ACE INHIBITORI I

ANTAGONISTI AT
RECEPTORA

Maja Tomi
Katedra za farmakologiju
Univerzitet u Beogradu - Farmaceutski
fakultet

Sistem renin-angiotenzinaldosteron (RAAS)

Regulie ravnoteu elektrolita i vode

Regulie hemodinamiku
Utie na funkciju i strukturu krvnih sudova,
srca, bubrega i dr. tkiva/organa

RAAS:
1. cirkuliui RAAS
2. lokalni (tkivni) spoljanji (renin preuzet
iz cirkulacije u tkiva) i unutranji (renin,
angiotenzinogen i/ili ACE se sintetiu u zidu
krvnih sudova, srcu, bubrezima i dr.
tkivima)

Cirkuliui RAAS

Tkivni RAAS
Angiotenzinogen
(vaskulatura, srce i dr.
tkiva)
Tkivni renin
Angiotenzin I

Angiotenzin II

hipertrofija,
remodelovanje i dr.
procesi

i dr. enzimi (npr. katepsin

G)
Tkivni ACE
i dr. enzimi (npr.
himaza)

RENIN

proteolitiki enzim koji katalizuje stvaranje

angiotenzina I (iz angiotenzinogena)

u bubregu ga sintetiu, skladite i

oslobaaju granulirane
(jukstaglomerularne) elije (JG) u zidu
aferentnih arteriola na mestu ulaska u
glomerul

JUKSTAGLOMERULARNI
APARAT

Proksimalni
tubul
Glomerul

Eferentna arteriola
Aferentna arteriola
Distalni tubul

nefron

Sabirni kanal
Debeli uzlazni krak
Henleove petlje

Nishodni krak
Henleove petlje

Tanki uzlazni krak

Henleove petlje

Sekrecija renina iz bubrega regulisana je

pomou 3 osnovna mehanizma:
1.

2.

Receptori na istezanje, smeteni u

zidu aferentne arteriole (verovatno u
JG) registruju perfuzioni pritisak u
aferentnoj arterioli - kada je on smanjen
( krvnog pritiska, hipovolemija, srana
aktivnost, stenoza aorte ili renalne
arterije) poveava se luenje renina (i
obrnuto)

elije macula densa (MD) smanjen

sadraj Na+ i Cl- u distalnim tubulima, tj.
smanjena njihova reapsorpcija u MD,
dovode do poveanja luenja renina (i
obrnuto). Signale od MD do JG prenose
prostaglandini (PG E2 i I2) stimuliu luenje
renina i adenozin inhibira luenje renina.

jukstaglomerularni aparat

3.

Simpatikus stimulie JG da lue renin

(posredstvom 1-receptora). Smanjen
tonus SIM smanjuje luenje renina.

Pored ovih mehanizama, na sekreciju renina

utiu i:

ANG II mehanizmom (kratke) negativne
povratne sprege (dejstvom na AT1 rec na
JG luenje renina)

mnogi lekovi:

ACEI, ARB, DRI, vazodilatatori, blokatori i diuretici renin

centralni simpatolitici i -blokatori renin

NSAIL renin (redukcijom sinteze PG)

Regulacija sekrecije renina

priliv NaCl
u distalne
tubule

reapsorpcija NaCl u
MD

KP u
preglomerularnim
krvnim sudovima

arterijskog
KP

oslobaanje
renina

(-)
tonus SIM

duga nega

kratka negativna

stimulacija 1 rec na
JG

tivna povr
at

na sprega

(-) povratna sprega

ANG
AT1 rec
II
na JG

AT1 rec

ANGIOTENZINOGEN peptid, dominantno

se stvara u jetri

ANGIOTENZIN I (ANG I) vrlo

slaba/nikakva bioloka aktivnost.

ANGIOTENZIN-KONVERTUJUI ENZIM
(ACE)
najzastupljeniji je u pluima, ali postoji i u
drugim organima/tkivima. U veini tkiva,
ACE je smeten na luminalnoj povrini
endotelnih elija.
Glavni supstrati:
- ANG I (nastaje aktivan ANG II) i
- BRADIKININ (nastaju inaktivni peptidni
fragmenti).

ANGIOTENZIN II (ANG II)

Ispoljava vana dejstva na:

vaskulaturu a) vazokonstriktorno
dejstvo:
direktno i indirektno (NA transmisije i
luenja kateholamina iz sri nadburega);
b) hipertrofija i remodelovanje

koru nadbubrega stimulie sintezu i
luenje aldosterona

bubrege renalna vazokonstrikcija,
poveana reapsorpcija NaCl

CNS poveava tonus SIM

srce hipertrofija i remodelovanje

Kao rezultat ovih dejstava nastaju:

Poveanje arterijskog krvnog

pritiska (KP), i to dvojako: brzo i
sporo

Hipertrofija (poveanje mase tkiva) i

remodelovanje (preraspodela mase
unutar strukture) vaskulature i
miokarda

Receptori za ANG II

Postoji 2 tipa ANG II receptora: AT1 i AT2.

