Anda di halaman 1dari 26

Hubungan struktur, kelarutan

dan aktivitas biologis obat


Bambang Tri Purwanto

Sifat hidrofilik

Gugus polar / hidrofilik

Kelarutan dalam air

Sifat lipofilik

Gugus nonpolar/lipofilik

Kelarutan dalam lemak

SIFAT

Hidrofilik

Lipofilik

GUGUS

Kuat

-OSO2 ONa, -COONa, -SO2 Na, -OSO2H

Sedang

-OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2 , -NH2 , -NHR, NR2 , -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3 H2, OS 2 O2 H

Ikatan takjenuh

-C CH, -CH=CH2
Rantai hidrokarbon
hidrokarbon polisiklik

alifatik,

alkil,

aril,

Sifat khas
Gugus
halogen

Efek elektronegatif kuat


Bila disubtitusikan pada cincin
aromatik mjd bersifat lipofilik

Gugus I, Cl,
Br
Gugus F

Sifat
lipofilik
Sifat hidrofilik

Sifat kelarutan berhubungan dengan


aktivitas biologis dari senyawa seri homolog.
Overton (1901) kelarutan senyawa organik
dalam
lemak
berhubungan
dengan
penembusan membran sel.
Senyawa non polar bersifat mudah larut
dalam lemak nilai koefisien partisi
lemak/air besar mudah menembus
membran sel secara difusi pasif jumlah
obat yang akan berinteraksi dengan reseptor
meningkat mempengaruhi intensitas
aktivitas biologis obat.

Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas


antivirus turunan isatin--tiosemikarbason
4

N NH C NH2
1

6
7

N
H

Substituen (R)

Kelarutan dalam
kloroform

Aktivitas antivirus
relatif

7-COOH
5-OCH3
4-CH3
4-Cl
6-F
7-Cl
Tidak tersubstitusi

0
3
8
10
16
29
32

0
0,03
3,4
8,6
39,8
85
100

Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap


absorpsi bentuk tak terionisasi Turunan Barbiturat
100

Heksetal
Sekobarbital

50
Pentobarbital

P
(CH3Cl/H2O)

Siklobarbital
Butetal
Asam alilbarbiturat

10

5
Aprobarbital
Fenobarbital

Barbital

20

40

60

Persen (%) obat yang diabsorpsi

Aktivitas biologis senyawa seri homolog

Seri homolog skr


terdisosiasi

Atom karbon
mkn panjang

Perbedaan jumlah dan panjang rantai


atom karbon

Kel dlm air <<<

Menentukan
intensitas
aktivitas biologis

Teg permukaan >>>


Kenaikan titik
didih

Koef partisi >>>


Kekentalan >>>

Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri nalkohol


primer terhadap B. typhosus (A) dan S. aureus (B)
C

Garis Kejenuhan

B
6,2

Log kadar toksik

S. aureus

A B. typhosus

5,4

-6
( x 10 grl/l )

Butanol
4,6
Amilalkohol
Heksanol
Heptanol
Oktanol

3,8

3,0
3,2

4,0

4,8

5,6
-6

Log Kelarutan ( x 10 grl/l )

6,4

Jumlah atom karbon >>>

Seri homolog n-alkohol

Turunan alkohol bercabang

Respon biologis ???

Aktivitas antibakteri maks pd


jumlah atom karbon = 8
(B.tyhposus)
Aktivitas antibakteri maks pd
jumlah atom karbon = 5
(S.aureus)

Aktivitas antibakteri <<< , kel


dlm air >>, kel lemak<<<
Turunan alkohol dengan
ikatan rangkap

Aktivitas antibakteri <<< , kel


air >>, kel lmk<<

Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas antibakteri


seri homolog n-alifatis alkohol

Atom C , Aktivitas ad maks.


Staphylococcus aureus

Atom C , Aktivitas

Aktivitas
Bacilus typhosus

Pengaruh percabangan dan ikatan


rangkap Kelarutan air
Kuadran kiri Aktivitas

Jumlah atom C

10

Aktivitas n-heksanol > heksanol


sekunder > heksanol tersier
terhadap B. typhosus
Kuadran kanan Aktivitas

Seri homolog 4-nalkilresorsinol

Aktivitas antibakteri
maks pd jumlah atom
karbon = 6
(B.tyhposus)
Aktivitas antibakteri
maks pd jumlah atom
karbon = 9 (S.aureus)

Seri homolog ester asam phidroksibenzoat


Aktivitas antibakteri >>> dng semakin panjang atom
karbon

Aktivitas antibakteri seri homolog


4nalkilresorsinol terhadap Bacillus
typhosus
60
50

Koefisien
Fenol
40

30
20
10

10

Jumlah atom karbon pada rantai samping

Terhadap S. aureus atom C maks = 9

Hubungan struktur ester asam phidroksibenzoat dengan nilai koefisien


partisi lemak/air dan aktivitas
antibakteri terhadap Staphylococcus
O
aureus
HO
C
OR
Ester (R)

P (Koef. Partisi)
CH3Cl/H2O

Koefisien Fenol
thd
S. aureus

-CH3

1,2

2,6

-CH2CH3

3,4

7,1

-CH2CH2CH3

13

15

-CH(CH3)2

7,3

13

-CH2CH=CH2

7,6

12

-CH2CH2CH2CH3

17

37

Hubungan Koefisien Partisi & Efek


Anestesi Sistemik
Overton dan Meyer (1899) tiga postulat yang
berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa
(teori lemak), sbb.:
1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut
dalam lemak, seperti eter, hidrokarbon dan
hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan efek
narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan
kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam
jaringan sel.
2. Efek terlihat jelas terutama pada selsel
banyak mengandung lemak, seperti sel saraf.

yang

3. Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi


(P) lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa
lemak dan fasa air jaringan.

