TUGAS PATOFISIOLOGI

SIKLUS SEL

OLEH
NAMA

: NIKMA

NIM

: P1505214004

DOSEN

: dr. Liong Boy Kurniawan, M. Kes., Sp.PK

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK KONSETRASI KIMIA KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2015
Tugas Patofisologi Siklus Sel
Nikma

1. Latar Belakang Siklus Sel

Unit dasar kehidupan pada tubuh manusia adalah sel, setiap organ
merupakan kumpulan dari banyak sel berbeda yang disatukan oleh berbagai
struktur penunjang antar sel. 1
"Dimana sel berasal, harus ada sel sebelumnya". Pernyataan awal ini
Rudolf Virchow telah menunjukkan pada proses yang disebut siklus sel. Ini
menggambarkan serangkaian peristiwa yang mengarah kepada pembelahan sel
dan duplikasi dan dapat dibagi menjadi fase yang dikontrol oleh sekumpulan
protein yang berinteraksi satu sama lain, cyclines dan cycline-dependent kinases.
Diharapkan agar replikasi DNA ini berarti konservatif dengan struktur dan urutan
tetap tidak berubah saat DNA digandakan sebelum sel benar-benar membelah.
Checkpoint bertanggung jawab untuk pengawasan, protein seperti p53 dan RB
menjadi protagonis utama dalam kontrol siklus sel. Setelah kerusakan DNA
dikenali, program perbaikan diaktifkan atau jika perbaikan gagal sel didorong ke
dalam apoptosis sel yang diprogram untuk menghapus sel yang rusak. Pengalihan
kesalahan DNA dari sel induk ke sel anak dapat menyebabkan pembentukan
tumor. Jadi p53 dan RB adalah protein penekan tumor kunci.2
Dalam beberapa tahun terakhir, kami telah menyaksikan kemajuan besar
dalam pemahaman kita tentang siklus sel mamalia dan bagaimana hal itu diatur.
Proliferasi sel normal mamalia diatur secara ketat pada setiap fase dari siklus sel
oleh aktivasi dan deaktivasi serangkaian protein yang merupakan mesin siklus sel.
Artikel ulasan ini menjelaskan berbagai tahapan siklus sel mamalia dan berfokus

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

pada molekul regulasi siklus sel yang bertindak pada setiap tahap untuk
memastikan perkembangan sel normal.3
Hampir semua sel juga mempunyai kemampuan untuk bereproduksi
sehingga menghasilkan sel lain dari jenis yang sama. Untunglah, bila sel dari tipe
tertentu rusak oleh suatu sebab, sel yang tersisa dari jenis yang sama biasanya
akan membentuk sel-sel baru sampai persediaan sel itu menjadi cukup kembali. 1
Siklus kehidupan sel adalah periode dari reproduksi sel sampai reproduksi
sel berikutnaya. Bila sel mamalia tidak dihambat dan diproduksi secepat
kemanpuannya, siklus kehidupan ini dapat berlangsung sedikitnya 10 sampai 30
jam. Siklus kehidupan sel ini dihentikan oleh serangkaian kejadian fisik yang
berbeda, disebut mitosis, yang menyebabkan pembagian sel menjadi dua sel anak
baru. Akan tetapi, tahap mitosis yang sesungguhnya , berlangsung hanya sekitar
30 menit, sehingga lebih dari 95 persen siklus kehidupan sel yang akan
bereproduksi dengan cepat pun diwakili oleh interval diantara mitosis, yang
disebut interfase. 1
Kecuali pada keadaan khusus dengan reproduksi sel yang cepat, faktorfaktor penghambat hampir selalu memperlambat atau menghentikan siklus hidup
sel yang tidak terhambat. Oleh karena itu berbbagai sel tubuh yang berbeda
sebenarnya memiliki periode siklus hidup yang bervariasi dari hanya sekitar 10
jam untuk sel-sel sumsum tulang yang sangat terangsang, sampai seluruh masa
hidup tubuh manusia untuk sel saraf. 1

2. Siklus sel normal pada manusia

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

Siklus sel merupakan suatu tahapan kompleks meliputi penggandaan

materi genetik, pengaturan waktu pembelahan sel, dan interaksi antara protein dan
enzim.4
Kemampuan untuk membelah diri merupakan suatu karakter dari sel yang
berproliferasi. Sel-sel tersebut menjalanisuatu daur pembelahan (daur sel), yang
pada sel-sel mamalia berlangsung dalam waktu kira-kira10-24 jam (dalam contoh
yang ditunjukkan adalah 16 jam). Daur sel biasanya dibagi menjadi empat fase
yang berbeda, yang berjalan berurutan. 5
Proliferasi sel normal berlangsung melalui suatu siklus sel yang terdiri dari
4 fase yang ditentukan oleh waktu sintesis DNA, yaitu fase G1, fase S, fase G2
dan fase M. Fase M dan S dipisahkan melalui dua periode waktu , yang dikenal
dengan fase G1 dan G2 (gap = celah) . Setelah mitosis, sel memasuki fase G 1, yang
lamanya bervariasi, sel-sel tumbuh melalui sintesis RNA, protein dan komponenkomponen sel lainnya. Fase sel sangat aktif tetapi tidak mensintesis DNA, sel-sel
yang tidak membelah, karena tidak terdiferensiasi, meninggalkan fase G 1 atau
memasuki fase G0 untuk istirahat. Pada fase G0 ini, sel-sel menetap untuk waktu
yang lama. Tentu saja pada fase G0, sel-sel yang beristirahat / diam juga dapat
kembali ke fase G1 melalui sinya yang menyebabkan mitosis (misalnya faktor
pertumbuhan, virus tumor). Pada fase G0/G1 kandungan DNA sel adalah diploid
(2N). Siklus sel kemudian berlanjut ke fase S saat terjadi sintesis DNA dan
kandungan DNA berubah menjadi 4N.Fase selanjutnya adalah fase G 2 sebelum
memasuki fase M dimana sel membelah diri menjadi 2 sel diploid. Waktu yang
diperlukan untuk satu siklus bergantung pada jenis sel dan perbedaan waktu itu

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

terutama di fase G1, bila perlu siklus sel berhenti pada fase ini (G1 arrest) atau
pada interfase G1/S. 5,6
Fase G1, G0, S, dan G2 bersama-sama dikenal juga sebagai interfase, yang
berganti-ganti dengan fase M yang pendek di dalam daur sel.5

Gambar 1. Daur sel (Sumber : Koolman Jan, Rohm Heinrich Klaus, Atlas Berwarna dan Teks
Biokimia, Hipokrates, Jakarta, 2001; Hal 353)

Gambar 2 Fase-fase kritis pembelahan sel normal (Sumber : Romadhon Yusuf A, Gangguan
Siklus Sel dan Mutasi Gen Pada Kanker Payudara, Fakultas Kedokteran Muhammadiyah,
Surakarta, 2013)

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

Siklus pembelahan sel dapat dibagi menjadi pra (S, G2) dan postmitotik
(G1, G0) interphases. Penggandaan kromosom dan sintesis sel lain komponen yang
diperlukan sebelum mitosis mana pemisahan yang sebenarnya dari sel induk
menjadi dua sel anak yang identik terjadi (M-fase). Sel yang sementara atau
reversibel lolos dari siklus pembelahan berada dalam fase G0.2

Gambar. 3 Siklus sel eukariotik. (Sumber : C. Behl and C. Ziegler, Cell Aging:
Molecular Mechanisms and Implications for Disease, 9 SpringerBriefs in Molecular Medicine,
DOI: 10.1007/978-3-642-45179-9_2, The Author(s) 2014)

