TUGAS STABILITAS

TERJEMAHAN :
1. Handbook of Stability Testing Bab 1- Bab 3
2. USP 37

DISUSUN OLEH:
Kelompok 1 :
1. Dessy Alifa Hari

(10334084)

2. Yan Santoso

(11334016)

3. Akhmad Prasetyadi

(11334033)

4. Agenda Apriana

(12334006)

5. Ambarini Juniawati

(12334019)

6. Yohana Basaria

(12334021)

7. Maria Magdalena

(12334028)

Dosen : Prof. Dr. Teti Indrawati, M.Si., Apt.

PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA & ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT SAINS & TEKNOLOGI NASIONAL
JAKARTA
2016

KATA PENGANTAR

Penyusun mengucapkan puji dan syukur kehadirat Allah SWT sehingga

Penyusun dapat menyelesaikan makalah yang merupakan terjemahan
dari Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development oleh
Kim Huynh Ba, dan USP 37 tepat pada waktunya.
Penyusun ingin mengucapkan terima kasih kepada Ibu Prof. Dr. Teti
Indrawati, Msi, Apt. selaku dosen mata kuliah Pilihan Stabiltas Sediaan
Farmasi sehingga Penyusun dapat menyelesaikan makalah ini.
Tak ada gading yang tak retak, demikian isi sebuah peribahasa
Indonesia. Penyusun menyadari bahwa masih terdapat kekurangan pada
makalah ini, baik dalam penulisan maupun penyajiannya. Penyusun masih
membuka pintu kritik dan saran yang sifatnya membangun untuk
memperbaiki makalah di masa yang akan datang.
Penyusun amat berharap kepada pembaca makalah ini agar makalah ini
bermanfaat bagi Penyusun khususnya dan Pembaca pada umumnya.

Jakarta, April 2016

Penyusun

DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR...............................................................................................................ii
DAFTAR ISI............................................................................................................................iii
TERJEMAHAN HANDBOOK OF STABILITY TESTING BAB 1 BAB 3.........................1
2

BAB I PENDAHULUAN..........................................................................................................1
Abstrak..........................................................................................................1
1.1 Stabilitas....................................................................................................1
1.2 Proses Pengembangan Obat............................................................................2
1.2.1 Tahap Toksikologi................................................................................2
1.2.2 Tahapan klinis.....................................................................................2
1.2.3 Tahap Pendaftaran................................................................................3
1.3 Pengenalan buku ini......................................................................................4
1.3.1 Peraturan Stabilitas...............................................................................4
1.3.2 Metodologi Stabilitas dan Praktik Terbaik...................................................5
1.3.3 Program Stabilitas Lainnya.....................................................................6
1.4 Kesimpulan................................................................................................6
Pustaka.....................................................................................................6
BAB 2 Regulasi Persyaratan Penting untuk sebuah Program Stabilitas...........................7
Abstrak..........................................................................................................7
2.1 Peraturan Stabilitas dalam Proses Pengembangan Obat..........................................8
2.2 Jenis-Jenis Studi Stabilitas..............................................................................9
2.2.1 Stabilitas Bahan Aktif Farmasi (API).......................................................10
2.2.2 Studi Stabilitas Pendukung Pengembangan Formulasi..................................10
2.2.3 Studi Stabilitas Pendukung Produksi dan Penggunaan Kebutuhan Pra-klinis dan
klinis......................................................................................................11
2.2.4 Studi Stabilitas untuk Mendukung Registrasi Obat......................................12
2.2.5 Studi Stabilitas untuk Mendukung Produk yang Dipasarkan..........................12
2.3 Prinsip-prinsip ilmiah Pengujian Stabilitas........................................................13
2.4 Ulasan Persyaratan Stabilitas cGMP................................................................14
2.4.1 Bagian 211.166 Pengujian Stabilitas.....................................................15
2.4.2 Bagian 211,170 - Sampel Cadangan........................................................16
2.4.3 Bagian 211,137 Tanggal Kadaluwarsa...................................................17
2.5 Ulasan Bagian 211.160 - Kontrol Laboratorium.................................................17
2.6 Bagian 211.165 - Pengujian dan Pelulusan Untuk Distribusi..................................18
2.7 Bagian 211.194 Dokumen Laboratorium........................................................18
2.8 Kesimpulan..............................................................................................19
PUSTAKA..............................................................................................19
BAB 3 Memahami Penerapan Pedoman Untuk Uji Stabilitas..........................................20
3.1 Pendahuluan.............................................................................................21
3.2 Perkembangan Pedoman Stabilitas ICH...........................................................22
3.2.1 Sejarah Singkat..................................................................................22
3.2.2. Pedoman Induk (ICH Q1A).................................................................23
3.2.3 Pedoman Stabilitas ICH Lainnya............................................................24
3.3 Status Dari Draft Pedoman Fda (Kontribusi Oleh Robert Seevers)..........................25
3.4 Ringkasan Pedoman Q1A (R2)......................................................................27
3.4.1 Uji Stres.........................................................................................27
3.4.2 Pemilihan Batch................................................................................30

3.4.3 Sistem wadah penutup/kemasan.............................................................31

3.4.4 Spesifikasi........................................................................................31
3.4.5 Frekuensi pengujian............................................................................31
3.4.6 Kondisi Penyimpanan.........................................................................32
3.4.7 Melakukan Stabilitas...........................................................................35
3.4.8 Data Evaluasi....................................................................................35
3.5 Penelitian Stabilitas Khusus..........................................................................35
3.5.1 Besarnya Stabilitas.............................................................................35
3.5.2 Dalam Proses Pengujian.......................................................................36
3.5.3 Dalam Penggunaan Pengujian...............................................................36
3.5.4 Penelitian Untuk Mendukung Kunjungan.................................................36
3.6 Rata rata Suhu Kinetik..............................................................................37
3.6.1. Definisi..........................................................................................37
3.6.2 Perhitungan......................................................................................37
3.6.3 Contoh............................................................................................38
3.6.4 Kunjungan Suhu................................................................................43
3.6.5 Keterbatasan.....................................................................................43
3.7 Kesimpulan..............................................................................................44
Pustaka...................................................................................................44
TERJEMAHAN USP 37........................................................................................................47
TERJEMAHAN HANDBOOK OF STABILITY TESTING BAB 1 BAB 3

BAB I PENDAHULUAN

Kim Huynh-Ba

Daftar Is

Abstrak..........................................................................................................1
1.1 Stabilitas....................................................................................................1
4

1.2 Proses Pengembangan Obat............................................................................2

1.2.1 Tahap Toksikologi................................................................................2
1.2.2 Tahapan klinis.....................................................................................2
1.2.3 Tahap Pendaftaran................................................................................3
1.3 Pengenalan buku ini......................................................................................4
1.3.1 Peraturan Stabilitas...............................................................................4
1.3.2 Metodologi Stabilitas dan Praktik Terbaik...................................................5
1.3.3 Program Stabilitas Lainnya.....................................................................6
1.4 Kesimpulan................................................................................................6
Pustaka.....................................................................................................6
Abstrak Tujuan dari bab ini memperkenalkan tujuan pengujian stabilitas dan perannya dalam
Proses Pengembangan Obat. Ini memberikan gambaran singkat tentang bagaimana stabilitas
studi dirancang untuk mendukung pengembangan dan komersialisasi baru obat. Bab ini juga
memperkenalkan pembaca dengan isi buku ini.
1.1 Stabilitas
Stabilitas adalah atribut kualitas kritis produk farmasi; Oleh karena itu, stabilitas pengujian
memainkan peran penting dalam proses pengembangan obat. Tujuan stabilitas pengujian
adalah untuk memberikan bukti tentang bagaimana kualitas dari zat obat atau produk obat
bervariasi dengan waktu di bawah pengaruh berbagai lingkungan faktor, seperti suhu,
kelembaban, dan cahaya, dan untuk membangun masa tes ulang untuk zat obat atau rak-hidup
untuk produk obat dan penyimpanan yang direkomendasikan kondisi [1]. Oleh karena itu,
meliputi semua tahapan pengembangan obat proses. Sebuah program pengujian sampel
stabilitas memerlukan sejumlah besar sumber daya dan keahlian; Namun, banyak analis
stabilitas tidak menyadari tujuan dari studi ini dan bagaimana studi ini mendukung kegiatan
pengambilan keputusan selama proses pengembangan obat. Bab ini akan membahas tujuan
dari fase pengembangan produk farmasi dan bagaimana mereka mempengaruhi stabilitas
program.
1.2 Proses Pengembangan Obat
Proses pengembangan obat adalah proses yang memakan waktu. Itu akan mengambil lebih
dari 10 tahun untuk membawa entitas kimia baru ke pasar. Pengembangan obat Proses

umumnya terdiri dari tiga periode: penemuan / toksikologi, pengembangan klinis, dan
komersialisasi.
1.2.1 Tahap Toksikologi
Sebuah Investigational New Drug (IND) aplikasi adalah langkah peraturan pertama dalam
proses pengembangan obat. Penemuan / toksikologi (pre-IND) periode dimana Studi
dilakukan pada hewan dengan tujuan untuk memahami keselamatan dan aktivitas biologis
dari NCE. Fase ini terutama terdiri dari hewan yang tepat studi. Karakterisasi Pharmaceutical
Ingredient Aktif (API) dan obat produk juga harus dipelajari dengan baik untuk mendukung
pengajuan IND.

