Efek Jangka Pendek Asam Valproat Oral terhadap Visus dan Lapang

Pandang pada Retinitis Pigmentosa

ABSTRAK
Pendahuluan : Tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek asam valproat oral
(VPA) jangka pendek terhadap visus dan lapang pandang pada pasien dengan retinitis
pigmentosa (RP).
Metode : Penelitian ini adalah uji prospektif, dengan percobaan yang tidak diacak, 10 pasien
(20 mata) yang didapatkan RP diterapi dengan VPA oral 500 mg/hari selama 3 bulan.
Ketajaman visus dimonitor dengan kartu Snellen dan nilainya dikonversikan dengan bagan
Penanganan Dini Retinopati Diabetes dan ekuivalen logaritma resolusi sudut minimal
(logMAR). Perubahan lapang pandang dievaluasi dengan analisis lapang pandang Humphrey
(30-2 SITA protokol tes standar).
Hasil : Rata-rata ketajaman visus secara signifikan meningkat dari nilai sebelum diterapi
20/72 (logMAR 0.560 0.488) menjadi 20/65 (logMAR 0.513 0.422) setelah 3 bulan terapi
(P = 0.006). Visus meningkat setidaknya satu garis atau lebih dari satu garis pada 10 mata,
dan stabil pada 10 mata lainnya. Lapang pandang meningkat didapatkan pada sembilan mata
(P < 0.05, uji X2), sembilan menunjukkan tidak ada perubahan lapang pandang yang
signifikan dan pada dua lapang pandang tidak dapat dinilai karena visus yang buruk.
Kesimpulan : Terapi jangka pendek (3 bulan) dengan VPA meningkatkan visus dan lapang
pandang pada pasien dengan RP.
Kata Kunci : Retinitis Pigmentosa, Asam Valproat, Lapang Pandang, Perbaikan Visus.

PENDAHULUAN
Retinitis pigmentosa (RP) adalah penyakit progresif pada fotoreseptor retina yang
menyebabkan hilangnya lapang pandang di tahap awal dan hilangnya ketajaman visus
kemudian. Saat ini tidak terdapat agen terapi yang dapat memperlambat perkembangan
penyakit ini, dan pastinya tidak dapat mengembalikan visus pasien dengan RP.
Bertentangan dengan sifat alami RP yang diketahui pada masa sekarang tidak dapat
disembuhkan, terapi dengan asam valproat (VPA) belakangan ini dinyatakan dapat
bermanfaat dalam mempertahankan dan meningkatkan visus dan lapang pandang pada pasien
dengan penyakit ini, berdasarkan hasil penelitian pada sebagian kecil pilot [1].
Bagaimanapun, penelitian secara rasional dan metodologi penelitian tentang penggunaan
VPA dalam terapi RP masih dipertanyakan [2, 3]. Untuk inilah peneliti melaporkan hasil
evaluasi VPA oral jangka pendek sebagai terapi RP. Penulis memiliki hipotesis bahwa VPA