Kemampuan mengenali sel secara mikroskopis selama mitosis dan

replikasi DNA (melalui autoradiografi setelah pemberian timidin yang dilabel zat
radioaktif) menghasilkan konsep siklus sel. Pada konsep ini, sel interfase baru
mengalami suatu periode setelah menyelesaikan mitosis dan sebelum memulai
sintesis DNA, yang disebut celah pertama atau fase G 1. Celah lainnya , G2, terjadi
setelah replikasi DNA dan sebelum profase mitosis berikutnya. Setelah mitosis,
kedua sel baru mengulang siklus ini. Pada sel yang dapat membelah, fase G 1
Tugas Patofisologi Siklus Sel
Nikma

merupakan periode ketika sel menumpuk enzim dan nukleotida yang diperlukan
untuk replikasi DNA, S adalah periode yang ditunjukkan terutama untuk replikasi
DNA , G2 biasanya merupakan periode singkat untuk persiapan mitosis dan M
mencakup semua fase mitosis itu sendiri. Pada jaringan manusia yang cepat
tumbuh, lama siklus sel bervariasi dari 24 hingga 36 jam. Lama G 1 bergantung
pada banyak faktor dan biasanya merupakan periode yang paling lama dan paling
bervariasi, lama fase S sebagian besar merupakan fungsi dari ukuran genom. Fase
mitosis dan G2 biasanya hanya berlangsung selama 2-3 jam.7

Gambar 4. Waktu siklus sel dan mitosis. (Sumber : Mescher Anthony L, Histologi Dasar
Junqueira Teks dan Atlas, Edisi 12, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 2011. Hal 51-61

Salah satu faktor yang menentukan lamanya waktu yang dihabiskan sel
pada fase G1 adalah keadaan diferensiasi sel, atau seberapa banyak waktu yang
dihabiskan untuk mengekspresikan produk gen spesifik untuk tipe selnya sebelum
melanjutkan replikasi DNA. Sel yang berdiferensiasi dijaringan yang tumbuh
dapat memiliki periode G1 yang sangat lama dan sel semacam itu sering dikatakan

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

berada pada fase G0, siklus sel. Dari fase ini banyak sel yang berdiferensiasi dapat
kembali ke siklus, tetapi beberapa bertahan dalam G0, untuk waktu yang lama atau
bahkan seumur hidup. Kelanjutan setiap fase siklus sel diatur oleh protein yang
disebut siklin dan kinase yang dependen-siklin yang memfosforilasi atau
mengaktifkan banyak protein yang diperlukan untuk fungsi yang spesifik untuk
setiap fase. Aktivitas siklin menghasilkan suatu titik restriksi (R) penting pada
tahap akhir G1 dan titik pemeriksaan (checkpoint) serupa di G2/M yang diperlukan
untuk mempertahankan stabilitas kromosom dan viabilitas sel. Titik kontrol ini
menghentikan siklus pada keadaan yang tidak mendukung bagi sel dan membantu
memastikan bahwa tidak ada replikasi DNA atau mitosis yang terjadi secara
prematur. Contohnya, dititik pemeriksaan G2/M, sel mengalami jeda sementara
enzim memastikan bahwa semua DNA telah bereplikasi secara benar. 7

Gambar 5. Lamanya waktu pada fase siklus sel. (Sumber : Mescher Anthony L, Histologi Dasar
Junqueira Teks dan Atlas, Edisi 12, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 2011. Hal 51-61

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

a. Rb pathway
Siklus sel dimulai dari masuknya sel dari fase G0 (quiescent) ke fase G1
karena adanya stimulus oleh growth factor (Gambar 6). Pada awal fase G1, Cdk 4
dan atau 6 diaktifkan oleh cyclin D (cycD). Kompleks Cdk4/6 dengan cycD akan
menginisiasi fosforilasi dari keluarga protein retinoblastoma (pRb) selama awal
G1. Efek dari fosforilasi ini, fungsi histon deasetilasi (HDAC) yang seharusnya
menjaga kekompakan struktur kromatin menjadi terganggu. Akibatnya struktur
DNA menjadi longgar dan faktor transkripsi yang semula diikat pRb menjadi
lepas dan transkripsi dari E2F responsive genes yang dibutuhkan dalam progresi
siklus sel ke fase S menjadi aktif. Gen tersebut antara lain cycE, cycA, Cdc25,
DNA polimerase, timidilat kinase, timidilat sintetase, DHFR, dan lain-lain. 8,9
Pada transisi fase G1 ke fase S, Cdk2 aktif dengan mengikat cycE.
Kompleks tersebut melanjutkan proses fosforilasi pRb (status hiperfosforilasi)
supaya proses transkripsi yang dipacu E2F tetap aktif dan Restriction point (R)
yang ada di batas fase G1/S dapat terlampaui. Pada saat inilah cycA ditranskripsi. 8
Selama G1/S, kompleks Cdk2-cycE juga memfosforilasi inhibitor p27 sehingga
p27 terdegradasi.9 Ketika siklus sel akan memasuki fase S, cycE akan didegradasi
dan Cdk2 yang dibebaskan akan mengikat cycA (Gambar 2).10
Kompleks Cdk2-cycA dibutuhkan sel untuk mereplikasi DNA selama fase
S. Kompleks Cdk2-cycA akan memfosforilasi protein yang dibutuhkan dalam
replikasi DNA supaya aktif, contohnya adalah protein CDC6

(Cell Division

Cycle 6). Kompleks tersebut juga menjaga supaya tidak terjadi multiplicity
replikasi DNA. Pada akhir fase S, cycA akan melepas Cdk2 dan mengikat Cdk1

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

(Cdc2) yang meregulasi transisi sel dari S ke G 2.

11

Kompleks cycA-Cdk1 akan

memfasilitasi kondensasi kromatin yang dibutuhkan untuk penggandaan sel.

12

Pada fase G2, sel juga memiliki kesempatan melakukan mekanisme repair apabila
terjadi kesalahan sintesis DNA. 13

Gambar 6. Ilustrasi umum siklus sel. Siklus sel terdiri dari 4 tahap, yaitu G1, S, G2, dan M.
Progresi siklus sel dikontrol oleh cyclin (D, E, A, dan B), cyclindependent kinases (4, 6, 2, dan 1),
dan cyclindependent kinase inhibitor (contohnya Cip dan Kip) (Sumber : Lapenna, S., and
Giordano, A., Cell Cycle Kinases as Therapeutic Targets for Cancer, Nat. Rev. Drug Discov. 2009.
8(7): 547-566).

Memasuki fase mitosis, cycA akan didegradasi dan terjadi peningkatan

ekspresi cycB yang akan mengikat Cdk1. Kompleks Cdk1-cycB secara aktif
memacu mitosis. Kompleks cycB-Cdk1 berperan penting dalam control
rearrangement mikrotubul selama mitosis. 11, 12

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

Cdk1 dapat dinonaktifkan oleh Wee1 dan Myt1 dengan cara Wee1 dan
Myt1 akan memfosforilasi Cdk1 pada tirosin-15 dan atau threonin-14.
Defosforilasi pada situs tersebut dapat dilakukan oleh Cdc25 sehingga Cdk 1
menjadi aktif kembali dan siklus sel tetap berlangsung. 9 Pada akhir fase mitosis,
cycB akan didegradasi oleh anaphase promoting complex (APC) melalui proses
proteolitik. APC juga berfungsi untuk memacu kromatid untuk berpisah bergerak
ke masing-masing kutub untuk menyelesaikan mitosis (anafase). 12
b. Checkpoint pada siklus sel
Untuk menjamin bahwa DNA berduplikasi dengan akurat dan separasi dari
kromosom terjadi dengan benar, maka siklus sel melakukan mekanisme
checkpoint. Checkpoint bertugas mendeteksi kerusakan DNA. Apabila terdapat
kerusakan DNA, checkpoint akan memacu cell cycle arrest sementara untuk
perbaikan DNA atau cell cycle arrest permanen sehingga sel memasuki fase
senescent. Bila mekanisme cell cycle arrest tidak cukup menjamin DNA yang
rusak diduplikasi, maka sel akan dieliminasi dengan cara apoptosis. 14
Faktor checkpoint pertama pada sel mamalia dikenal dengan restriction
point (R) dan muncul menjelang akhir G1.