1.2.2 Tahapan klinis

Setelah pengajuan IND, periode pengembangan klinis dimulai dengan empat utama fase.
Tahap I berkonsentrasi pada mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas obat produk pada
sukarelawan sehat. Tahap II, dengan fokus pada pasien, mempelajari khasiat, dan penilaian
keamanan diperpanjang. Akhir Tahap II menandai go penting / tidak-pergi keputusan. Jika
menjanjikan, Tahap III akan dimulai pada skala yang lebih besar dengan pasien untuk link
keselamatan, khasiat, dan efektivitas. A New Drug Application (NDA) akan diserahkan pada
akhir Tahap III ke FDA. Tahap IV dapat dimulai setelah persetujuan untuk belajar jangka
panjang efek samping, efek samping yang terjadi setelah persetujuan, atau untuk mendukung
pasca-persetujuan perubahan.
Tabel 1.1 memperkenalkan pengembangan produk farmasi di beberapa fase. Fase
toksikologi berisi berbagai penelitian laboratorium dan hewan. Tujuan dari fase ini adalah
untuk mempelajari keamanan, aktivitas biologis, dan formulasi dari zat obat. Karena
perkembangan terbaru dalam teknologi seperti tinggi evaluasi throughput, pengembangan
genomik, dll, banyak senyawa telah dinominasikan untuk memasuki fase ini. Setelah berhasil
ditinjau data toksikologi, sebuah IND Aplikasi diajukan untuk memulai fase studi klinis.
Fase klinis fase ketika API sedang diuji pada manusia. Biasanya ada tiga fase klinis:
Tahap I, Tahap II, dan Tahap III. fase ini melayani tujuan yang berbeda yang diilustrasikan
pada Tabel 1.1.
Tahap I studi biasanya penelitian kecil, sehingga studi stabilitas mendukung ini fase
relatif kecil di sejumlah pasien dan durasi studi singkat. Subyek dalam fase klinis ini adalah
sukarelawan sehat dan penduduk bisa berkisar dari 20 sampai 100 subyek. Tujuan utama dari
tahap ini adalah untuk menentukan keamanan dari API dan bentuk sediaan.

Jika berhasil, API akan melanjutkan ke Tahap II. Studi fase II yang lebih besar dan
melibatkan relawan pasien. Ukuran dari studi ini adalah sekitar 100-500 pasien. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efektivitas dan terlihat untuk efek samping. Pada
akhir Tahap II, perusahaan biasanya memiliki End-of-Phase Pertemuan II dengan badan
pengawas untuk membahas strategi pengajuan. Hal ini dianjurkan sebelum masuk ke Tahap
III sebagai Tahap III biasanya memakan lebih banyak sumber daya dan investasi. Banyak
senyawa yang dijatuhkan pada fase ini.
Tahap III merupakan perluasan dari fase II untuk populasi yang lebih besar berkaitan
dengan usia, jender, budaya, dll. . Ini melibatkan relawan pasien di berbagai 1000-5000
pelajaran. Tujuannya adalah untuk memastikan efektivitas dan memantau reaksi merugikan
dari penggunaan jangka panjang.

1.2.3 Tahap Pendaftaran

Setelah Tahap III berhasil diselesaikan, NDA atau Pemasaran Otorisasi Aplikasi (MAA)
diajukan dengan badan pengawas. Ini biasanya memakan waktu dari 6 bulan sampai satu
tahun untuk proses review selesai. Secara umum, satu dari lima aplikasi mungkin disetujui.
Setelah disetujui, tambahan pengujian pasca-pemasaran mungkin masih diperlukan.
pengujian ini dapat diminta oleh badan pengatur atau dengan perusahaan. Perusahaan
mungkin ingin memperluas konfigurasi kemasan atau ke kekuatan dosis yang berbeda.
Stabilitas pengujian memainkan peran penting dalam proses pengembangan obat. Itu
keamanan dan kemanjuran produk obat ditetapkan selama pengembangan melalui klinis
studi. Jika profil stabilitas produk obat perubahan luar penerimaan didirikan kriteria,
didirikan keamanan dan kemanjuran tidak lagi berlaku, dan dengan demikian, keamanan dan
kemanjuran produk obat mungkin perlu didirikan kembali. lead ini studi stabilitas tambahan.
Selama hidup dari produk obat, ada yang tak terelakkan perubahan, yang dapat
mempengaruhi stabilitas produk obat, sehingga penelitian tambahan akan data yang
diperlukan dan lebih lanjut akan diperlukan untuk mendukung perubahan ini.
Biaya mengambil NCE melalui proses pengembangan obat berkisar dari $ 800 juta
hingga $ 1,2 miliar. Oleh karena itu, mengoptimalkan proses pengembangan obat, faktor
kunci pemahaman sepenuhnya mempengaruhi profil stabilitas produk obat, dan
mengeksekusi program stabilitas yang efektif sangat penting untuk komersialisasi.

1.3 Pengenalan buku ini

Buku panduan ini membahas banyak masalah teknis yang mempengaruhi program stabilitas
memberikan referensi untuk mengembangkan program stabilitas yang efektif. Ini terdiri dari
beberapa bab yang meliputi topik dari peraturan untuk ilmu. Buku ini dibagi menjadi tiga
bagian utama: Peraturan Stabilitas, Stabilitas Metodologi dan Best Practices, dan Program
Stabilitas lainnya.

1.3.1 Peraturan Stabilitas

Bab 2 memperkenalkan arus Good Manufacturing Practices kritis (cGMP) peraturan yang
berlaku untuk program stabilitas. Ini menggambarkan berbagai jenis Studi stabilitas untuk
mendukung proses pengembangan obat dan membahas GMP yang persyaratan seputar ilmu
stabilitas.
Bab 3 membahas InternationalConference Harmonisasi (ICH) pedoman yang terkait
dengan ilmu stabilitas. Ini memberikan sejarah singkat tentang bagaimana Q1A itu dimulai.
Ringkasan Q1A (R2) membahas secara menyeluruh peraturan saat ini yang industri
mendukung dan praktek. Sementara buku ini sedang dipersiapkan,
FDA Stabilitas Bimbingan ditarik; Oleh karena itu, diskusi singkat dari bimbingan Status
telah dimasukkan. Sebuah diskusi tentang suhu kinetik rata disertakan memiliki dasar
pemahaman kondisi pengujian stabilitas.
Bab 4 membahas harapan global program stabilitas. Ini termasuk menyeluruh
pembahasan persyaratan stabilitas daerah non-ICH serta diskusi bagaimana persyaratan iklim
yang tersirat di dunia. ini komprehensif Bab memberikan pengenalan persyaratan stabilitas
bagi negara-negara di sekitar dunia. Diskusi dari World Health Organization (WHO)
pedoman stabilitas dan Perhimpunan Bangsa-Bangsa Asia Tenggara (ASEAN) persyaratan
stabilitas juga termasuk.
Bab 5 memperkenalkan studi stabilitas yang diperlukan untuk mendukung pascapersetujuan perubahan. Bab ini juga mencakup persyaratan perubahan kontrol serta
dokumentasi dibutuhkan untuk perubahan ini.
Bab 6 menyediakan diskusi menyeluruh dari beberapa faktor yang dapat
mempengaruhi stabilitas kimia dari API dalam bentuk sediaan nya. Memahami faktor-faktor
ini akan membantu seseorang untuk memprediksi kehidupan rak-produk farmasi.

1.3.2 Metodologi Stabilitas dan Praktik Terbaik

Bab 7 berfokus pada bagaimana mengembangkan stabilitas menunjukkan metode untuk API
juga sebagai produk obat. Hal ini juga membahas studi degradasi paksa yang menantang
stabilitas menunjukkan kekuatan metode analisis.
Bab 8 membahas persyaratan validasi metode dan transfer. Hal ulasan karakteristik
validasi kritis serta merangkum ICH pedoman Q2 Validasi. Hal ini juga termasuk strategi
yang satu dapat mengambil saat performing method transfer.
Bab 9 memberikan gambaran Farmakope Amerika Serikat (USP) dan yang
persyaratan USP-NF untuk tujuan stabilitas. Bab ini juga membahas proses pembangunan
untuk monograf, tujuan untuk bab umum, dan pengujian yang relevan digunakan untuk studi
stabilitas.
Bab 10 meliputi metode uji non-kromatografi digunakan untuk memantau stabilitas
studi. Bab ini juga merekomendasikan praktek praktis untuk fisik yang sesuai metode
pengujian. Sebuah gambaran dari pengujian disolusi juga disertakan.
Bab 11 memperkenalkan tes spektroskopi overviewof digunakan untuk mendukung
stabilitas studi. jenis pengujian telah mendapatkan perhatian lebih dalam beberapa tahun
terakhir untuk memberikan pemahaman tambahan zat obat dan stabilitas produk obat.
Bab 12 memberikan tinjauan karakteristik solid state. Ini membahas utama atribut
fisik dan dampaknya terhadap stabilitas zat obat dan obat produk.
Bab 13 membahas pengumpulan dan penyajian data stabilitas. Evaluasi data (ICH
Q1E) juga dibahas serta Out-of-Spesifikasi (OOS) dan Outof- Trend (OOT) penyelidikan.
Selain itu, ia juga memperkenalkan laporan stabilitas dan Data tren.
Bab 14 memperkenalkan ruang stabilitas. Hal ini juga membahas faktor yang harus
dipertimbangkan untuk validasi ruang, kalibrasi, dan pemeliharaan. Bab ini juga menguraikan
pada ICH Q1B pedoman, yang didirikan persyaratan untuk photostability kondisi.
Bab 15 meliputi kegiatan penting yang diperlukan untuk mempertahankan stabilitas
yang efektif program. praktik terbaik pada hari-hari kegiatan operasional seperti sampel
menarik, pengujian jendela, dan persediaan ruang yang termasuk dalam bagian ini untuk
memberikan bimbingan pada praktek-praktek industri saat ini. Pengembangan protokol
stabilitas juga terintegrasi bersama-sama dengan diskusi tentang konsep ICH Q1DBracketing dan Matrixing.