Veina dejstava ANG II odvija se
posredstvom AT1 receptora
U krvnim sudovima aktivacija AT1 rec ide putem
Gq PLC IP3 Ca2+ vazokonstrikcija.
Stimulacija rasta vaskularnog i sranog miia
verovatno se odvija posredstvom tirozin kinaze
i dr. mehanizama.
AT2 rec. zastupljeniji kod fetusa (ANG II ima ulogu u rastu i
razvoju); kod odraslih ih ima mnogo manje nego AT1 rec. i njihova
aktivacija daje blage i suprotne efekte od aktivacije AT1
(vazodilatacija, inhibicija rasta i proliferacije).

Lekovi koji inhibiraju RAAS

ACEI: inhibitori ACE
ARB: blokatori AT1 receptora
DRI: direktni inhibitori renina

ACEI

Mehanizam dejstva: inhibiraju konverziju

ANG I u ANG II, u cirkulaciji i u tkivima

Registrovani predstavnici:
kaptopril (Zorkaptil) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg
enalapril (Enalapril) 5 mg,10 mg, 20 mg
lizinopril (Loril)
perindopril (Prexanil)
ramipril (Tritace)
kvinapril (Hemokvin)
fosinopril (Monopril) 10 mg, 20 mg
cilazapril (Prilazid) 2.5 mg, 5 mg
zofenopril (Zofecard)

Predstavnici ACEI se razlikuju prema:

jaini

tome da li je aktivan lek ili njegov
metabolit (cilazapril, enalapril, fosinopril,
ramipril, kvinapril i perindopril su prolekovi, u jetri se hidrolizuju do aktivnih
metabolita monitoring kod oslabljene
funkcije jetre)

farmakokinetici.
ACEI se izluuju dominantno preko
bubrega. (panja kod oslabljene bubrene
funkcije) Izuzetak fosinopril eliminie se
ujednano preko jetre i bubrega.

Inhibicija ACE dovodi do:

smanjenja stvaranja ANG II i luenja

aldosterona

smanjenja periferne NA transmisije

poveanja nivoa bradikinina.

Indikacije za ACEI
1.
2.
3.
4.
5.
6.

hipertenzija
srana insuficijencija (SI)
akutni infarkt miokarda i nakon
akutnog infarkta miokarda
pacijenti sa velikim rizikom od KV
dogaaja
hronina bubrena insuficijencija
(BI)
dijabetika nefropatija

ACEI u terapiji hipertenzije

ACEI smanjuju sistemski vaskularni
otpor i dovode do pada sistolnog i
dijastolnog KP.
Pri primeni ACEI, srana frekvenca i
minutni volumen ostaju uglavnom
nepromenjeni, verovatno usled
podeavanja baroreceptora i inhibicije
stimulativnog dejstva ANG II na SIM.

Pad KP na poetku terapije je naroito

izraen kod osoba sa povienim nivoom
renina (pacijenti sa SI; pacijenti na terapiji
diureticima deplecija Na+).

ACEI se esto kombinuju sa tiazidima

(fiksne kombinacije), jer ACEI inhibiraju
aktivaciju RAAS koja se javlja 6-8
nedelja od uvoenja tiazida. Blokadom
ovog sistema omoguen je dugotrajni
vazodilatatorni efekat tiazida (dolazi do
smanjenja osetljivosti krvnih sudova na dejstvo
endogenih vazokonstriktora zbog poveanog
izluivanja Na+).

ACEI u terapiji srane insuficijencije (SI)

Preporuuju se pacijentima sa smanjenom
sistolnom funkcijom leve komore (EF <
40-45%), sa ili bez simptoma.
ine osnovu terapije SI jer:
 ublaavaju simptome srane slabosti
 usporavaju progresiju srane slabosti
 smanjuju broj hospitalizacija
 znaajno smanjuju mortalitet u svim
stadijumima SI
 produavaju ivot i poveavaju kvalitet
ivota

Natriureza nastaje zbog poveane prokrvljenosti

bubrega, smanjenja luenja aldosterona, i
smanjenja direktnih efekata ANG II na bubrege.
Povoljna dejstva ACEI kod SI ukljuuju:
 smanjenje sistemske vaskularne rezistencije i
aKP
 poveanje udarnog volumena srca
 smanjenje naprezanja obe komore srca
 inhibicija hipertrofije i remodelovanja srca i krvnih
sudova.
Terapija ACEI otpoinje se malim dozama koje
se postepeno poveavaju.Povoljni efekti dobijaju
se posle etiri i vie nedelja.
Preporuuje se privremeni prestanak primene
diuretika pre uvoenja ACEI (izbegavanje
hipotenzije).