10

Pada checkpoint ini, DNA sel induk

diperiksa apakah terdapat kerusakan atau tidak. Bila terdapat DNA yang rusak,
siklus sel dihentikan hingga mekanisme repair DNA rusak telah selesai. Setelah
melampaui R, sel menjadi commited (komitment) untuk menyelesaikan
keseluruhan satu siklus (no return point) dan selanjutnya sel harus mampu
melakukan replikasi DNA. Bila tidak melampaui R, sel dapat kembali ke fase G0.
Hilangnya kontrol dari R akan menghasilkan survival DNA yang rusak.

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

10

c. p53 pathway
Pada checkpoint G1/S, kerusakan DNA dapat memacu cell cycle arrest dan
proses ini adalah p53-dependent. Secara umum, level p53 sel rendah karena
diregulasi negatif oleh mdm2 yang mentarget degradasi p53, namun kerusakan
DNA dapat menginduksi aktivitas p53 dengan cepat.15
p53 dikontol oleh mdm2 dan p19ARF. Level protein p53 secara normal
adalah pada konsentrasi rendah di dalam sel. Namun, sekali distimulasi, level
protein secara cepat akan meningkat sepanjang waktu paruhnya, sedangkan level
mRNA relatif tidak berubah. Lalu, apa yang bisa disimpulkan dari fenomena ini?
Bahwa regulasi p53 terjadi pada level protein (bukan DNA atau RNA) adalah hal
yang sangat kritikal pada aktivasinya. Regulator negatif p53 yaitu mdm2 yang
merupakan suatu p53 responsive gene (gen yang terekspresi melalui faktor
transkripsi p53). 15
Sehingga dapat dibayangkan di sini ada loop umpan balik negatif di sini.
p53 teraktifkan dan kemudian meningkatkan level mdm2. Mdm2 kemudian
menginaktifkan p53 dengan cara mengikat kompleks atau mendegradasi p53. Jika
sel ingin menaikkan level protein p53 maka sel perlu menghambat mdm2.

15

Bagaimana sel menghambat mdm2 itu tergantung pada rangsangan misal

adalah agen perusak DNA (radiasi, UV, obat kemoterapi). DNA damage agent
akan menginduksi aktivasi kinase (seperti ATM dan DNA-PK) yang dapat
memfosforilasi critical residu serin dalam domain Mdm2-binding domain dari
p53. 15

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

11

Gambar 7. Skematik dari domain p53 termasuk situs modifikasi post translasi (fosforilasi dan
asetilasi) yang terlibat dalam stabilisasi, aktivasi, atau penekanan (Sumber : Giaccia, A.J. and
Kastan, M.B, The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals, Genes
and Development 1998. Hal : 2973-2983)

Fosforilasi p53 pada serin-15 dan serin-37 oleh ATM atau protein kinase
lain setelah terjadi kerusakan DNA dapat mencegah ikatan MDM2 dengan p53.
Jadi, ketika p53 terfosforilasi sini (Gambar 7), dia tidak bisa lagi mengikat mdm2.
Kemudian, inilah yang mampu

menghilangkan penghambatan p53 dimediasi

mdm2. Mengapa DNA damage agent mengaktifkan p53? Karena jika DNA Anda
rusak, Anda tidak ingin untuk memperbanyak, bukan? Jika Anda melakukannya,
Anda bisa menghasilkan selsel dengan mutasi yang merusak, yang kemudian
dapat mengakibatkan kanker. Jadi, p53 mengenali ketika sel telah mengalami
kerusakan DNA dan menghentikan siklus sel (cell cycle arrest) sehingga sel dapat
memperbaiki kerusakan (repair), atau dalam banyak kasus, hanya memberitahu sel
untuk bunuh diri (apoptosis), yaitu dengan cara menstimulasi transkripsi gen
seperti p21 dan Bax sehingga siklus sel berhenti atau terjadi apoptosis. 14
Tugas Patofisologi Siklus Sel
Nikma

12

Gambar 8. Onkogen dan DNA damage agent mengaktifkan p53 melalui mekanisme yang
berbeda. p19ARF bertindak sebagai perantara dalam aktivasi p53 oleh onkogen mitogenik seperti
E1A, Ras, c-myc. Sebaliknya, aktivasi p53 karena DNA damage agent melibatkan de novo
fosforilasi serin 15 pada domain p53 (dan residu lainnya) oleh kinase seperti protein kinase DNAdependent (DNA-PK) atau produk dari gen ataksia-telangiectasia (ATM). Activation of p53 by
oncogenes does not involve phosphorylation on serine-15, and both serine-15 phosphorylation (not
shown) and p53 activation following DNA damage are unimpaired in the absence of ARF. Oleh
karena itu, dua jalur sinyal upstream ke p53 secara fundamental berbeda. (Sumber: de Stanchina E,
McCurrach ME, Zindy F, Shieh SY, Ferbeyre G, Samuelson AV, Prives C, Roussel MF, Sherr CJ,
Lowe SW., E1A signaling to p53 involves the p19(ARF) tumor suppressor., Genes Dev.
1998;12(15):2434-42)

Mekanisme lain untuk menghambat mdm2 adalah dengan onkogen, suatu

protein mutan konstitutif aktif yang terus-menerus memberitahu sel untuk tumbuh
(E1A, Ras, c-Myc). Mengapa onkogen mengaktifkan p53? Sekali lagi, Anda tidak
ingin sel untuk tumbuh tak terkendali, bukan? Jadi, p53 mengenali ketika hal ini
terjadi dan menghentikan siklus sel. Namun, onkogen tidak mengarah pada
pengaktifan ATM atau DNA-PK, pada kenyataannya, onkogen bahkan tidak
mengarah pada fosforilasi p53 pada domain MDM2-binding. Jadi, bagaimana

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

13

onkogen menghambat mdm2? Dengan cara menginduksi ekspresi protein supresor

tumor disebut p19ARF (Gambar 9).17

Gambar 9. Regulasi p53 dilakukan oleh mdm2 dan p19AR F (alternate reading frame) dari lokus
INK4a/ARF (CDKN2A). (Sumber : Sarmoko, Larasati, Regulasi Siklus Sel, Cancer
Chemoprevention Reseach Centre, Fakultas Farmasi UGM, Jogjakarta)

Oleh karena itulah, mudah di pahami bahwa p53 adalah gen yang paling
sering termutasi pada kanker. Dan dari sini, Anda bisa mengetahui pentingnya gen
ini. Pada sel normal, p53 penting pada kontrol checkpoint utama. Dia besa
mengenali ketika ada kesalahan terjadi, sebagai contoh kerusakan DNA atau sel
terstimulasi oleh onkogen, dan segera mengentikan siklus sel untuk mencegah sel
menjadi kanker. Jadi, jika sel kehilangan p53, sel akan kehilangan fungsi
checkpoint pentingnya. Tidak hanya mutasi p53 termutasi saja yang ditemukan
pada sel kanker, tetapi juga Over ekspresi mdm2 (yang menghambat p53), juga
hilangnya p19ARF. Masih ingat pada jalur Rb, bahwa p16INK4a juga sering pada
Tugas Patofisologi Siklus Sel
Nikma