1.3.3 Program Stabilitas Lainnya

Bab 16 memberikan diskusi umum program stabilitas untuk produk kombinasi atau obat
dalam perangkat. Ini mencakup perbedaan dalam bekerja dengan jenis bahan serta peraturan
yang berlaku di daerah ini.
Bab 17 memberikan pembahasan umum dari program stabilitas untuk biologis dan
molekul besar.

1.4 Kesimpulan
Seperti yang Anda lihat, 17 bab ini mencakup beberapa aspek yang berbeda sekitarnya
stabilitas program produk farmasi dari tahap pra-IND pasca-persetujuan. Ini memberikan
gambaran murah hati peraturan stabilitas di Amerika Serikat dan ICH daerah serta dalam
semua kondisi iklim lainnya di seluruh dunia. Ini membahas metodologi untuk memantau
fisik serta stabilitas kimia zat obat dan produk obat. Hal ini juga memberikan informasi
praktis untuk membangun sistem yang efektif untuk mendukung operasi stabilitas.
Kami berharap bahwa buku ini akan membantu perjalanan Anda untuk menemukan
besarnya Stabilitas Ilmu dan dampak yang signifikan dalam Proses Pengembangan Obat
produk farmasi.

Pustaka
1. ICH Harmonized tripartite guidelines for stability testing of new drug substances and
products Q1A(R2)

10

BAB 2 Regulasi Persyaratan Penting untuk sebuah Program Stabilitas

Alvun J. Melveger and Kim Huynh-Ba
Daftar is

Abstrak..........................................................................................................7
2.1 Peraturan Stabilitas dalam Proses Pengembangan Obat..........................................8
2.2 Jenis-Jenis Studi Stabilitas..............................................................................9
2.2.1 Stabilitas Bahan Aktif Farmasi (API).......................................................10
2.2.2 Studi Stabilitas Pendukung Pengembangan Formulasi..................................10
2.2.3 Studi Stabilitas Pendukung Produksi dan Penggunaan Kebutuhan Pra-klinis dan
klinis......................................................................................................11
2.2.4 Studi Stabilitas untuk Mendukung Registrasi Obat......................................12
2.2.5 Studi Stabilitas untuk Mendukung Produk yang Dipasarkan..........................12
2.3 Prinsip-prinsip ilmiah Pengujian Stabilitas........................................................13
2.4 Ulasan Persyaratan Stabilitas cGMP................................................................14
2.4.1 Bagian 211.166 Pengujian Stabilitas.....................................................15
2.4.2 Bagian 211,170 - Sampel Cadangan........................................................16
2.4.3 Bagian 211,137 Tanggal Kadaluwarsa...................................................17
2.5 Ulasan Bagian 211.160 - Kontrol Laboratorium.................................................17
2.6 Bagian 211.165 - Pengujian dan Pelulusan Untuk Distribusi..................................18
2.7 Bagian 211.194 Dokumen Laboratorium........................................................18
2.8 Kesimpulan..............................................................................................19
PUSTAKA..............................................................................................19
Abstrak Bagian ini adalah acuan prinsip-prinsip penelitian stabilitas dalam proses
pengembangan obat. Bagian ini memberikan gambaran perbedaan tipe-tipe penelitian
stabilitas yang menunjang fase pengembangan obat. Bagian ini juga mendiskusikan tujuan
satu yang ingin dicapai dengan sekumpulan data yang penelitian yang menyeluruh.
Bagian ini juga mendiskuskan kabar-kabar stabilitas dalam ruang lingkup penduan
FDA cGMP yang terdapat dalam 21CFR Part 211. Bahasan ini pada regulasi FDA bahwa
program stabilitas yang bail untuk pengujian laboratorium sangatlah penting analis farmasi
11

untik memahami proses. Penerapan kepada semua fase pengujian stabilitas termasuk
persiapan, pengujian, pembahasan data, dan mengevaluasi hasil yang diluar spesifikasi.
Rincian Regulasi FDA dan ICH dapat ditemukan pada bagian3 - Memahami Panduan
Terapaan ICH untuk Pengujian Stabilitas. Rincian lain bagaimana mengatur program
stabilitas terdapatd alam bagian sub dalam buku ini.
2.1 Peraturan Stabilitas dalam Proses Pengembangan Obat
Stabilitas berperan peraturan penting dalam proses pengembangan produk. Stabilitas
menjelaskan beberapa factor yang mempengaruhi tanggal kadaluarsa dari produk obat,
termasuk stabilitas kimia dan fisika selama formulasi pra klinik dilakukan, pengembangan
proses, pengembangan kemasan, dan marketing. Evaluasi dari stabilitas fisika-kimia
memberikan penerimaan produk sebagai pengertian sifat fisika dan kimia dari bahan obat [1].
Keraguan stabilitas bahan obat atau produk obat dapat disebabkan kemurnian, potensi, dan
keamanan produk obat.
Stabilitas farmasi dapat diterapkan dalam berbagai cara; diantaranya, Performa obat
akan dievaluasi berdasrkan persetujuan sebuah bahan obat, sebuah formula, sebuah produk
obat, atau sebuah produk kemas [2]. Kemanan dan efikasi produk obat disiapkan selama
proses pengembangan melalui pre klinik hewan dan penelitian klinik manusia. Parameter
kualitas seperti identifikasi, konsetrasi, dan kemurnian ditetapkan, dan metode pengujian
dikembangkan. Parameter obat dapat berubah dan syarat penerimaan selama penelitian
stabilitas, dan penyusunan data keamanan dan efikasi tidak dapat digunakan lagi. Perubahan
dalam stabilitas obat dapat membahayakan keaman pasien, sejak jumlah dosis pasien
dibawah dari yang diperkirakan. Ketidakstabilan dapat juga memicu untuk pembentukan
turunan-turunan yang beracun.
Jika ketidakstabilan produk obat memicu tidak kecocokan efek pada pasien, itu akan
menyebabkan biaya yang mahal untuk perudahaan sebagai usaha mereka untuk mencari
alasan untuk ketidak stabilan dan metode yang dapat meminimalkannya. Produk yang tidak
stabil dapat menjadi perhatian proses yang tidak terkontrol, dan pernerimaan prosuk penting
dan investigasi proses dengan kemungkinan penarikan kembali produk. FDA memiliki
otoritas untuk mengabarkan cGMP denagn mengembangkan surat peringatan dan
memungkinkan menggunakan pengacara dan memproses kasus sebagai criminal.
Pengujian stabilitas megikuti acuan kondisi penyimpanan yang direcomendasikan,
periode pengeckekan kembali, dan mengakhiri masa berlaku produk dan tanggal kadaluarsa.
Stabilitas menjadi pemikiran untuk mengambil keputusan lingkungan untuk penyiapan bahan
12

obat dan penyimpanan, pemilihan kemasan, dan dapat mengikuti masa berlaku dari akhir
produk obat. Bhan obat dapt sensitive terhadap factor lingkungan seperti temperatur,
kelembaban, pH, cahaya dan paparan oksigen, hal ini harus didusikan dan dikontrol ketika
pemyusunan disain proses, penyimpanan, dan pengemasan akhir dari produk obat.
Sebagai contoh, obat yang sensitive terhadap cahaya akan disyaratkan seminimal
mungkin terpapar gelombang cahaya selama penanganan dan pilihan terkahir pertimbangan
wadah. Material yang sensitive terhadap oksigen akan disyaratkan penanganan dalam
atmosfir yang inert, seperti nitogen, dan penambahan pengusir oksigen dalam wadah prosuk
obat. Dalam penentuan stabilitas obat, perhatian harus diberikan pada proses yang dapat
memicu ketidakstabilan dalam produk. Reaktivitas bahan obat dan lingkungan hasus
dipertimbangkan sebaik mungkin sebagai interaksi yang potensial pada semua kesatuan
produk obat, bahan tambahan, dan kemasan. Untuk persiapan cair, kemungkinan kontaminasi
oleh extractables dari bahan kontainer dapat terjadi selama penyimpanan jangka panjang.
Bahan wadah harus dipilih untuk menghilangkan atau meminimalkan
extractables.
2.2 Jenis-Jenis Studi Stabilitas
Studi stabilitas digunakan untuk menyediakan data untuk mendukung uji klinis, pengajuan
pendaftaran, atau komersialisasi. Ada berbagai jenis studi stabilitas selama proses
pengembangan obat, seperti yang digambarkan pada Gambar. 2.1.
Setiap tahap pengembangan obat perlu mengatasi periode waktu produk obat terus
mempertahankan spesifikasinya. Periode ini disebut periode tanggal kadaluwarsa produk
obat. GMP saat ini menunjukkan bahwa tujuan stabilitas pengujian produk obat akhir
dikemas adalah untuk memastikan bahwa produk obat memenuhi standar yang berlaku mulai
dari identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian pada saat digunakan.
Penggunaan

pengujian

stabilitas

merupakan

bagian

integral

dari

proses

pengembangan yang digariskan dan akan dijelaskan lebih lanjut.

