numerik
Distribusi sampel: normal atau tidak
Besar sampel
Jumlah kelompok
Catatan: pemilihan uji statistik tidak dibahas
karena telah diuraikan sebelumnya

ANALISIS
Analisis per protocol :
Hanya mengikutsertakan subyek yang dapat
dievaluasi (mis makan obat > 80% dari yang
direncanakan) dan memenuhi ketentuan
protokol lainnya
Kelebihan: didapat hasil yang bersih dari
penyimpangan protokol
Kelemahan: subyek yang drop out karena
efek samping atau ketidakmanjuran obat
tidak ikut dianalisis

Analisis intention-to-treat :
Mengikutsertakan semua subyek yang sudah
dirandomisasi dalam analisis
Kelebihan: Mencegah hasil bias karena drop out
akibat efek samping atau ketidakmanjuran obat
Kelemahan: subyek yang belum mendapat obat
yang cukup ikut dianalisis termasuk pasien yg
dropout tetap dihitung atau dimasukan dlm uji
klinik
ITT dan PP sering dianalisis bersama, tapi ITT
lebih penting
Uji klinik nya disebut Uji Klinik Pragmatik: untuk
menerapkan hasil uji klinik dalam tata cara
pasien se-hari2

Menerapkan aspek etik


Pedoman: Deklarasi Helsinki
Informasi untuk calon subyek
Minimalkan resiko, inconveniences,
dan gangguan pada privacy subyek
Tidak boleh dilakukan apapun pada
subyek sebelum ethical approval
diperoleh
UK tanpa ethical approval dapat
dihentikan

Conflict of interest: sebagai dokter


atau peneliti?
Hati-hati:Vulnerable subjek
( Ketahanan )
Marketing trial : etiskah?
Memberi uang kepada pasien:
etiskah?

Etika uji klinik


1. Protokol uji klinik yang diusulkan telah mendapat
ijin kelaikan etik (ethical clearance) dari komisi
etik penelitian biomedik pada manusia di
institusi setempat.
2. Menjamin kebebasan pasien untuk ikut serta
secara sukarela atau menolak atau berhenti
sewaktu-waktu dari penelitian.
3. Menjamin kesehatan dan keselamatan pasien
sejak awal, selama dan sesudah penelitian.
4. Keikutsertaan pasien dalam uji klinik harus
dinyatakan secara tertulis (written-informed
consent).
5. Menjamin kerahasiaan identitas dan segala
informasi yang diperoleh dari pasien

TRIMAKASIH