14

kanker. Ya, ternyata p16INK4a dan p19ARF (alternate reading frame dari lokus
INK4a/ARF) adalah berada pada locus yang sama, dan pada kanker locus ini
mengalami delesi, sehingga p16INK4a dan p19ARF hilang.17
Checkpoint selanjutnya terdapat pada fase S yang berfungsi mendeteksi
kerusakan DNA yang direplikasi. Checkpoint pada G2 mencegah inisiasi mitosis
sebelum replikasi DNA selesai. Checkpoint utama dalam fase S/G2/M adalah
Chk1, kemudian Chk1 memfosforilasi Cdc25C pada serin-216. Fosforilasi
tersebut menyebabkan kompleks cycB-Cdk1 yang bertanggung jawab pada
progresi fase G2/M tidak aktif. Selain itu, Chk1 juga memfosforilasi Cdc25A
yang bertugas mengaktifkan kompleks cycE-Cdk2 dan cycA-Cdk2 yang berperan
pada progresi fase S. Dengan difosforilasinya Cdc25A oleh Chk1, kompleks cycCdk menjadi tidak aktif dan terjadi S arrest. 18
Checkpoint yang terakhir, disebut spindle checkpoint, bertugas menjaga
integritas genom menjelang akhir mitosis. Jika terjadi kegagalan pada penempatan
pasangan kromosom pada spindle, akan terjadi mitosis arrest. Pada sel kanker,
checkpoint tidak berfungsi dengan baik dan siklus sel berlangsung tanpa kendali.9
3. Regulasi Siklus Sel
Pada proses perkembangan sel dikenal beberapa tipe siklus sel yaitu siklus
sel embrionik, siklus sel somatis, siklus endoreduplikasi, dan siklus sel miosis.
Masing-masing tipe siklus sel mempunyai komponen protein dan enzim yang
berbeda dalam regulasi siklus sel.19

a. Protein, Enzim, Inhibitor

Tugas Patofisologi Siklus Sel
Nikma

15

Enzim yang berperan secara dominan dalam regulasi siklus pembelahan

sel adalah MPF (Maturation/ Meiosis/ Mitosis-Promoting Factor), APC
(Anaphase-Promoting Complex) dan CSF (Cytostatic Factor). Masing-masing
enzim mempunyai komponen protein dan inhibitor yang spesifi k pada setiap
tahap siklus pembelahan sel.20
MPF merupakan suatu enzim heterodimer yang terdiri dari p34cdc2
sebagai suatu subunit katalitik dan cyclins sebagai suatu subunit regulatorik. Cdk
(Cyclin dependent kinase) adalah nama lain dari p34cdc2; 34kDa. cdc2
merupakan gen siklus pembelahan sel yang mengkode enzim Cdk pada siklus sel
mamalia.Cdk merupakan protein kinase yang aktivitasnya diregulasi oleh keadaan
terfosforilasi pada saat berikatan dengan cyclin. Selama siklus pembelahan sel,
jumlah Cdk relatif sama, namun jumlah cyclin bervariasi pada tiap tahapan.20
Pada keadaan in vitro, Cdk dapat memfosforilasi sejumlah protein yaitu
histone H1, nuclear lamins, RNA polymerase II, p60src, antigen T, dan faktor
elongasi. Fosforilasi histone H1 secara in vitro telah digunakan sebagai dasar
dalam teknik biokimia pada penentuan dan pengukuran aktivitas enzim Cdk. Pada
keadaan in vivo, akti tervasi Cdk akan memacu sel masuk ke dalam tahap M dan
menyebabkan pecahnya membran inti (NEBD=Nuclear Envelope Breakdown),
kromosom mengalami kondensasi, penyusunan kembali sitoskeleton, dan
duplikasi centrosome. Aktivitas Cdk dikontrol oleh asosiasi dengan cyclin,
sintesis dan proteolisis oleh Cdk sendiri, modifi kasi posttranslasi, dan interaksi
dengan sejumlah inhibitor kinase alami (CDI= Cyclin-dependent kinase
Inhibitor). Faktor cekaman luar yang tinggi akan meningkatkan ekspresi CDI dan

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

16

menyebabkan siklus sel terganggu/ terhenti. Secara garis besar ada 2 golongan
CDI, yaitu: golongan Ink4 (p15, p16, p18, p19) dan golongan Cip/ Kip (p21cip1,
p27kip1, p57kip2).20
APC merupakan suatu multi-subunit ubiquitin ligase yang berperan dalam
regulasi transisi pada siklus sel. APC tersusun oleh protein yang berasosiasi salah
satu atau kedua aktivatornya yaitu: Cdc20 dan Cdh1, untuk mengarahkan
polyubiquitylation pada securin, cyclin, dan regulator siklus sel lain yang akan
didegradasi oleh proteasome. Cdc20 merupakan substrat target pada awal mitosis,
sedangkan Cdh1 merupakan substrat target pada akhir mitosis dan selama
memasuki tahap G1.21
b. Mekanisme Regulasi
Pada umumnya sel-sel eukaryotik yang telah menyelesaikan pembelahan
pada tahap M akan masuk ke dalam tahap G 1 untuk kembali melakukan
pembelahan atau masuk ke dalam tahap G0 untuk beristirahat/ diam.22 Sel dapat
keluar dari tahap G1 dan masuk ke dalam tahap G 0, apabila berada dalam suatu
kondisi tanpa faktor pertumbuhan. Sel-sel yang dikultur pada medium sedikit
kadar serum tetap akan melakukan siklus sel G 1-S-G2-M, namun setelah keluar
dari tahap M akan langsung masuk ke tahap G 0. Penambahan serum atau faktor
pertumbuhan akan menginduksi sel untuk masuk kembali ke siklus sel sampai ke
titik restriksi untuk proses berikutnya.23 Setelah melewati titik restriksi (protein Rb
terfosforilasi), regulasi siklus sel tidak bergantung pada sinyal ekstraselular.24
Sel yang berada di tahap G0 yang distimulus dengan faktor pertumbuhan
untuk masuk ke dalam G1, pada awalnya akan mengekspresikan cyclin D.

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

17

Kemudian cyclin D akan berikatan dengan Cdk4 dan Cdk6. Kompleks Cdkcyclin
tersebut lalu masuk ke dalam inti dan akan memfosforilasi protein Retinoblastoma (Rb), protein p107 dan p130. Fosforilasi terhadap Rb diikuti oleh aktivasi
faktor transkripsi famili E2F dan memicu transkripsi protein yang diperlukan pada
tahap G1 dan S. Sinyal mitogenik yang menginduksi terbentuknya cyclin D, juga
akan menginduksi terbentuknya cyclin E dan dua CDI yaitu: p21cip1 dan p27kip1.20

Gambar. 10. Mekanisme regulasi siklus sel pada tahap G0, G1, dan S. Pada tahap G0 sinyal faktor
pertumbuhan ekstra seluler akan menginduksi cyclin D, CDI, dan Cyclin E. Pada tahap G1
serangkaian reaksi biokimia akan membuat Rb terfosforilasi sehingga faktor transkripsi E2F

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

18

terlepas dan aktif menstimulasi sintesis protein tahap S.( Sumber : Murti Harry, Boedono Arief,
Setiawan Boenjamin, Sandra Ferry, Regulasi Sel: Kunci Sukses Somatic Cell Nuclear Transfer,
Division of Stem Cell, Stem Cell and Cancer Institute, Laboratorium Embriologi Fakultas
Kedokteran Hewan, Institut Pertanian Bogor, Jakarta, 2007.)

Kedua CDI ini berikatan dengan cyclin D-Cdk4 tapi tidak menghambat
aktivitas kinasenya dan hasil penelitian menunjukkan bahwa p21 cip1 dan p27kip1
justru dibutuhkan untuk pembentukan dan impor cyclin D-Cdk4 oleh inti. Kedua
CDI tersebut efektif menghambat aktivitas cyclin E-Cdk2. Dengan demikian
keberadaan protein CDI di tahap G1 adalah untuk memacu pembentukan
kompleks aktif cyclin D-Cdk4 dan pada saat bersamaan menunda/ menghambat
aktivasi dari kompleks cyclin E-Cdk2.24
Protein Rb merupakan penghambat transkripsi, karena keberadaannya
menonaktifkan E2F yang berperan sebagai faktor transkripsi. 19 Setelah protein
yang diperlukan dalam tahap S dihasilkan dari transkripsi, maka cyclin D-Cdk4,
cyclin D-Cdk6, dan cyclin E-Cdk2 akan bersamasama memfosforilasi protein Rb,
p107 dan p130 menjadi tidak aktif sama sekali. Hal ini akan mengaktifkan secara
penuh proses transkripsi pada tahap S.