13

Gambar 2.1. Studi stabilitas untuk mendukung pengembangan produk obat baru
2.2.1 Stabilitas Bahan Aktif Farmasi (API)
Sebelum
formulasi
dikembangkan,
maka

perlu

untuk

menentukan

sifat

API. Profil kemurniannya harus ditetapkan dan spesifikasi yang ditetapkan untuk
memperbolehkan tingkat pengotor. Perubahan pengotor dengan waktu penyimpanan harus
ditetapkan dengan menundukkan API untuk berbagai kondisi penyimpanan dipercepat dan
ekstrim untuk membangun kondisi yang meminimalkan pembentukan degradants. stabilitas
awal penelitian ini dapat menentukan bahwa API harus disimpan dalam kondisi non-ambien
seperti suhu rendah, kelembaban rendah, dan lingkungan non-pengoksidasi dan cahaya
rendah. Studi stabilitas ini harus dilanjutkan untuk menentukan penyimpanan optimum
kondisi untuk memegang bulk API sebelum proses yang sebenarnya. Studi stabilitas API
akan menyediakan data untuk membentuk waktu tes ulang untuk bahan baku yang digunakan
dalam Proses. Stabilitas menunjukkan metode yang harus dikembangkan untuk memantau
kemurnian API serta identifikasi dan jumlah pengotor. Jika pengotor ditampilkan menjadi
proses yang berkaitan, maka mereka dapat dimonitor di rilis namun tidak perlu dipantau
selama stabilitas jangka panjang. Namun, jika ada pengotor ini meningkat selama
penyimpanan, atau jika kotoran baru dikembangkan, ini disebut sebagai "Degradants" atau
"produk degradasi", dan metode analisis harus dikembangkan untuk memantau degradants ini
selama studi stabilitas. Spesifikasi kualitas dan batas juga harus ditetapkan untuk degradants
seperti yang dipersyaratkan oleh ICH.
2.2.2 Studi Stabilitas Pendukung Pengembangan Formulasi
Bahan pengisi atau konstituen non-aktif dapat ditambahkan ke API untuk
mengembangkan formulasi yang memenuhi kriteria kinerja yang diinginkan dari produk obat.
Eksipien ini mungkin diperlukan untuk tujuan menambahkan warna, atau mengontrol pH,
14

kelembaban, atau kadar oksigen. Interaksi eksipien dengan satu sama lain atau dengan API
akan ditentukan, serta tingkat reaksi ini, melalui studi stabilitas. Data dari studi ini, yang
disebut kompatibilitas eksipien, akan digunakan untuk menentukan formulasi yang tepat
untuk produk obat. Jika interaksi terjadi, maka produk interaksi ini (degradants) harus
dievaluasi untuk keselamatan, dan prosedur analitis untuk ID dan kuantitasi harus
dikembangkan. Krummen memberikan ikhtisar beberapa masalah yang dapat timbul dalam
pengujian stabilitas selama pengembangan persiapan. Dia menunjukkan bahwa pengujian
stabilitas merupakan proses yang berkesinambungan informasi tentang obat substansi dan
bentuk sediaan sementara pertama adalah sinergis dan membangun dasar untuk
pengembangan bentuk sediaan yang akan dipasarkan.
Banyak perusahaan juga memproduksi batch kecil di ekstrim dari manufaktur
kemampuan

proses.

Batch

ini

kemudian

ditempatkan

pada

stabilitas

tetap untuk menentukan profil stabilitas produk obat, untuk lebih memahami proses
kemampuan.
2.2.3 Studi Stabilitas Pendukung Produksi dan Penggunaan Kebutuhan Pra-klinis dan
klinis
Selama studi pengembangan formulasi, batch yang dibuat untuk mendukung studi klinis.
Formulasi tahap pra-klinis biasanya digunakan untuk pengujian pada hewan. Stabilitas
Penelitian yang dilakukan untuk menunjukkan bahwa sampel pra-klinis mempertahankan
spesifikasi mereka atas seluruh rentang waktu studi hewan. Formulasi yang diuji harus stabil
untuk memastikan bahwa semua hewan menerima dosis nominal dan kemurnian dari awal
sampai akhir penelitian.
Sebagai produk obat memasuki fase klinis selanjutnya, bahan-bahan yang diperlukan
untuk mendukung ini evaluasi klinis. Studi stabilitas yang diperlukan untuk mendukung
bahan bahan. Dalam kebanyakan kasus studi tersebut hanya akan membutuhkan
penyimpanan jangka panjang; namun demikian, sebagian besar perusahaan melakukan studi
tambahan dipercepat atau stres pada bahan klinis untuk mendapatkan pemahaman yang lebih
dari produk obat. Kumpulan data ini juga digunakan untuk mengatur berakhirnya persediaan
klinis.
Sebuah survei stabilitas dilakukan pada tahun 2007 oleh AAPS Stabilitas Focus
Group, benchmarking standar dan praktek operasi stabilitas mereka dalam industri farmasi
dan industri biofarmasi. Ini mencatat bahwa sebagian besar industri telah menggunakan
15

ambient suhu kamar dengan kondisi penyimpanan jangka panjang untuk melakukan studi
stabilitas untuk mendukung aplikasi uji klinis.
2.2.4 Studi Stabilitas untuk Mendukung Registrasi Obat
Produk yang dikemas akhir harus terbukti stabil sampai setidaknya tanggal kadaluwarsa. Data
stabilitas ini diperoleh dengan pengujian yang sebenarnya sampai dengan tanggal
kadaluwarsa dan di luar. Data stabilitas jangka dini dapat disampaikan ke FDA atau lain
peraturan tubuh untuk mendukung awal berakhirnya tanggal kadaluwarsa. Data ini serta data
yang diperoleh di bawah kondisi penyimpanan dipercepat dapat digunakan untuk
memprediksi stabilitas akhir dan untuk menentuksn harga dan kinetika degradasi.
ICH membutuhkan setidaknya 12 bulan data stabilitas jangka panjang tiga batch obat
produk yang diperlukan untuk registrasi obat. Selain itu, percepatan dan studi stres juga
dilakukan untuk membangun tanggal kedaluwarsa tentatif. Informasi lebih rinci pedoman
ICH tercakup dalam Bab 3. peraturan global juga dibahas dalam Bab 4.
2.2.5 Studi Stabilitas untuk Mendukung Produk yang Dipasarkan
Tanggal

berakhirnya

produk

obat

harus

ditentukan

pada

obat

dikemas

aktual

produk selama periode waktu yang ditunjukkan oleh tanggal kadaluwarsa. Meskipun
ekstrapolasi Data stabilitas dapat digunakan untuk mendukung pendaftaran produk, data real
time harus didirikan untuk mendukung tanggal produk yang sebenarnya. Selain itu,
pengambilan sampel yang baru diproduksi banyak produksi productmust dipantau secara
berkelanjutan, setidaknya tanggal diproyeksikan kedaluwarsa atau lebih, dan data yang
disampaikan kepada FDA.
Setelah persetujuan diterima untuk produk obat, studi stabilitas dilanjutkan untuk
mendukung komersialisasi produk obat. Banyak perwakilan diletakkan di stabilitas tetap
untuk memantau produk tahunan.
Selain itu, studi pasca-persetujuan juga akan diperlukan jika ada perubahan untuk
pengolahan atau kemasan produk obat. Rincian lebih lanjut dari persyaratan stabilitas dan
peraturan yang dibahas dalam Bab 5.

16

2.3 Prinsip-prinsip ilmiah Pengujian Stabilitas

Berdasarkan ICH Q1A (R2), "tujuan pengujian stabilitas adalah untuk memberikan bukti
tentang bagaimana kualitas zat obat atau produk obat bervariasi dengan waktu di bawah
pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya ". Oleh karena itu,
studi stabilitas menyediakan data untuk membenarkan kondisi penyimpanan dan kehidupan
rak-produk obat. Untuk bahan obat, studi tersebut menetapkan tanggal tes ulang di samping
kondisi penyimpanan bahan baku.
Stabilitas

zat

obat

atau

produk

obat

selama

sintesis

obat,

formulasi,

dan penyimpanan harus dipastikan. Ketidakstabilan dapat menyebabkan degradasi kimia

dan hilangnya potensi obat dan kemungkinan pembentukan spesies kimia baru dengan
Potensi efek samping beracun. Oleh karena itu, evaluasi awal dari zat obat harus
termasuk penjelasan stabilitas di bawah beberapa kondisi lingkungan. Untuk membantu
dalam prediksi stabilitas obat, degradasi paksa atau dipercepat dilakukan untuk
menjelaskan

produk

degradasi

potensial,

menentukan

keselamatan

mereka,

dan

mengembangkan analitis Prosedur menduga jumlah spesies kimia baru. Ini degradasi paksa
Studi