bekerja sebagai pengantar dan menstabilkan fungsi retina yang oleh karena itu dapat
mencegah deteriorasi lapang pandang dan ketajaman di kemudian hari.
MATERI PENELITIAN DAN METODE
Pada penelitian prospektif, uji tidak secara acak, 10 pasien (20 mata) yang dinyatakan RP
menerima VPS 500 mg/hari (Dicorate ER 500, Sun Pharmaceuticals, India; setara dengan
500 mg sodium divalproex) selama durasi penelitian, yang masih berlangsung. Penelitian
disetujui oeleh komite etik institusi dan dilakukan berdasarkan dengan Deklarasi Helsinki dan
acuan praktek klinis yang baik. Informasi dilakukan sebelum terapi dilakukan pada setiap
pasien. Penelitian ini berdasarkan pada pusat yang tunggal. Pemeriksaan dasar sebelum
terapi awal meliputi pemeriksaan darah lengkap, tes fungsi hati, estimasi ureum dan serum
kreatinin darah, dan usg abdomen pada pasien wanita untuk menyingkirkan penyakit
polikistik ovarium.
Pasien laki-laki atau perempuan diatas usia 16 tahun diikutsertakan pada penelitian
ini. Pasien-pasien dengan penyakit okular, atau penyakit konkomitan retina lain yang dapat
mempengaruhi hasil terapi, dan pasien yang baru melakukan operasi okular pada 6 bulan
sebelumnya dieksklusi dari penelitian. Selain itu, pasien dengan disfungsi hati dan ginjal,
sesuai indikasi pemeriksaan laboratorium, pasien dengan penyakit neurologi, dan hamil atau
menyusui juga dieksklusi. Pasien perempuan secara khusus ditanya apakah menggunakan alat
pengontrol kehamilan jika mereka ada di usia reproduksi dan diinformasikan mengenai
potensi teratogenik oleh VPA.
Ketajaman visus terbaik yang dikoreksi ditentukan dengan menggunakan kartu tes
visus Snellen pada awal penelitian dan pada 3 bulan follow-up. Peningkatan ketajaman visus
setidaknya satu garis dinyatakan sebagai sebuah perbaikan; tidak ada perubahan ditentukan
dengan visus yang stabil dan berkurangnya satu garis ditentukan dengan deteriorasi visual.
Ketajaman visus dikonversikan dalam tabel Penelitian Terapi Awal Retinopati Diabetik
(ETDRS) dan resolusi logaritma sudut minimal (logMAR) sesuai penggunaan tabel konversi
standar [4]. Lapang pandang dicatat menggunakan analisis lapang pandang Humphrey (HVF)
(Humphrey visual analyzer II; Carl Zeiss, Dublin, USA) pada pasien dengan visus 20/400.
Protokol tes standar 30-2 digunakan pada awal penelitian dan bulan ketiga setelah follow-up.
Pada HVF glaukoma merubah kemungkinan hasil analisis (GCPA), konversi ditandai
dengan kotak hitam pada HVF, mengindikasikan skotoma lengkap (setara dengan P = 0.05),
yang dikonversikan dengan pemeriksaan untuk melihat area yang tampak dan yang dihitung
(berlawanan dengan analisis profresi pada glaukoma). Kriteria yang diikuti ditentukan
dengan peningkatan lapang pandanga dengan GCPA yang signifikan (diadaptasi dari Uji
Manifestasi Dini Glaukoma) [5-7]: terdapat tiga atau lebih lokasi tes, tidak terlalu penting
bila berdekatan, yang dikonversikan dari skotoma lengkap dengan area yang dapat dilihat
dengan jelas pada pemeriksaan akhir. Analisis lapang pandang ditampilkan dengan terperinci
diatas, hati-hati menentukan poin-poin peningkatan. Terdapat tiga atau lebih lokasi yang
dikonversikan dari skotoma lengkap menjadi area yang tampak pada tes standar 30-2 SITA
setelah 3 bulan dihitung. Tidak ada penelitian ahli yang tercatat sebelumnya.
2

Analisis Statistik
Analisis statistik terpisah tidak menunjukkan hasil seperti penelitian komparatif. Hasil
peneilitian yang dilakukan peneliti dilaporkan dengan nilai P untuk pemeriksaan ketajaman
visus dan lapang pandang secara terpisah. Uji T berpasangan dan tes X2 juga harus
dilaporkan.