24

Dengan demikian sel tersebut telah

memasuki tahap S pada siklus sel. Pada sel mamalia jenis Cdk dan cyclin yang
ditemukan pada masa transisi tahap G1/S adalah Cdk2 (p33), Cdk4, Cdk6, serta
cyclin A, D1, D2, D3, dan E.20
Pada tahap S, kompleks cyclin E-Cdk2 berperan menginisiasi replikasi
DNA. Selain itu cyclin A-Cdk2 juga berperan dalam menginisiasi replikasi DNA
secara lengkap dan meningkatkan ekspresi histon dan beberapa gen/protein yang
akan dibutuhkan saat replikasi. 24
Pada tahap G2, terjadi peningkatan sintesis cyclin B yang akan mencapai
tingkat konsentrasi maksimal pada saat tahap M 6. Pada sel mamalia jenis Cdk
Tugas Patofisologi Siklus Sel
Nikma

19

dan cyclin yang ditemukan pada masa transisi tahap G2/M adalah Cdk1 (Cdc2)
serta cyclin A, B1, dan B2. Setelah tumbuh dan menduplikasi komponen sel,
maka sel akan melakukan pembelahan menjadi dua sel anakan yang terjadi pada
tahap M.20
Pada tahap M (profase, metafase, anafase, dan telofase), defosforilasi dan
aktivasi cyclin B-Cdk1 berpengaruh ter hadap perubahan morfologi selama
mitosis berlangsung. Substrat dari cyclin B-Cdk1 adalah nuclear lamins, protein
nucleolar, protein centrosomal, dan Eg5. Pada subtahap profase metafase,
konsentrasi MPF berada pada level tertinggi dan akan mengalami penurunan pada
sub tahap berikutnya.20
Sebelum memasuki subtahap berikutnya (anafase), sel oosit yang telah
mencapai metafase pada meiosis II (MII), akan tertahan pada kondisi tersebut
karena pengaruh CSF. Komponen utama CSF adalah golongan Emi yaitu Emi1
(Early Mitotic Inhibition 1) dan Emi2. Apabila terjadi fertilisasi atau
partenogenesis,

masuknya

sperma

akan

mengaktivasi

Ca2+/calmo-dulin-

dependent protein kinase II (CaMKII) dalam sitoplasma. CaMKII akan

memfosforilasi protein yang mengekspresikan CSF, sehingga ekspresi CSF
terhambat. Selain itu CSF juga akan terdegradasi oleh sistem ubiquitin/
proteosome. CSF yang mengalami degradasi menyebabkan APC dapat berperan
aktif, sehingga sel oosit keluar dari tahap metafase dan masuk ke dalam anafase.20
APC berperan sangat dominan pada tahap anafase. Salah satu peranan
APC adalah menghancurkan cyclin A dan cyclin B yang mengaktifkan MPF,
sehingga konsentrasi MPF akan turun drastis seiring selesainya tahap M.24

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

20

4. Kompleks cyclin dependent kinase (CDK) pada siklus sel

Pada sel eukariotik lain, siklus sel mamalia diatur oleh pembentukan
berurutan, aktivasi, dan inaktivasi dari serangkaian molekul peraturan siklus sel
yang mencakup siklin (subunit regulasi) dan Cdks (subunit katalitik kinase).
Siklin yang berbeda mengikat secara khusus untuk Cdks berbeda untuk
membentuk kompleks yang berbeda pada fase tertentu dari siklus sel dan dengan
demikian mendorong sel dari satu fase ke yang lain. Syclin merupakan protein,
yang, seperti namanya, disintesis dan hancur selama setiap siklus sel.3
Aktivitas cyclin dependent kinase (CDK) sebagai regulator siklus sel
membutuhkan ikatan dengan subunit regulator yang dikenal sebagai cyclin.
Cyclin disintesis dan dirusak pada waktu tertentu sesuai dengan fase siklus sel.
Dapat dikatakan bahwa aktivitas kinase secara ketat terikat oleh waktu. Sel
manusia mengandung lokus ganda untuk mengkode CDK dan cyclin. Pada CDK
ada 13 lokus dan pada cyclin 25 loci. Molekul CDK terdiri dari tiga interfase
dalam melakukan regulasi siklus sel (CDK2, CDK4, dan CDK6; pada sel-sel yang
terspesialisasi/terdiferensiasi), satu CDK mitotik (CDK1; kemampuan dasar untuk
membelah) dan sepuluh cyclin yang terbagi dalam empat kelas berbeda (cyclin
jenis A, B, D dan E) (lihat gambar 11).20

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

21

Gambar 11. Peran kompleks cyclin dependent kinase (CDK) di tiap fase siklus sel (Sumber :
Romadhon Yusuf A, Gangguan Siklus Sel dan Mutasi Gen Pada Kanker Payudara, Fakultas
Kedokteran Muhammadiyah, Surakarta, 2013)

Siklus sel merupakan proses vital dalam kehidupan setiap organisme.

Secara normal, siklus sel menghasilkan pembelahan sel. Pembelahan sel terdiri
dari 2 proses utama, yaitu replikasi DNA dan pembelahan kromosom yang telah
digandakan ke 2 sel anak. Secara umum, pembelahan sel terbagi menjadi 2 tahap,
yaitu mitosis (M) (pembelahan 1 sel menjadi 2 sel) dan interfase (proses di antara
2 mitosis). Interfase terdiri dari fase gap 1 (G1), sintesis DNA (S), gap 2 (G2).

Setiap tahap dalam siklus sel dikontrol secara ketat oleh regulator siklus sel, yaitu:
a. Cyclin. Jenis cyclin utama dalam siklus sel adalah cyclin D, E, A, dan B.
Cyclin diekspresikan secara periodik sehingga konsentrasi cyclin berubahubah pada setiap fase siklus sel. Berbeda dengan cyclin yang lain, cyclin D
tidak diekspresikan secara periodik akan tetapi selalu disintesis selama ada
stimulasi growth factor.

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

22

b. Cyclin-dependent kinases (Cdk). Cdk utama dalam siklus sel adalah Cdk 4, 6,
2, dan 1. Cdks merupakan treonin atau serin protein kinase yang harus
berikatan dengan cyclin untuk aktivasinya. Konsentrasi Cdks relatif konstan
selama siklus sel berlangsung. Cdks dalam keadaan bebas (tak berikatan)
adalah inaktif karena catalytic site, tempat ATP dan substrat berikatan diblok
oleh ujung C-terminal dari CKIs. Cyclin akan menghilangkan pengebloka
tersebut. Ketika diaktifkan, Cdk akan memacu proses downstream dengan
cara memfosforilasi protein spesifik.
c. Cyclindependent kinase inhibitor (CKI), merupakan protein yang dapat
menghambat aktivitas Cdk dengan cara mengikat Cdk atau kompleks cyclinCdk. Cyclindependent kinase inhibitor terdiri dari dua kelompok protein
yaitu INK4 (p15, p16, p18, dan p19) dan CIP/KIP (p21, p27, p57). Keluarga
INK4 membentuk kompleks yang stabil dengan Cdk sehingga mencegah Cdk
mengikat cyclin D. INK4 bertugas mencegah progresi fase G1. Keluarga
CIP/KIP meregulasi fase G1 dan S dengan menghambat kompleks G1 cyclinCdk dan cyclin B-Cdk1. Protein p21 juga menghambat sintesis DNA dengan
menonaktifkan proliferating cell nuclear antigen (PCNA). Ekspresi p21
diregulasi oleh p53 karena p53 merupakan faktor transkripsi untuk ekspresi
p21.9
5. Pembelahan sel
Mahluk hidup multiseluler berkembang dari pembelahan sel telur yang
telah dibuahi spermatozoa yang disebut zigot. 25 Sel mengalami dua jenis
pembelahan; mitosis dan meiosis. Sebelum selmembelah, bahan genetik di dalam