mungkin

prediksi

jalur

degradasi

obat

di

bawah

yang

normal

kondisi. Bahkan, informasi yang dipelajari dari mempelajari kinetika degradasi

dapat digunakan untuk memperkirakan tingkat degradasi yang mungkin berlaku selama biasa
kondisi penyimpanan dan dapat dimanfaatkan untuk memprediksi stabilitas jangka panjang di
bawah ini kondisi penyimpanan yang normal.
Pengembangan metode analisis yang tepat maka akan membantu dalam pengembangan
skema pemurnian untuk menghilangkan degradants dan untuk memungkinkan pengembangan
profil pengotor obat yang akan digunakan untuk menetapkan spesifikasi kemurnian dan untuk
menentukan obat yang akan digunakan pada hewan pra-klinis dan kemudian studi manusia.
Prosedur analitis untuk menilai stabilitas harus mencakup unsur-unsur umum untuk
memvalidasi tes analitis. Metode harus divalidasi menurut parameter akurasi, presisi,
ketahanan dan spesifisitas, batas deteksi dan kuantisasi, linearitas tes bahan aktif, degradants,
dan reaksi lainnya produk. Informasi lebih lanjut tentang bagaimana mengembangkan metode
menunjukkan stabilitas dibahas dalam Bab 7. Validasi metode ini dibahas dalam Bab 8.
Studi stabilitas tersebut akan mengekspos obat untuk kondisi berpotensi merendahkan
termasuk kelembaban, oksigen, pH, suhu, dan cahaya. Penemuan bahwa obat memiliki
rentang stabilitas yang sangat terbatas akan mempengaruhi proses dan pengembangan
17

kemasan, dan pelabelan untuk jangka panjang kadaluwarsa. Kepekaan terhadap faktor-faktor
lingkungan seperti mungkin juga mendikte kebutuhan untuk dimasukkannya stabilisator
dalam perumusan dan akan mendikte pilihan bentuk sediaan dan kemasan. Mungkin ternyata
bahwa stabilitas terbatas seperti dan biaya pembangunan terkait untuk memperbaiki situasi
akan cukup untuk menghilangkan produk obat yang berpotensi layak. Untuk produk yang
diharapkan akan dijual dan digunakan di seluruh dunia, perhatian harus diberikan untuk zona
iklim yang berbeda saat mengingat berakhirnya tanggal dan stabilitas jangka panjang.
Stabilitas obat harus terjamin selama pengujian hewan penting pra-klinis dan pengujian
manusia berikutnya. Ini mensyaratkan bahwa obat yang digunakan dari awal sampai akhir
studi ditandai untuk tingkat konsentrasi pengotor di seluruh studi untuk memastikan bahwa
obat tidak berubah. Karakterisasi ini kemudian akan menentukan profil obat yang menjadi
spesifikasi untuk keamanan dan khasiat.
Untuk bentuk padat dosis, kelarutan, khasiat, dan sebuah stabilitas obat akan
bergantung pada keadaan bentuk kristal obat tertentu. Banyak obat kristal bisa eksis dalam
bentuk kristal yang berbeda yang disebut polimorf. Diharapkan bahwa karakterisasi bentuk
sediaan padat tidak hanya mencakup identitas kimia tetapi distribusi polimorfik juga. Isi
polimorfik dapat ditandai dengan teknik seperti x-ray difraksi serbuk, Raman dan
spektroskopi inframerah. Sensitivitas dengan kondisi lingkungan polimorf yang berbeda dari
entitas obat yang sama mungkin berbeda dan karena itu komposisi polimorfik dapat
memainkan peran penting dalam menentukan stabilitas obat itu.
Setelah

sensitivitas

obat

ditentukan

dan

proses

pengembangan

produk

membahas masalah ini dan menentukan produk, maka stabilitas resmi jangka panjang
studi dapat dimulai. Kondisi dan protokol untuk studi ini didefinisikan dengan baik
oleh FDA dan ICH pedoman yang dibahas secara rinci dalam bab-bab berikutnya
pada buku ini.
2.4 Ulasan Persyaratan Stabilitas cGMP
Pengembangan obat baru sangat bergantung pada kepatuhan dengan 21 CFR bagian 211.
Ruang lingkup peraturan untuk saat ini menunjukkan bahwa persyaratan yang tercantum
dalam bagian ini hanya berisi praktek minimum GMP untuk persiapan produk obat untuk
administrasi ke manusia atau hewan. Oleh karena itu, perusahaan harus mematuhi peraturan
cGMP untuk menghindari pengawasan peraturan. Pelanggaran peraturan ini dapat berupa
surat peringatan atau bahkan hukuman pidana. Sehingga untuk saat ini GMP memainkan
18

peran penting dalam membimbing pengembangan produk obat baru. Beberapa bagian yang
dipilih dari CFR 211 dibahas dalam bab ini untuk memperjelas persyaratan yang berdampak
pada program stabilitas dan pengujian. Hal ini tidak dimaksudkan untuk menjadi diskusi yang
komprehensif dari segala persyaratan cGMP yang berlaku.
2.4.1 Bagian 211.166 Pengujian Stabilitas
Persyaratan cGMP dari program stabilitas berada di 21CFR bagian 211,166.Tabel 2.1 daftar
ringkasan komponen yang diperlukan untuk mendukung program pengujian stabilitas untuk
produk farmasi.
Tabel 2.1 Persyaratan Program Stabilitas
211.166 (a) Program yang ditulis harus mencakup :

Ukuran sampel dan interval pengujian

Kondisi penyimpanan untuk sampel

Metode pengujian terpercaya. bermakna dan spesifik

Pengujian produk obat pada wadah di pasaran

Pengujian produk untuk untuk pemulihan pada saat waktu pengeluaran

dan dilarutkan

Setiap

perusahaan

harus

Tabel 2.1 Persyaratan Program Stabilitas

memiliki

sebuah

program stabilitas

tertulis

yang

didokumentasikan dalam sebuah standar prosedur operasi (SOP). Program ini akan
menentukan persyaratan untuk studi stabilitas yang akan mengatur untuk menilai profil
stabilitas dan berakhirnya produk obat. Hal ini diperlukan untuk memiliki ukuran sampel dan
interval pengujian yang ditetapkan bersama dengan kondisi penyimpanan. Bab 3 akan hadir
lebih detail mengenai frekuensi pengujian stabilitas dan kondisi di mana sampel akan
disimpan.
Metode analisis harus dikembangkan untuk memungkinkan pemantauan karakteristikkarakteristik penting dari produk obat. Metode ini harus menunjukkan kestabilitasannya dan
divalidasi. Bab-bab berikutnya akan membahas masalah ini secara lebih rinci. Yang penting,
metode untuk memantau kotoran atau produk degradasi juga harus dikembangkan dan
dimanfaatkan untuk membangun kehidupan produk obat. Neraca massa juga kritikal selama

19

pengembangan stabilitas yang menunjukkan metode. Ini merupakan tantangan bagi Penelitian
dan pengembangan, di mana metode analisis terus berkembang sebagai formulasi yang
sedang dikembangkan.
Saat ini cGMP menuntut bahwa produk obat yang harus diuji pada waktu penyimpanan
stabilitas dalam wadah dan penutupan yang sama seperti yang diusulkan dalam pendaftaran.
Karena itu, Studi stabilitas harus diatur di lingkungan stabilitas, yang merupakan titik waktu
di setiap kondisi penyimpanan khusus, dalam wadah penyimpanan mereka yang sebenarnya.
Ini mungkin menjadi masalah jika tidak ada bahan yang cukup untuk ditempatkan di
lingkungan stabilitas. Untuk obat substansi, wadah fungsional yang sama dapat digunakan
untuk meniru karton atau drum plastik yang biasanya digunakan untuk menyimpan bahan
baku.
Bagian 211,166 (b) menetapkan bahwa jumlah yang memadai dari batch harus diuji
untuk menentukan tanggal kedaluwarsa yang sesuai. Namun, peraturan tidak menentukan apa
jumlah batch dan ukuran batch tersebut. Informasi ini selanjutnya diklarifikasi dengan
penerbitan pedoman stabilitas ICH. Set yang sama sampel juga ditempatkan pada suhu yang
lebih tinggi dan kondisi kelembaban yang lebih tinggi untuk mempercepat degradasi. Kondisi
dipercepat menghasilkan data yang digunakan untuk menentukan tanggal kedaluwarsa
tentatif. Kebanyakan penelitian menggunakan 40C / Kelembaban Relatif (RH) 75% sebagai
kondisi dipercepat. Kondisi ini juga kondisi ICH-dipercepat.
FDA menyarankan studi dipercepat untuk mendukung tanggal kadaluarsa tentatif.
Namun, studi sesungguhnya adalah yang harus terus-menerus dan berlanjut sampai proyeksi
yang sebenarnya tanggal kadaluarsa dicapai. FDA membahas secara terpisah sampel yang
diklaim steril dan / atau bebas pirogen. Informasi tambahan dari kondisi penyimpanan untuk
dipercepat dan kondisi tekanan yang dibahas dalam Bab 3 dan 4.
2.4.2 Bagian 211,170 - Sampel Cadangan
Sebuah program retensi sampel diperlukan untuk bahan obat dan produk obat. Untuk zat
obat, satu set perwakilan sampel dari masing-masing banyaknya setiap pengiriman dari setiap
bahan aktif adalah untuk dipertahankan untuk mendukung produk yang dipasarkan. Jumlah
tersebut harus menjadi dua kali jumlah yang dibutuhkan untuk semua tes, untuk menentukan
apakah bahan aktif memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Secara umum, sampel ini
harus dipertahankan untuk 1 tahun setelah tanggal kadaluarsa dari banyak produk obat yang
20

diproduksi yang mengandung bahan aktif. Produk obat radioaktif, bebas pirogen / steril, dan
over-the-counter (OTC) obat memiliki persyaratan lainnya seperti yang tercantum dalam
bagian 211,170.
Untuk produk obat, perwakilan dari tiap lot atau batch produk obat harus ditahan dan
disimpan dalam kondisi yang sesuai dengan label produk,