HASIL
Baik pasien laki-laki atau perempuan usia 16 tahun keatas disertakan dalam penelitian ini.
Durasi dan tingkat RP tidak ditentukan pada pasien yang mengikuti peneitian ini. Tidak ada
pasien yang mendapat pengobatan sebelum penelitian ini.
Ketajaman Visus
Rata-rata kejataman visus sebelum mendapat pengobatan adalah 20/72 (logMAR 0.560
0.488) dan rata-rata ketajaman visus setelah terapi selama 3 bulan meningkat menjadi 20/65
(logMAR 0.513 0.422). Rata-rata perubahan logaMAR pada seluruh pata menurun sekitar
0.047. Ini berhubungan dengan perubahan positif dari lima huruf atau satu garis pada kartu
ETDRS di bulan ketiga pemeriksaan, hal ini signifikan secara stastistik dibandingkan dengan
awal (P = 0.006).
Visus meningkat setidaknya satu garis atau lebih dibanding satu garis pada 10 mata.
Dua mata menunjukkan peningkatan satu garis, satu mata meningkat dua garis, dan empat
mata meningkat tiga garis. Pada tiga mata, visus meningkat secara drastis dari persepsi
cahaya menjadi visus 20/200, dari hitung jari dekat dengan wajah menjadi visus 20/40 dan
dari 20/600 menjadi visus 20/200 (Tabel 1). Enam mata (tiga pasien) dengan visus 20/20
sebelum terapi dan tetap stabil pada bulan ketiga. Satu pasien dengan visus 20/200 di kedua
mata dan tidak menunjukkan perubahan yang signifikan di akhir penelitian. Mata kanan pada
pasien nomor 1 yang memilliki visus hanya 20/40 pada mata kanan meningkat menjadi
20/200 di bulan ketiga setelah memulai terapi (Gambar 1a,b).
Lapang Pandang
Lapang pandang meningkat didapatkan pada sembilan mata (P < 0.05, tes X2). Sembilan mata
menunjukkan perubahan yang signifikan, sementara dua mata lapang pandang tidak dapat
dicatat pada awal atau 3 bulan karen visus yang angat buruk (Tabel 1). Tiga mata, mata kiri
pasien 10 (Gambar 4a, b) yang pada awal lapang pandang tidak dapat dinilai karena visus
yang rendah sebelum terapi dapat dicatat lapang pandang di akhir bulan ketiga.
DISKUSI
Beberapa pakar farmakologi walaupun potensi terapi untuk pengobatan RP sangat minim
tertarik, karena sedikitnya terapi yang tercatat dan perkembangan tidak terelakkan menjadi
kebutaan pada pasien dengan penyakit ini. Bagaimanapun, terapi terbaru jga mengundang
banyak kritikan, dan ini memungkinkan untuk mendapatkan sebanyak mungkin informasi
3

mengenai hal tersebut. Oleh karena itu, peneliti melaporkan hasil penelitian jangka pendek
ini.
Tabel 1 Catatan ketajaman visus dan lapang pandang terbaik sebulm terapi dan 3 bulan
setelah terapi dengan VPA

Lapang pandang menunjukkan peningkatan setelah terapi denan VPA

CFCF hitung jari dekat wajah, F perempuan, M laki-laki, NR tidak tercatat, PL persepsi
cahaya, VA ketajaman visus, VPA asam valproat

Melihat hasil pada penelitian ini, peran VPA dalam menstabilkan lapang pandang dan
ketajaman tidak dapat dielakan. Hipotesis mengenai kerja VPA sebagai pengantar dan
mencegah kehilangan fungsi retina di kemudian hari dapat diketahui.
Karena mekanisme kerja VPA pada RP masih belum jelas, penglihatan jangka pendek
didapatkan dengan obat . Ini tidak seperti peningkatan visus yang terdapat pada penglihatan
dan catatan sensitifitas retina pada pemeriksaan lapang pandang pasieng deng efek plasebo,
4

yang secara persisten dan progresif kehilangan penglihatan seperti yang terdapat di penelitian
kebanyakan [8, 9].

Gambar 1 Mata kanan pasien nomor 1 yang hanya memiliki visus 20/240 pada mata kanan
(a), peningkat menjadi 20/200 pada 3 bulan setelah terapi (b). Progesifitas peningkatan
tercatat pada lapang pandang

Gambar 2 Mata kiri pasien nomor 1 yang memiliki persepsi cahaya sebelum terapi dan tidak
5

dapat dinilai lapang pandang. Tiga bulan setelah terapi, ketajaman visus meningkat menjadi
20/200 dan lapang pandang dapat dinilai. Total jumlah poin lapang pandang yang didapat
adala 24

Telah terbukti bahwa kerja VPA sebagai pengantar untuk meningkatkan lapang pandang pada
RP mutasi rodorfin, menghambat kerja deasetilase histon, dan menghambat respon inflamasi
jalur apoptosis pada sel-sel mikroglia [10, 11]. Sementara itu, komplemen protein VPA dan
peningkatan jumlah faktor neurotofik yang beragam. Bersama, molekul-molekul VPA ini
memungkinkan hasil perbaikan fotoreseptor di garis batas (yang hancur dan akan hancur), hal
itu meningkatkan lapang pandang.