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

23

sel mengalami duplikasi sehingga setiap sel mengandung dua salinan identik
masing-masing kromosom, yang disebut sebagai sister chromatids.26
a. Mitosis
Pembelahan sel, atau mitosis (Yun, mitos, benang), dapat diamati dengan
mikroskop cahaya. Selama proses ini, sel induk membelah dan setiap sel anak
menerima satu set kromosom yang identik dengan kromosom sel induk. Semua
sel somatik mengalami pembelahan mitotik.7 Pada mitosis, dua set sister
chromatids memisah ke sel anak yang mengandung informasi genetik yang
identik dengan sel induk, yaitu kromatid terdistribusi secara merata diantara selsel anak.26 Pada dasarnya, terjadi duplikasi memanjang dari kromosom, dan
kromosom ini dibagikan ke sel anak. Fase di antara dua mitosis disebut interfase;
saat ini, DNA mengalami replikasi dan inti tampak seperti yang biasanya terlihat
dalam sediaan mikroskopis.Proses mitosis dibagi menjadi empat fase.7
Pada profase selama mitosis, kromatin yang bereplikasi mengalami
kondensasi menjadi badan berbentuk batang, kromosom, yang masing-masing
mengandung duplikat kromatid saudara yang berhubungan erat secara
longitudinal.

Diluar inti sel, sentrosom dengan sentriolnya berpisah dan

bermigrasi ke kutub sel yang berlawanan . Duplikasi sentrosom dan sentriol

terjadi selama interfase. Bersamaan dengan migrasi sentrosom, mikrotubulus
gelondong mitosis muncul diantara dua sentrosom, mikrotubulus gelondong
mitosis muncul diantara dua sentrosom dan nukleolus menghilang saat aktivasi
transkripsi ditempat tersebut terhenti. Pada profase tahap lanjut, selaput inti
diuraikan ketika protein lamina inti dan membran internal mengalami fosforolasi

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

24

(penambahan gugus PO43-). Lamina inti dan kompleks pori terurai dan proteinprotein tersebut bersama dengan vesikel membran tersebar disitosol lokal dan
retikulum endoplasma (RE).7
Selama

metafase,

kromosom

yang

berkondensasi

melekat

pada

mikrotubulus gelondong mitosis (gambar buku) pada kompleks protein yang pada
elektron, yaitu kinetokor (Yun. kinetos, gerakan, +chora, daerah pusat), yang
berada padaarea kromatid yeng berdekatan yang disebut sentromer (Yun.Kentrom,
pusat, +meros, bagian). Kromosom lalu bergerak ke bidang ekuatorial pada sel
yang kini berbentuk lebih sferis. Mikrotubulus kinetokor yang terikat pada
kromatid saudara berhubungan langsung dengan sentrosom pada kutub gelondong
mitosis yang berlawanan. 7
Pada anafase, kromatid tersebut berpisah satu sama lain danperlahan-lahan
ditarik pada kinetekornya menuju kutub gelondong yang berlawanan oleh molekul
penggerak, kinesin, yang bergerak disepanjang mikrotubulus. Selama proses ini
berlangsung, kutub gelondong juga bergerak menjauh. 7
Pada telofase, dua set kromosom berada pada kutub gelondong dan mulai
kembali ke keadaan ketika kromosom tersebut belum terkondensasi. Mikrotubulus
gelondong mengalami depolimerisasi dan selaput inti mulai terakit kembali
disekitar setiap set kromosom anak. Suatu cincin kontraktil yang berbentuk seperti
sabuk dan mengandung filamen aktin yang terkait dengan miosin, terbentuk di
sitoplasma perifer pada bidang ekuator sel induk. Selama sitokinesis pada akhir
telofase, penyempitan cincin tersebut menghasilkan suatu alur pembelahan dan

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

25

berlanjut hingga sitoplasma dan organelnya terbagi menjadi dua sel anak, masing
dengan sebuah inti. 7

Ga
mbar 12. Fase Mitosis. (Sumber : Mescher Anthony L, Histologi Dasar Junqueira Teks dan Atlas,
Edisi 12, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 2011. Hal 51-61)

Gambar 13. Sel yang bermitosis dengan imunofluoresen konfokal. (Sumber : Mescher Anthony L,
Histologi Dasar Junqueira Teks dan Atlas, Edisi 12, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta,
2011. Hal 51-61

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

26

b. Meiosis
Meiosis adalah suatu proses khusus yang melibatkan dua pembelahan sel
yang terkait erat yang terjadi pada sel yang akan membentuk sel telur dan sperma
di gonat. Dua gambaran utama menandai meiosis. (1). Sel yang dihasilkan bersifat
haploid, dengan hanya satu kromosom dari setiap pasang yang terdapat disisa sel
tubuh (somatik). Penyatuan sel sperma dan telur haploid pada fertilisasi
membentuksuatu sel diploid baru (zigot) yang dapat berkembang menjadi seorang
individu baru.(2). Pada awal proses tersebut, kromosom homolog disetiap pasang
(satu dari ibu, satu dari ayah) secara fisis berhubungan disepanjang bagiannya
dalam suatu aktivitas yang disebut sinapsis. Selama sinapsis, pemutusan dan
perbaikan untai ganda terjadi di DNA,beberapa diantaranya menimbulkan
pertukaran DNA resiprokal yang disebut crossover anatara susunan kromosom
maternal dan paternal. Crossover menghasilkan kombinasi baru gen di kromosom
pada sel binih sehingga hanya sedikit, bila ada, kromosom yang sama persis
dengan kromosom ayah dan ibu.7
Berikut ini peristiwa penting pada meiosis adalah:
1. Sel yang memasuki meiosis telah menyelesaikan replikasi DNA pada suatu
fase S yang tipikal sehingga setiap kromosomnya memiliki dua salinan
identik yang disebut sebagai kromatid saudara.
2. Selama pemanjangan profase pada pembelahan meiosis pertama (profase I),
kromatin berkondensasi sebagaimana biasanya, tetapi awal kondensasi,
kromosom homoloh mulai mendekat secara fisis dalam sinapsis. Karena
setiap kromosom meliki dua kromatid saudara pada tahap ini, para ahli
genetika menyebut pasangan kromosom sinaptiksebagai tetrad, yang
Tugas Patofisologi Siklus Sel
Nikma

27

menekankan bahwa struktur tersebut memiliki empat salinan dari setiap

sekuens genetik. Selama sinapsis, crossover terjadi di antara filamen DNA ini
yang mencampur gen yang diwariskan dari setiap orang tua dan
menghasilkan suatu set gen baru dan berbeda yang akan diwariskan ke
generasi berikutnya. Meskipun tidak dipahami secara baik pada tingkat
molekuler , peristiwa sinapsis dan crossover jelas diatur secara ketat.
Profase I normalnya memanjang selama 3 minggu saat gametogenesis jantan
pada manusia, sedangkan perkembangan oosit terhenti pada fase meiosis dari
waktu pembentukannya di ovarium janin melalui pematangan sistem
reproduksi wanita, yaitu sekitar 12 tahun hingga 5 dekade.
3. Ketika sinapsis dan crosseover selesasi, kromosom berkondensasi lebih lanjut
dan mengalami peristiwa mikroskopis metafase, anafase, dan telofase, saat sel
terbelah menjadi dua. Hal yang penting, pemisahan pada anafase I melibatkan
kromosom homolog yang mendekat selama sinapsis. Setiap kromosom yang
terpisah masih memiliki dua kromatid yang terikat bersama di sentromer.
4. Masing-masing dari kedua sel baru kini membelah kembali, dengan lebih
cepat tampa melalui fase baru replikasi DNA.Pada Pembelahan tersebut,
kromatid kini terpisah di sentromer dan tertarik ke kutub yang berlawananan
sebagai kromosom. Pada setiap sel baru, suatu selaput initi terbentuk,
disekitar set haploid kromosom baru ini. 7