sama dengan sistem wadah

penutupan yang dipasarkan. Sekali lagi, jumlah yang paling sedikit dua kali jumlah yang
dibutuhkan untuk melakukan semua tes yang diperlukan, kecuali untuk kemandulan dan
pirogen. Serupa untuk bahan obat, sampel ini, dalam banyak kasus, harus dipertahankan
selama 1 tahun setelah tanggal kadaluarsa dari produk obat.
2.4.3 Bagian 211,137 Tanggal Kadaluwarsa
Bagian cGMP menunjukkan bahwa kedaluwarsa produk obat ditentukan oleh program
stabilitas yang dijelaskan dalam Bagian 211,166. Program stabilitas juga menetapkan kondisi
bahwa produk tersebut harus disimpan, dan informasi ini harus termasuk pada label produk.
Sebuah manufaktur harus menjamin bahwa produk tersebut memenuhi standar kualitas
identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian pada saat digunakan.
Bagian (g) dari bagian ini menunjukkan bahwa produk obat yang digunakan untuk
penyelidikan tidak perlu mengikuti cGMP penyediaan bahwa perusahaan akan memenuhi
spesifikasi mereka yang ditetapkan oleh pengujian stabilitas bahan klinis. Namun, banyak
perusahaan memilih untuk mengikuti cGMP untuk studi klinis akhir-fase mereka.
2.5 Ulasan Bagian 211.160 - Kontrol Laboratorium
Persyaratan umum untuk kontrol laboratorium berlaku untuk pengujian stabilitas
(Sub211.166) . Kontrol ini berlaku untuk pengujian secara instrumen, analisis instrumentasi,
ruang penyimpanan, dokumentasi termasuk SOP, pelaporan data dan penyimpanan, analisis
data, dan sampel rencana memanfaatkan metode statistik.
Bagian ini menunjukkan bahwa unit kualitas (QA) bertanggung jawab untuk meninjau
dan menyetujui semua spesifikasi, standar, rencana pengambilan sampel, prosedur analitis.
QA juga harus memiliki sistem kontrol perubahan untuk mengelola perubahan atas kegiatan.
Bagian

ini

mensyaratkan

bahwa

semua

kegiatan

di

laboratorium

harus

didokumentasikan pada saat kinerja. Persetujuan dan tanda-off ini harus didokumentasikan di
waktu kinerja. Setiap penyimpangan harus dicatat dan dibenarkan. Oleh karena itu, semua

21

kegiatan dari sampel pengaturan, sampel tarikan , pengujian sampel, dll, termasuk
kedalamnya. Itu mensyaratkan bahwa kontrol meliputi pembentukan ilmiah dan spesifikasi
yang sesuai, standar, rencana pengambilan sampel, dan prosedur pengujian.
Ini untuk memastikan bahwa komponen, wadah produk obat, penutupan, dalam proses
bahan, label, dan produk obat sesuai dengan standaridentitas, kekuatan, kualitas, dan
kemurnian.
2.6 Bagian 211.165 - Pengujian dan Pelulusan Untuk Distribusi
Studi stabilitas berjalan pada produk obat yang berguna dalam mendefinisikan dan
membangun spesifikasi produk seperti konsentrasi, identitas, dan kemurnian. Spesifikasi
inimembentuk kriteria untuk kegiatan Unit QA rilis produk. Bagian ini juga menunjukkan
bahwa pengujian harus dilakukan sesuai kebutuhan, untuk setiap batch produk obat untuk
menjamin tidak adanya mikro-organisme.
Produk harus disampling untuk diuji dan rencana pengujian didokumentasikan dan
disetujui secara tertulis. Metode pengujian harus sesuai prosedur pada saat validasi menurut
protokol validasi yang disetujui.
2.7 Bagian 211.194 Dokumen Laboratorium
Bagian

211.194

detail

menunjukan

bagaimana

hasil

pengujian

tersebut

akan

didokumentasikan dan metode pengujian divalidasi. Kriteria ini juga berlaku untuk prosedur
pengujian yang digunakan untuk melakukan pengujian stabilitas, serta pengujian rilis. Tabel
2.2 mencantumkan persyaratan catatan laboratorium yang ditentukan dalam bagian cGMP
ini. Produk obat hanya dirilis jika hasil tes sesuai dengan pra-ditentukan kriteria penerimaan.
Dokumentasi yang berkaitan dengan pengujian dan rilis harus menyertakan dengan
lengkap deskripsi sumber sampel, jumlah sampel, jumlah lot, tanggal diterima, dan tanggal
diuji. Prosedur pengujian harus benar-benar dirujuk dan perubahan metode didokumentasikan
dan disetujui oleh QA dengan alasan untuk perubahan.
Semua reagen, standar, dan instrumentasi harus dirujuk dan dokumentasi dengan tepat
untuk standar dan instrumen kalibrasi untuk pemeriksaan tersedia. Persyaratan ini ditunjukan
pada Bagian 211.280 - Persyaratan Umum, yang menunjukkan bahwa semua catatan yang
dihasilkan harus tersedia untuk pemeriksaan setiap saat. Perusahaan harus pertimbangkan

22

laboratorium mereka diperpanjang, terutama yang bagian paradigma outsourcing mereka.

Untuk produk yang dipasarkan, data ini harus ditinjau setiap tahun.
Tabel 2.2 Ringkasan persyaratan Dokumen laboratorium
211.1194 Dokumen Laboratorium :

Catatan data lengkap

Deskripsi sampel (lokasi, jumlah, banyak, tanggak diterima, dll)
Metode yang digunakan, modifikasi, dan alasan
Reagen, standar, dan instrumentasi
Pengujian stabilitas

2.8 Kesimpulan
Kebutuhan untuk studi stabilitas jelas dalam persyaratan cGMP di atas untuk industri farmasi.
Ini membentuk dasar untuk pedoman ICH kondisi spesifik untuk studi stabilitas. Pedoman ini
akan dibahas secara mendalam dalam dua bab berikutnya untuk daerah ICH dan wilayah
global. Studi stabilitas merupakan bagian integral dari proses pengembangan obat. Tidak ada
obat yang dapat diperkenalkan dalam perdagangan tanpa program studi stabilitas yang sedang
berlangsung sebelumnya. Data yang dihasilkan akan menjamin stabilitas produk obat dan
keselamatan konsekuen dan khasiat yang dapat dilihat setidaknya pada tanggal kadaluwarsa
yang tertera pada label.
Informasi tambahan dapat diperoleh dengan mengacu pada daftar referensi yang dikutip
di bawah ini.
PUSTAKA
1

Baltezor M (1985) Stability testing of drug products. In Grimm W (ed),

Paperback APV 16, Wissenschaftliche Verlagsgfesellschaft, Stuttgart, p.
57.

2 Cartensen JT (1990) Drug stability: principles and practices. Marcel

Dekker, Inc., New York and Basel, vol 43, p. 5.
3 Krummen K (1985) Stability testing of drug products. In Grimm W (ed),
Paperback APV 16, Wissenschaftliche Verlagsgfesellschaft, Stuttgart, pp.
209225.
4 ICH Harmonized tripartite guidelines for stability testing of new drug
substances and products Q1A(R2).
1. Baertschi SW (2007) Pharmaceutical stress testing: predicting drug
degradation. In Baertschi SW (ed), Informa Healthcare, USA, In
23

BAB 3 Memahami Penerapan Pedoman Untuk Uji Stabilitas

Kim Huynh-Ba and Manuel Zahn

Daftar Is

3.1 Pendahuluan.............................................................................................21
3.2 Perkembangan Pedoman Stabilitas ICH...........................................................22
3.2.1 Sejarah Singkat..................................................................................22
3.2.2. Pedoman Induk (ICH Q1A).................................................................23
3.2.3 Pedoman Stabilitas ICH Lainnya............................................................24
3.2.3.1 Photostability Testing (Q1B)........................................................24
3.2.3.2 Uji Stabilitas untuk bentuk dosis baru. (Q1C)...................................24
3.2.3.3 Bracketing dan matrixing (Q1D)...................................................24
3.2.3.4 Evaluasi data Stabilitas (Q1E).....................................................25
3.2.3.5. Uji Stabilitas produk Biotech (Q5C).............................................25
3.3 Status Dari Draft Pedoman Fda (Kontribusi Oleh Robert Seevers)..........................25
3.4 Ringkasan Pedoman Q1A (R2)......................................................................27
3.4.1 Uji Stres.........................................................................................27
3.4.1.1 Bahan Obat.............................................................................28
3.4.1.2 Produk Obat............................................................................29
3.4.2 Pemilihan Batch................................................................................30
3.4.3 Sistem wadah penutup/kemasan.............................................................31
3.4.4 Spesifikasi........................................................................................31
3.4.5 Frekuensi pengujian............................................................................31
3.4.6 Kondisi Penyimpanan.........................................................................32
3.4.7 Melakukan Stabilitas...........................................................................35
3.4.8 Data Evaluasi....................................................................................35
3.5 Penelitian Stabilitas Khusus..........................................................................35
3.5.1 Besarnya Stabilitas.............................................................................35
3.5.2 Dalam Proses Pengujian.......................................................................36
3.5.3 Dalam Penggunaan Pengujian...............................................................36
24

3.5.4 Penelitian Untuk Mendukung Kunjungan.................................................36

3.6 Rata rata Suhu Kinetik..............................................................................37
3.6.1. Definisi..........................................................................................37
3.6.2 Perhitungan......................................................................................37
3.6.3 Contoh............................................................................................38
3.6.3.1 MKT vs Rata rata Suhu Aritmatika.............................................38
3.6.3.2 Suhu Fluktuasi di Iklim Zona II....................................................39
3.6.3.3 Suhu Fluktuasi di Iklim Zona IV...................................................40
3.6.4 Kunjungan Suhu................................................................................43
3.6.5 Keterbatasan.....................................................................................43
3.7 Kesimpulan..............................................................................................44
Pustaka...................................................................................................44

Abstrak Bab ini membahas pedoman International Conference of

Harmonisation

(ICH)

yang

berkaitan

dengan

Ilmu

Stabilitas.Juga

menjelaskan sejarah singkat tentang bagaimana Q1A itu diinisiasi.