ACEI kod infarkta i nakon njega

ACEI smanjuju tetni uticaj RAAS-a (ukljuujui i

remodelovanje leve komore) koji je povien posle
infarkta.
Oralna terapija ACEI zapoeta u prvih 36 sati od infarkta
naroito je korisna kod bolesnika sa redukovanom
ejekcionom frakcijom.
Daju se oralno, poetne doze su vrlo male (3-4 x manje
nego kod hipertenzije), poveavaju se postepeno.
Dugotrajna terapija u periodu oporavka od infarkta
najbolji efekat daje kod pacijenata sa dijabetesom,
hipertenzijom i disfunkcijom leve komore.

ACEI kod pacijenata sa velikim rizikom KV

dogaaja

ACEI znaajno smanjuju javljanje infarkta i smrtnost kod

pacijenata sa koronarnom boleu (bez SI i/ili hipertenzije).

ACEI u bubrenoj insuficijenciji (BI) i

dijabetesu
Povean intraglomerularni kapilarni
pritisak moe izazvati povredu glomerula,
a ACEI smanjuju ovaj pritisak dilatacijom
eferentne arteriole i smanjenjem aKP.

ACEI smanjuju proteinuriju i stabilizuju
bubrenu funkciju u BI.

Ovi efekti su posebno vani u dijabetesu

(vodei uzrok renalne bolesti). ACEI se
preporuuju dijabetiarima ak i u
odsustvu drugih indikacija (npr.
hipertenzije).

Neeljena dejstva ACEI

hiperkalijemija (zbog aldosterona),
naroito kod pacijenata sa BI

nadraajni kaalj (u 5-20% pacijenata).
Posledica je dejstva bradikinina.

prekomerna hipotenzija

akutna renalna insuficijencija (posebno
kod pacijenata sa stenozom bubrene
arterije)

angioneurotski edem (< 1% pacijenata)
U sluajevima upornog kalja i pojave
angioedema prekinuti terapiju ACEI
(savetuje se zamena sa ARB).

Vanije interakcije ACEI

Ako se koriste u kombinaciji sa diureticima

koji tede K+, blokatorima ili suplementima
kalijuma, ACEI favorizuju pojavu
hiperkalijemije.
NSAIL mogu poveati rizik od nastanka
akutne renalne insuficijencije i smanjiti
hipotenzivni efekat ACEI.

Kontraindikacije

trudnoa
bilateralna stenoza renalnih arterija, ili
unilateralna stenoza kod pacijenata sa
jednim bubregom

ARB (sartani)

Blokadom AT1 rec selektivno inhibiraju veinu

biolokih efekata ANGII (vazokonstrikciju, brzi i
spori porast KP, sekreciju aldosterona,
oslobaanje adrenalnih kateholamina, pojaanje
periferne NA transmisije i tonusa SIM, hipertrofiju i
remodelovanje vaskularnog i sranog tkiva i dr.
efekte)
Registrovani predstavnici:
generiki nazivi
losartan
valsartan
eprosartan
irbesartan
telmisartan
olmesartan
medoksomil
kandesartan cileksetil

zatieni nazivi
Erynorm, Losartic, Lorista
Diovan, Valsacor, Valsartan
Teveten
Iracor, Irda
Micardis
Menartan
Atacand

Poreenje ACEI i ARB

ARB smanjuju aktivaciju AT1 rec efikasnije nego
ACEI zahvaljujui alternativnim (ACE-nezavisnim)
putevima sinteze ANG II (npr. posredstvom himaze),
blokada stvaranja ANG II od strane ACEI nije potpuna

za razliku od ACEI, ARB dozvoljavaju aktivaciju AT2
rec.
Meutim, jo nije poznato da li ove razlike rezultuju i
znaajnim razlikama u klinikoj efikasnosti!

ARB ne utiu na metabolizam bradikinina, tako da je
incidenca kalja kod ovih lekova manja nego kod
ACEI.

Trenutno mesto ARB u terapiji kao zamena

za ACEI kada se oni loe podnose (najee
kod suvog kalja na koji se kod pacijenta ne
razvije tolerancija).

Kontraindikacije: trudnoa, stenoza renalnih arterija

DRI

nova klasa antihipertenziva

blokiraju RAAS u korenu

AGT - angiotenzinogen

jedini predstavnik - aliskiren

(Rasilez) kompetitivni antagonist
renina