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

28

Gambar 14. Meiosis (Sumber : Mescher Anthony L, Histologi Dasar Junqueira Teks dan Atlas,
Edisi 12, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 2011. Hal 51-61

6. Kelainan siklus sel

Kanker payudara
Kanker payudara merupakan kanker yang menyerang jaringan epitelial
payudara, yaitu membran mukosa dan kelenjar sehingga kanker payudara
tergolong pada karsinoma. Kanker payudara merupakan kanker yang paling
umum diderita oleh wanita selain kanker serviks. Penyebab kanker payudara
sangat beragam, antara lain kerusakan pada DNA yang menyebabkan mutasi
genetik. Kerusakan ini dapat disebabkan oleh radiasi yang berlebihan. Selanjutnya
karena kegagalan immune surveillance dalam pencegahan proses malignan pada
fase awal, faktor pertumbuhan yang abnormal, dan malfungsi DNA repairs seperti
BRCA1, BRCA2, dan p53. 27
Kanker payudara terjadi ketika sel pada payudara tumbuh tidak terkendali
dan dapat menginvasi jaringan tubuh yang lain baik yang dekat dengan organ
Tugas Patofisologi Siklus Sel
Nikma

29

tersebut maupun bermetastasis ke jaringan tubuh yang letaknya berjauhan. Semua

tipe jaringan pada payudara dapat berkembang menjadi kanker, namun pada
umumnya kanker muncul baik dari saluran (ducts) maupun kelenjar (glands).
Perkembangannya memerlukan waktu berbulan-bulan atau bertahun-tahun sampai
tumor tersebut cukup besar untuk dirasakan pada payudara. Deteksi dapat
dilakukan dengan mammogram yang kadang-kadang dapat mendeteksi tumor
sejak dini. 27
Peningkatan insidensi kanker payudara disebabkan oleh kegagalan terapi
terhadap kanker itu sendiri. Kegagalan ini diakibatkan oleh adanya multidrug
resistance (MDR) dan terjadi hingga 71% dibandingkan dengan faktor penyebab
lainnya Multidrug resistance atau resistensi obat ini diakibatkan oleh adanya
breast cancer resistance protein (BCRP) yang salah satunya adalah Pglycoprotein (Pgp) . Aktivasi Pgp dan peningkatan ekspresinya dapat menurunkan
efikasi dari beberapa agen kemoterapi, seperti Taxol dan Doxorubicin Penekanan
aktivitas Pgp dan ekspresinya mampu meningkatkan efektivitas agen kemoterapi.
27

Selain itu, paparan estrogen endogen yang berlebihan juga dapat

berkontribusi sebagai penyebab kanker payudara. Sekitar 50% kasus kanker
payudara merupakan kanker yang bergantung pada estrogen dan sekitar 30%
kasus merupakan kanker yang positif mengekspresi HER-2 berlebihan. Kedua
protein tersebut selain berperan dalam metastasis, juga berperan dalam
perkembangan kanker payudara (early cancer development) 27

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

30

Proses metastasis kanker payudara diinisiasi oleh adanya aktivasi/ekspresi

berlebih beberapa protein, seperti Estrogen Reseptor (ER) dan c-erbB-2 (HER- 2)
yang merupakan protein predisposisi kanker payudara. Aktivasi reseptor estrogen
melalui ikatan kompleks dengan estrogen akan memacu transkripsi gen yang
mengatur proliferasi sel. Estrogen dapat memacu ekspresi protein yang berperan
dalam siklus sel seperti cyclin D1, CDK4, cyclin E, dan CDK2. Selain itu, aktivasi
reseptor estrogen mampu mengaktivasi beberapa onkoprotein yang berperan
dalam sinyal pertumbuhan, misalnya Ras, Myc, dan cycD1. Aktivasi protein ini
mengakibatkan adanya pertumbuhan yang berlebihan melalui aktivasi onkoprotein
yang lain seperti P13K, AKT, Raf, ERK, dan MAP kinase. Di lain pihak,
kompleks estrogen dengan reseptornya juga akan memacu transkripsi beberapa
gen tumor suppressor, seperti BRCA1, BRCA2, dan p53. Namun, pada penderita
kanker payudara (yang umumnya telah lewat masa menopause), gen tersebut telah
mengalami perubahan (transformed) akibat dari hiperproliferasi sel payudara
selama perkembangannya sehingga tidak berperan sebagaimana mestinya.
Beberapa jenis sel kanker payudara yang dapat dikultur adalah MCF-7, Ia270, BT-20, BT-474, BT-549, Colo-824, HBL-100, MA-CLS-2, MDA-MB-231,
MDA-MB-435S, MDA-MB-436, MB-MDA-468, MX-1, SK-BR-3, ZR-75-1, dan
T47D (Pao, et al., 1985; Anonim2, 2014). Banyaknya jenis sel kanker payudara
ini akan memberikan hasil yang berbeda pada setiap selnya. Perbedaan hasil ini
akan memberikan peluang baru untuk menyelidiki perkembangan yang terjadi
pada resistensi obat pada pasien dengan tumor payudara yang memiliki p53
termutasi 27
Tugas Patofisologi Siklus Sel
Nikma

31

Pada genom manusia, terdapat sekitar 300 gen yang ditemukan mengalami
mutasi pada kanker, yang membuat instabilitas genomik dan instabilitas
kromosom; perubahan ini berkontribusi pada deregulasi kinase siklus sel,
berdampak pada proliferasi sel kanker yang tidak terkendali. Telah diketahui pada
tahun 2001 bahwa diperlukan kelainan cyclin D1 untuk terjadinya kanker
payudara. Cyclin D1 memudahkan proliferasi sel kanker payudara. Kerja cyclin
D1 secara spesifik adalah menonaktifkan protein retinoblastoma (Rb protein)
yang fungsinya mencegah pembelahan sel. Lebih lanjut, kehadiran cyclin D1
berkorelasi dengan buruknya prognosis kanker payudara. Keberadaan cyclin D1a
atau cyclin D1b dideteksi dengan pemeriksaan imunohistokimia. 28

Gambar 16. Hasil pemeriksaan imunohistokimia jaringan kanker payudara. Sel yang tercat
berwarna coklat menunjukkan keberadaan cyclin D1b pada kasus 5 (kiri atas) dan keberadaan
cyclin D1a pada kasus 6 (kanan bawah).(Sumber : Millar EK, Dean JL, McNeil CM, OToole SA,
Henshall SM, Tran T, et al. Cyclin D1b protein expression in breast cancer is independent of cyclin
D1a and associated with poor disease outcome. Oncogene. 2009;28(15):1812-20)

BRCA1 dan BRCA2 serta peranannya pada DNA repair sel normal dan
kanker
BRCA1 dan BRCA2 merupakan tumor supressor gene, mutasi familial
padanya terjadi pada sekitar 5% kanker payudara di Amerika Serikat setiap tahun.
Tugas Patofisologi Siklus Sel
Nikma