Ringkasan Q1A (R2) membahas secara menyeluruh regulasi terkini yang
mendukung industri dan praktek. Sementara buku ini sedang disiapkan,
pedoman stabilitas dari FDA sudah ditarik ; Oleh karena itu, diskusi
singkat dari status buku pedoman ini telah dimasukan. Sebuah diskusi
mengenai rata-rata suhu kinetik (Mean Kinetic Temperature) termasuk
untuk pemahaman dasar kondisi pengujian stabilitas.
3.1 Pendahuluan
Bab ini merupakan sebuah kerja sama yang membahas inisiatif ICH yang
berkembang
pemahaman

sekitar
yang

pengujian

lebih

baik

dari

stabilitas.

Untuk

mendapatkan

proses

Konferensi

Internasional

harmonisasi, sejarah perkembangan singkat dari pedoman stabilitas ICH

diberikan, bersama dengan gambaran terkait dari pedoman stabilitas ICH
lainnya. Rincian dan aplikasi pedoman stabilitas terkait ini dapat
ditemukan di bab lain buku ini.
Bab ini membahas upaya FDA untuk menyelaraskan kebutuhan di
daerah ini dan penarikan Pedoman Stabilitas tahun 1987 dan Draft
25

Pedoman stabilitas 1998 pada bulan Juni 2006. Pada saat yang sama, ICH
juga menarik Q1F yang mendokumentasikan persyaratan penyimpanan
yang direkomendasikan untuk Zona III dan IV, untuk memberi jalan bagi
pembuatan pedoman Stabilitas Organisasi Kesehatan Dunia (WHO).
Karena ICHQ1A (R2) telah diidentifikasi sebagai pedoman prinsip ketika
buku ini naik ke percetakan, ringkasan Q1A (R2) di perlukan sebagai
bagian yang termasuk dalam bab ini.Sebuah diskusi tentang rekomendasi
stabilitas global dibahas lebih lanjut dalam Bab 4 buku pedoman ini.
Sebuah program stabilitas tidak hanya mencakup studi pendaftaran,
tetapi juga mencakup studi yang dibentuk untuk memberikan data
pendukung untuk program lain seperti penyimpanan massal,pengujian
dalam proses, pengujian selama penggunaan, atau peredaran. Bab ini
menawarkan studi yang terinci untuk mendukung tujuan ini.
Untuk memahami keputusan kondisi penyimpanan ICH juga untuk
merancang program stabilitas yang lebih baik, profesional stabilitas perlu
untuk memahami rata-rata suhu kinetik; diskusi suhu kinetik rata-rata
diberikan dalam Bagian 3.6
3.2 Perkembangan Pedoman Stabilitas ICH
3.2.1 Sejarah Singkat
Stabilitas adalah atribut kualitas kritis; Oleh karena itu, program stabilitas
memainkan peran penting ketika mengembangkan produk farmasi
baru.Hal ini berlaku khususnya produk farmasi yang dipasarkan di
beberapa dosis dan tipe kemasan. Beberapa kombinasi dosis dan jenis
kemasan di kombinasikan dengan berbagai batch, berbagai kondisi
penyimpanan, parameter uji, dan pengujian berkala memerlukan sejumlah
besar sampel yang akan diuji dengan biaya yang cukup besar. Selain itu,
persyaratan

dari

badan

pengatur

yang

berbeda

harus

diperhitungkan.Sebagai akibatnya,sebelum awal 1990-an, sejumlah besar

pengujian stabilitas, banyak yang berlebihan;dilakukan oleh perusahaan
farmasi multinasional mencari persetujuan di lebih dari satu negara. Oleh
karena itu,penyusunan seperangkat persyaratan stabilitas untuk otorisasi
pemasaran,dianggap sebagai prioritas utama untuk industri farmasi saat
26

Konferensi

Internasional

tentang

Harmonisasi

persyaratan

Teknis

Pendaftaran sediaan Farmasi untuk Penggunaan Manusia(ICH) dibentuk

pada tahun 1990 [1].
Regulator dan perwakilan industri farmasi dari Eropa,Uni Eropa (UE),
Jepang, dan Amerika Serikat, dengan pengamat dari Kanada dan Otoritas
Kesehatan Swiss, dan WHO, memilih pengujian stabilitas sebagai salah
satu masalah yang pertama yang akan dibahas dan diharmonisasi, seperti
yang diumumkan pada saat ICH pertama di Brussels di thn 1991 [2].
Sebuah

Pedoman

pengujian

stabilitas

ICH

(Q1A)

kemudian

dikembangkan dan diterbitkan pada tahun 1993, setelah itu diadopsi di

seluruh wilayah ICH,yaitu Uni Eropa, Amerika Serikat, dan Jepang. Negaranegara lain mengikuti prinsip pedoman ICH, misalnya Australia, Kanada,
Swiss dan sebagainya.Pada bagian berikut, beberapa aspek kunci dari
berbagai dokumen diringkas.
Pengembangan pedoman ICH terdiri dari lima langkah utama
(Gambar. 3.1) menggambarkan statusnya dalam proses.Langkah 1
adalah ketika proses pembangunan konsensus dimulai setelah Komite
Pengarah mengadopsi konsep kertas. Langkah 2 adalah ketika consensus
disepakati oleh semua pihak dari anggota Kelompok Kerja Ahli(Expert
Working

Group/EWG).

Langkah

menunjukkan bahwa

rancangan

dokumen sedang dikonsultasikan dengan semua lembaga ICH daerah Di

Amerika Serikat, diterbitkan sebagai pedoman rancangan dalam Daftar
Federal. Di Uni Eropa, diterbitkan sebagai pedoman rancangan dari komite
Produk

Obat

untuk

Jepang,diterjemahkan

pemakaian
dan

pada

diterbitkan

oleh

Manusia
Departemen

(CHMP.

Di

Kesehatan,

Perburuhan dan Kesejahteraan (MHLW). Langkah 4 adalah ketika Komite

Pengarah setuju dan dianjurkan untuk diadopsi oleh badan pengawas dari
tiga kawasan. Langkah 5 adalah langkah terakhir ,dimana pedoman
tersebut diterapkan. Banyak diskusi teknis berjalan antara pihak-pihak
yang berbeda pandangan dalam membawa setiap pedoman dari satu
langkah ke langkah selanjutnya.

27

3.2.2. Pedoman Induk (ICH Q1A)

Pedoman ini dirilis pada pertemuan ICH di Orlando dalam 1993menggambarkan persyaratan pengujian stabilitas untuk pendaftaran
pemakaian di wilayah ICH. Secara eksplisit dimaksudkan untuk mencakup
semua yang diperlukan untuk mendapatkan izin edar yang diberikan di
wilayah ICH, dengan kata lain, pedoman menggambarkan persyaratan
yang tinggi (langit-langit), tidak rendah (lantai). Ini sangat penting
terutama ketika kebutuhan untuk data stabilitas yang spesifik sedang
dibahas. Persyaratan untuk mengirimkan data stabilitas situs-spesifik
tidak disebutkan di mana saja di ICH Q1A, karena hal ini telah dan masih
dianggap sebagai sesuatu yang tidak dibenarkan dari sudut pandang
ilmiah. Sebuah zat atau produk yang diproduksi di lokasi yang berbeda,
mengikuti prosedur yang sama, tidak akan merubah masa hidupnya.
Versi pertama dari pedoman induk direvisi dua kali selama tahun
berjalan, dan mencapai Langkah 4 dari proses ICH pada 6 Februari 2003
[3].
Versi baru dari pedoman yang memperhitungkan kebutuhan untuk
pengujian stabilitas di Iklim Zona III dan IV dalam rangka untuk
meminimalkan kondisi penyimpanan yang berbeda untuk pengajuan
berkas global.
3.2.3 Pedoman Stabilitas ICH Lainnya
3.2.3.1 Photostability Testing (Q1B)
Prosedur dan alat-alat untuk menguji sensitivitas cahaya suatu zat atau
produk yang tidak standar atau digunakan dengan cara yang umum
28