Gambar 3 Mata kiri pasien nomor 5 yang mampu hitung jari dekat wajah, dan meningkat
menjadi 20/40 setelah 3 bulan terapi. Lapang pandang dapat dinilai pada 3 bulan setelah
terapi dan menunjukkan peningkatan yang signifikan. Total jumlah poin lapang pandang
adalah 13

G
ambar 4 a Mata kanan pasien nomor 10 dengan visus 20/600, yang meningkat menjadi
20/200 setelah 3 bulan terapi b Hasil analisis lapang pandang Humphrey kedua menunjukkan
peningkatan yang signifikan. Total jumpal poin lapang pandang adalah 9
Penelitian pada pilot yang sama dengan penelitian ini, dilaporkan oleh Clemson dkk. [1],
lapang pandang Goldmann meningkat dianalisis pada 13 mata, 9 mata mengalami perbaikan
lapang pandang, sementara 2 mata kehilangan area apang pandang dan 2 mata tidak
mengalami perubahan lapang pandang. Peneliti melaporkan hanya sedikit pasien yang
mengalami kehilang penglihatan di kemudian hari setelah pemeriksaan 3 bulan,
bagaimanapun, hal ini tidak ada pada pasien yang diobservasi. Asumsi kehilangan lapang
pandang pada RP yang mirip [8, 9, 12], perbaikan lapang pandang lebih signifikan secara
klinis.
Walaupun hasil penelitian ini menjanjikan, penelitian ini masih memiliki beberapa
keterbatasan : hanya 10 pasien yang dianalisa dan lama pemeriksaan sanagat singkat ( ratarata 3 bulan). Kedepannya, pasien-pasien yang secara genetik tidak memiliki karakteristik RP,
berdasarkan potensi yang dapat dihadapi dapat diteliti respon terapi.
KESIMPULAN
Penelitian ini untuk mengetahui peran VPA sebagai terapi pada RP, kedepannya diharapkan
banyak penelitian yang meneliti pasien dalam jumlah yang lebih banyak dan periode terapi
lebih panjang.

PENGALAMAN
C. K. Minija adalah penanggung jawab artikel ini, dan bertanggung jawab terhadap integritas
kerja seluruhnya.
Conflict of interest. Peneliti menyatakan bahwa mereka tidak mengalami konflik.
Akses Terbuka. Artikel ini didistribusikan dibawah Lisensi Kreatif Common Attribution
Nonkomersial untuk penggunaan nonkomersial, provided oleh penulis asli dan sumber yang
jelas.
REFERENSI
1. Clemson CM, Tzekov R, Krebs M, et al. Therapeutic potential of valproic acid for
retinitis pigmentosa. Br J Ophthalmol. 2011;95:8993
2. Van Schooneveld MJ, van den Born LI, van Genderen M, et al. The conclusions of
Clemson et al. concerning valproic acid are premature. Br J Ophthalmol. 2011;95:153.
3. Sandberg MA, Rosner B, Weigel-DiFranco C, et al. Lack of scientic rationale for use
of valproic acid for retinitis pigmentosa. Br J Ophthalmol. 2011; 95:744.
4. Holladay JT. Proper method of calculating average visual acuity. J Refract Surg.
1997;13:38891.
5. Heijl A, Lindgren G, Olsson J, Asman P. Visual eld interpretation with empiric
probability maps. Arch Ophthalmol. 1989;107:2048.
6. Leske MC, Heijl A, Hyman L, et al. Early Manifest Glaucoma Trial: design and baseline
data. Ophthalmology. 1999;106:214453.
7. Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, et al. Measuring visual eld progression in the Early
Manifest Glaucoma Trial. Acta Ophthalmol Scand. 2003; 81:28693.
8. Merin S, Obolensky A, Farber MD, et al. A pilot study of topical treatment with an
alpha2-agonist in patients with retinal dystrophies. J Ocul Pharmacol Ther. 2008;24:80
6.
9. Berson EL, Rosner B, Weigel-DiFranco C, et al. Disease progression in patients with
dominant retinitis pigmentosa and rhodopsin mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci.
2002;43:302736.
10. Noorwez SM, Ostrov DA, McDowell JH, et al. A high-throughput screening method for
small- molecule pharmacologic chaperones of misfolded rhodopsin. Invest Ophthalmol
Vis Sci. 2008; 49:322430.
11. Go ttlicher M, Minucci S, Zhu P, et al. Valproic acid denes a novel class of HDAC
inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J. 2001;20:696978.
12. Massof R, Dagnelie G, Benzschawel T, et al. First order dynamics of visual eld loss in
retinitis pigmentosa. Clin Vision Sci. 1990;5:126.