Hubungan Koefisien Partisi & Efek


Anestesi Sistemik
ada hubungan antara aktivitas
anestesi dengan P lemak/air.
Hanya mengemukakan afinitas suatu
senyawa terhadap tempat aksi dan
tidak menunjukkan mekanisme kerja
biologisnya
Tidak dapat menjelaskan mengapa suatu
senyawa yang mempunyai P lemak/air
tinggi tidak selalu menimbulkan efek

Ferguson
kadar molar toksik ditentukan oleh
keseimbangan distribusi pada fasa eksternal dan
biofasa. Pada keadaan kesetimbangan kecenderungan
obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal
adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing
fasa berbeda.
Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut
molekul obat
aktivitas termodinamik.
cairan ekstra sel
(fasa eksternal)
cairan dalam sel
(biofasa)
inti sel

dinding sel

Model kerja obat


Senyawa
berstruktur
tidak
spesifik
dan
Senyawa berstruktur spesifik.

1.Senyawa
Spesifik

Berstruktur

Tidak

Struktur kimia bervariasi


Tidak
berinteraksi
spesifik

dengan

reseptor

Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi


oleh sifatsifat kimia fisika,
seperti
derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas
termodinamik, tegangan permukaan dan
redoks potensial
Efek biologis terjadi karena akumulasi

Karakteristik senyawa berstruktur


tidak spesifik
1.
2.
3.

Efek biologis berhubungan langsung dengan


aktivitas termodinamik
( a = 0,01-1) dosis
relatif besar.
Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal
aktivitas termodinamik hampir sama akan
memberikan efek yang sama.
Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa
dan fasa eksternal aktivitas termodinamik
masingmasing fasa harus sama.

Karakteristik senyawa berstruktur


tidak spesifik

4. Pengukuran aktivitas termodinamik pada


fasa eksternal
mencerminkan aktivitas termodinamik
biofasa.
5. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama,
mempunyai
aktivitas termodinamik sama sehingga
derajat efek biologis
sama pula larutan jenuh senyawa dengan
struktur berbeda

Penentuan Aktivitas
Termodinamik
Aktivitas termodinamik (a) obat yang berupa
gas atau uap :

a = Pt/Ps

Pt : tekanan parsial senyawa untuk


menimbulkan efek biologis
Ps : tekanan uap jenuh senyawa.

Untuk obat yang berupa larutan :

a = St/So
St : kadar molar senyawa untuk menimbulkan

Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap atau


gas) dengan aktivitas termodinamik (a), pada manusia (37oC)

Hubungan kadar bakterisid insektisida yang


mudah menguap terhadap Salmonella typhosa
dengan aktivitas termodinamik (a)

Senyawa Berstruktur
Spesifik

Senyawa yang memberikan efek dengan


mengikat reseptor spesifik.
Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas
termodinamik (a < 0,01)
lebih
tergantung pada struktur kimia yang
spesifik.
Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan
pengaturan stereokimia molekul, distribusi
gugus
fungsional,
efek
induksi
dan
resonansi,
distribusi elektronik dan
interaksi dengan reseptor berperan
menentukan untuk terjadinya aktivitas

Senyawa Berstruktur
Spesifik

Karakteristik :
1.Efektif pada kadar rendah.

2. Melibatkan kesetimbangan obat dalam


biofasa dan fasa eksternal, pada keadaan ini
aktivitas biologis maksimal.
3. Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat
dibanding senyawa berstruktur tidak
spesifik.
4. Sifat fisik dan kimia berperan dalam
menentukan efek biologis.
5. Mempunyai struktur dasar karakteristik
yang bertanggung jawab terhadap efek

Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi


aktivitas biologis obat
O
+

Senyawa kolinergik

C O CH2 CH2N (CH3)3

R
: Asetilkolin
- kolinergik, masa kerja pendek
: Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang

CH3
NH2

HO

Turunan feniletilamin

CH CH2NH
OH

HO

: Epinefrin
- menaikkan tekanan darah
CH3
CH(CH3)2: Isoproterenol - menurunkan tekanan darah

OH

Turunan pirimidin

N
HO

CH3 : Timin
- metabolit norma
F
: 5-Fluorourasil - antimetabolit

Pada obat tertentu struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan


perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.
Contoh : obat diuretik struktur kimia bervariasi (turunan merkuri
organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton) masingmasing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda
mekanisme aksi diuretiknya berbeda.
H3COCHN

OCH3
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl

SO2NH2

S
N

Asetazolamid

Klormerodrin

(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) (Penghambat enzim karbonik anhidrase


O

Cl
H2NO2S

CH3

H
N

S
O2

CH3
NH

Hidroklorotiazid
(Menghambat reabsorpsi Na di ginjal)

SCOCH3

Spironolakton
(Aldosteron antagonis)