32

BRCA1 berperan dalam tiga hal: 1) aktivasi respons terhadap kerusakan DNA, 2)
aktivasi checkpoint siklus sel dan/atau 3) perbaikan kerusakan DNA tipe double
strand break (DSB). Jadi berperan agar sel yang mengalami kerusakan DNA tidak
berlanjut ke siklus pembelahan sel. Peran BRCA2 terutama pada reparasi DNA
dengan mekanisme rekombinasi homolog (homologous recombinant [HR]). 29
Overekspresi cyclin E
Protein cyclin E yang terekspresi berlebihan menyebabkan proliferasi fase
S menjadi mudah, lebih lanjut meningkatkan proliferasi tak terkendali sel kanker
payudara. Overekspresi cyclin E membuat kanker payudara resisten terhadap
terapi antibodi monoklonal untuk HER2 (Human epidermal growth factor
reseptor). Keberadaan protein cyclin E dapat dideteksi menggunakan pemeriksaan
Western Blot (gambar 15). 30

Gambar 17. Hasil pemeriksaan Western Blot yang membandingkan galur sel yang resisten dan
sensitif terhadap trastuzumab. Overekspresi cyclin E pada sel kanker payudara yang resisten
terhadap trastuzumab ditunjukkan pita cyclin E yang lebih tebal jika dibandingkan pita yang sama
pada galur sel yang masih sensitif trastuzumab. (Sumber : Scaltriti M, Eichhorn PJ, Cortes J,
Prudkin L, Aura C, Jimenez J, et al. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of
trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients. PNAS, 2011)

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

33

DAFTAR PUSTAKA
1. Guyton AC, Hall JE, Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Edisi 11,
Penerjemah: Setiawan I, Tengadi LMAKA, Santoso A, Penerbit buku
Kedokteran EGC Jakarta: 2007. Hal 3, 38
2. C. Behl and C. Ziegler, Cell Aging: Molecular Mechanisms and
Implications for Disease, 9 SpringerBriefs in Molecular Medicine, DOI:
10.1007/978-3-642-45179-9_2, The Author(s) 2014
3. Harper Jane V, Brooks Gavin, Methods and Moleculer Biology Volume
296 : Cell Cycle Control Mechanisms and Protocols : The Mammalian
Cell Cycle, Humana Press, Totowa. Hal 113-138
4. Campbell MK, Farrell SO. Biochemistry. 4th ed. UK, London: Thomson
Learning Inc., 2003; Hal 272-3.
5. Koolman Jan, Rohm Heinrich Klaus, Atlas Berwarna dan Teks Biokimia,
Hipokrates, Jakarta, 2001. Hal 114-117, 132, 304-305
6. Romadhon Yusuf A, Gangguan Siklus Sel dan Mutasi Gen Pada Kanker
Payudara, Fakultas Kedokteran Muhammadiyah, Surakarta, 2013.
7. Mescher Anthony L, Histologi Dasar Junqueira Teks dan Atlas, Edisi 12,
Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 2011. Hal 51-61
8. Satyanarayana, A., and Kaldis, P., 2009, Mammalian Cell-cycle
Regulation: Several Cdks, Numerous Cyclins, and Diverse Compensatory
Mechanisms, Oncogene, 28: 2925-2939.
9. Vermeulen, K., Berneman, Z.N., and Van Bockstaele, D.R, Cell Cycle and
Apoptosis, Cell Prolif. 2003,36(3): 165-175.
10. Cooper GM and Hausman RE, 2004, The Cell: A Molecular Approach,
Fifth Edition, ASM Press and Sinauer Associates, Inc.
11. Dhulipala, V.C., Welshons, W.V., and Reddy, C.S., 2006, Cell Cycle
Proteins in Normal and Chemically Induced Abnormal Secondary Palate
Development: a Review,Human Exp. Toxicol. 25: 675-682.
12. Lapenna, S., and Giordano, A., Cell Cycle Kinases as Therapeutic Targets
for Cancer, Nat. Rev. Drug Discov. 2009. 8(7): 547-566.
13. Baumforth and Crocker, 2003, Molecular and Immunological Aspects of
Cell Proliferation, in Molecular Biology in Cellular Pathology, Wiley
(http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0470867949.ch6/summary)

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

34

14. Siu, W.Y., Yam, C.H., and Poon, R.Y.C., 1999, G1 versus G2 Cell Cycle
After Adriamycin-induced Damage in Mouse Swiss3T3 Cells, Left. 461:
299 305.
15. Giaccia, A.J. and Kastan, M.B, The complexity of p53 modulation:
emerging patterns from divergent signals, Genes and Development 1998.
12 : 2973-2983.
16. de Stanchina E, McCurrach ME, Zindy F, Shieh SY, Ferbeyre G,
Samuelson AV, Prives C, Roussel MF, Sherr CJ, Lowe SW., E1A signaling
to p53 involves the p19(ARF) tumor suppressor., Genes Dev.
1998;12(15):2434-42.
17. Sarmoko, Larasati, Regulasi Siklus Sel, Cancer Chemoprevention Reseach
Centre, Fakultas Farmasi UGM, Jokjakarta.
18. Xiao, Z., Chen, Z., Gunasekera, A.H., Sowin, T.J., Rosenberg, S.H., Fesik,
S., and Zhang, H., 2003, Chk1 Mediates S and G2 Arrest Through Cdc25A
Degradation in Response to DNA-Damaging Agents, J. Biol. Chem.
278(24): 21767 21773.
19. Van den Heuvel S. Cell-cycle regulation. The C. elegans Research
Community,WormBook, http://www.wormbook.org. 2005; doi/10.1895/
wormbook.1.28.1.
20. Murti Harry, Boedono Arief, Setiawan Boenjamin, Sandra Ferry, Regulasi
Sel: Kunci Sukses Somatic Cell Nuclear Transfer, Division of Stem Cell,
Stem Cell and Cancer Institute, Laboratorium Embriologi Fakultas
Kedokteran Hewan, Institut Pertanian Bogor, Jakarta, 2007.
21. Schmidt A, Rauh NR, Nigg EA, Mayer TU. Cytostatic factor: an activity
thatputs the cell cycle on hold. Cell Sci. 2006; 119: 1213-8.
22. Qu Z, MacLellan WR, Weiss JN. Dynamics of the cell cycle: checkpoints,
sizers, and timers. Biophysical. 2003; 85: 3600-11.
23. Jones SM, Kazlauskas A. Growth factor-dependent signaling and cell
cycle progression. Federation of European Biochemical Societies. 2001;
490:110-6.
24. McGowan CH. Regulation of the eukaryotic cell cycle. Progress in Cell
Cycle Research. 2003; 5: 1-4.
25. Seriyohadi Bambang, Suryadhana Nyoman Gde, Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam : Genetika Medik dan Biologi Molekular, Jilid 1 Edisi VI, Interna
Publising, Jakarta, 2014. Halaman 36-37.

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

35

26. Price Sylvia A, Wilson Lorraine M, Patofisiologi Konsep Klinis ProsesProses Penyakit, Edisi 6, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 2005.
Hal 16-17
27. Ratih Anggraeni, Uji Aktivitas Antikanker Payudara Kombinasi Ekstrak
N-Heksana Dan Etilasetat Buah Andaliman (Zanthoxylum Acanthopodium
Dc.) Dengan Doksorubisin Terhadap Sel Kanker T47d Secara In Vitro,
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Medan, 2014
28. Millar EK, Dean JL, McNeil CM, OToole SA, Henshall SM, Tran T, et al.
Cyclin D1b protein expression in breast cancer is independent of cyclin
D1a and associated with poor disease outcome. Oncogene.
2009;28(15):1812-20.
29. ODonovan PJ, Livingston DM. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian
cancer susceptibility gene products and participants in DNA doublestrand break repair. Carcinogenesis. 2010;31(6):961-7.
30. Scaltriti M, Eichhorn PJ, Cortes J, Prudkin L, Aura C, Jimenez J, et al.
Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab
resistance in HER2+ breast cancer patients. PNAS, 2011

Tugas Patofisologi Siklus Sel

Nikma

36