diprioritaskan oleh ICH. Oleh karena itu, sangat berharga untuk memiliki
beberapa ahli, terutama dari Jepang, untuk membahas sumber cahaya
yang optimal yang mensimulasikan cahaya dan metode untuk mengukur
intensitas cahaya. Sebagai hasilnya, tripartit yang mengharmonisasi
pedoman ICH untuk uji photostability Bahan Obat Baru dan Produk (Q1B)
diselesaikan (Langkah 4) pada bulan November 1996, sebagai lampiran
untuk pedoman stabilitas induk [4]. Photostability dibahas secara lebih
rinci dalam Bab 14 buku ini.
Pedoman ICH ini membantu untuk membakukan pendekatan. Selain
itu, dua artikel diterbitkan oleh Thatcher et al. telah memberikan
penafsiran pedoman ini dengan mendefinisikan istilah dasar dalam
Fotokimia, meninjau pengujian photostability, mencirikan sumber cahaya,
dan mengukur keluaran dari sumber fotolisis yang diterapkan pada
pengujian photostability dalam industri farmasi [5, 6].
3.2.3.2 Uji Stabilitas untuk bentuk dosis baru. (Q1C)
Tripartit yang mengharmonisasi pedoman ICH Q1C diselesaikan (Langkah
4) pada bulan November 1996.Ini memperluas pedoman stabilitas utama
untuk formulasi baru untuk obat yang sudah disetujui dan mendefinisikan
keadaan di mana kurangnya data stabilitasdapat diterima. Ini merupakan
pedoman ICH

terpendek

dari semua pedoman ICH ,sampai saat ini:

hanya setengah halaman teks. Hal ini karena ICH regulator tidak bisa
setuju pada tingkat data yang mendukung pada zat yang sama dan
produk atau bentuk sediaan serupa yang dapat memungkinkan produsen
untuk mengurangi pengujian stabilitas di bentuk sediaan baru [7].
3.2.3.3 Bracketing dan matrixing (Q1D)
Pedoman Q1D menjelaskan prinsip-prinsip umum untuk mengurangi
pengujian stabilitas dan menyediakan contoh desain bracketing dan
matrixing

[8].Diterimanya

pendekatan

ini

oleh

regulator

karena

menyelamatkan produsen dari sejumlah besar uji stabilitas yang tidak

perlu Di sisi lain, mengurangi data yang berarti peningkatan risiko bahwa
hasil yang diperoleh mungkin tidak cukup untuk mendukung perkiraan
waktu kadaluarsa terjaga.Tripartityang mengharmonisasi pedoman ICH
29

Q1D diselesaikan (Langkah 4) pada Februari 2002, dan dibahas secara

rinci dalam Bab 15 dari buku ini.
3.2.3.4 Evaluasi data Stabilitas (Q1E)
Tripartit yang mengharmonisasi pedoman ICH Q1E diselesaikan (Langkah
4) pada bulan Februari 2003 [9].Dokumen ini memperluas pedoman
utama dengan menjelaskan situasi yang mungkin dimana ekstrapolasi
periode tes ulang/kadaluarsa di luar data real-time mungkin tepat.Selain
itu, memberikan contoh-contoh pendekatan statistic untuk analisis data
stabilitas.Evaluasi data stabilitas dibahas secara menyeluruh di Bab 13.
3.2.3.5. Uji Stabilitas produk Biotech (Q5C)
Karena sebagian besar protein yang khas dan polipeptida kurang stabil
dari pada molekul kecil, dan karena prosedur pengujian untuk kadar dan
degradasi produk cukup unik, dari awal dalam diskusi Komite Pengarah
ICH setuju untuk membiarkan para ahli bioteknologi mengembangkan
pedoman

untuk

jenis

produk

terpisah

dari

Q1A.

Sebuah

tripartit

harmonisasi pedoman uji stabilitas ICH Bioteknologi / Produk Biologi (Q5C)

telah diselesaikan (Langkah 4) pada bulan November 1995 [10].Stabilitas
produk biologis dibahas secara lebih rinci dalam Bab 17.
3.3 Status Dari Draft Pedoman Fda (Kontribusi Oleh Robert Seevers)
FDA

mengeluarkan

dokumen

berjudul

Pedoman

Penyampaian

Dokumentasi untuk StabilitasObat Manusia dan Biologis pada bulan

Februari 1987.Selama dekade berikutnyaada perhatian yang signifikan
dalam lembaga untuk merevisi dan memperbarui pedoman itu.Tetapi
pada saat yang sama, FDA bergabung dengan regulator Eropa dan
Jepang,kompendium, dan perwakilan industri di Konferensi Internasional
tentang Harmonisasi (ICH). Upaya untuk merevisi Pedoman 1987 yang
ditunda menjadi fokus pada negosiasi ICH.
Negosiasi mereka membuahkan hasil dalam hal publikasi ICH Q1A,
Q1B, Q1C, dan Q5Cpada stabilitas. Namun demikian, sejumlah topik yang
tidak dicantumkan dalam pedoman ICH, baik karena tidak timbul
kepermukaan atau karena kesepakatan tidak bias dicapai di tiga wilayah.
Salah satu contoh yang terakhir adalah kasus utama dari singkatnya
30

pedoman Q1C

(1996). Awalnya ditujukan untuk

mendukung studi

stabilitas untuk mendukung perubahan manufaktur pasca-persetujuan, itu

disingkat

secara

sederhana

"Protokol

Stabilitas

untuk

bentuk

sediaan baru harus mengikuti pedoman dalam pedoman induk

stabilitas secara prinsipnya. "
Secara bersamaan, FDA telah mengembangkan pedoman baru di
bidang perubahan pasca persetujuan, dimulai dengan 1995 SUPAC-IR:
SUPAC-IR: bentuk dosis padat oral lepas: Scale-Up dan Perubahan Pasca
Persetujuan: Kimia, Manufaktur dan Kontrol, Uji disolusi in vitro, dan
dokumentasi Bioekuivalensi invivo.
Upaya FDA untuk merevisi dan memperbarui pedoman stabilitas
1987 karenanya dihidupkan kembali dengan tujuan menyentuh daerah di
mana ICH tidak bisa mencapai kesepakatan, atau pada daerah-daerah
yang tidak diatur. Pedoman yang dihasilkan diterbitkan sebagai draft di
Juni 1998. Tujuannya adalah untuk mencangkup, dalam satu dokumen,
akses ke kedua rekomendasi yaitu dari ICH dan pedoman perubahan
pasca-persetujuan FDA yang baru.Oleh karena,itu berisi teks lengkap dari
ICH Q1A, Q1B, Q1C, dan pedoman Q5C, dan tabel yang sesuai dari
pedoman SUPAC.
Selain itu, draft 1998 pedoman stabilitas FDA menangani beberapa
isu-isu kunci yang tidak tercakup oleh ICH maupun pedoman SUPAC.
Meliputi topik berikut :

Stabilitas sektor spesifik

ketentuan penyimpananyang diRekomendasikan
perubahan tertentu pasca-persetujuan (misalnya, untuk kemasan)
Generik
Topik yang paling kontroversial, sejauh ini, adalah stabilitas

sektor

spesifik. Di Draft pedoman Di tahun 1998, FDA meminta data stabilitas di

sediakan dari tempat produksi komersial jika itu berbeda dari tempat di
mana peraturanregistrasi batch produk obat dan bahan obat yang
dibuat.Topik inimerupakan fokus dari sekitar 3000 komentar publik yang
31

diterima terhadap pedoman ini,lebih dari topik tertentu lainnya.Hasilnya

adalah sebuah pertemuan publik, pada tahun 1999, darisub-komite
Komite Penasihat FDA pada Ilmu Farmasi.Pada pertemuan itu terjadi
kompromi

antara

industri

dan

lembagadimana

disepakati

bahwa

pemberian Sertifikat Analisis untuk tiga lots validasidi sektor komersial

akan cukup untuk menunjukkan bahwa produk obat atau teknologi bahan
obat

telah

mutlak

ditransfer

ke sector

yang

baru.

Dalam

kasus

tersebut,data stabilitas sektor spesifik tidak akan diperlukan untuk

persetujuan NDA.
Pedoman tersebut direvisi berdasarkan komentar publik yang diterima,
tetapi tidak pernah dirilis lagi untuk komentar publik. Pada tahun 2006,
dengan perpindahan badan yang berpedoman pada kualitas berdasarkan
arah yang telah di tetapkan, rincian rancangan pedoman stabilitas 1998
,ditarik.
3.4 Ringkasan Pedoman Q1A (R2)
Seperti yang diperkenalkan dalam Bagian 3.2.2, Q1A (R2) diadopsi oleh
Komite Eropa untuk Proprietary Produk Obat (CPMP) pada Maret 2003,
oleh kementrian Kesehatan Jepang, Perburuhan dan Kesejahteraan
(MHLW) pada bulan Juni 2003, dan dipublikasikan di register Negara
Federal Amerika Serikat pada tahun 2003. Salah satu tujuan dari pedoman
ini adalah untuk menentukan paket data stabilitas minimum untuk aplikasi
pendaftaran bahan obat baruatau produk obat baru dalam Konferensi
Internasional Harmonisasi (ICH) wilayah geografis. Wilayah geografis ini
meliputi Zona I dan Kondisi klimatik

zona II. Beberapa negara non-ICH

lainnya mengadopsi pedoman ini dengan beberapa modifikasi khusus

untuk wilayah tersebut. Pedoman ini tidak memuat aplikasi disingkat atau
aplikasi singkat, variasi, atau aplikasi uji klinis. Banyak pembahasan dari
permintaan global, termasuk negara- negara Zona III dan IV akan dibahas
dalam bab berikutnya.
Hal penting yang harus dipahami adalah "tujuan pengujian
stabilitas adalah untuk memberikan bukti bagaimana kualitas
bahan obat atau produk obat bervariasi dengan waktu di bawah
32

pengaruh

berbagai

faktor

lingkungan

seperti

suhu,

kelembaban,dan cahaya, dan untuk menstabilkan periode tes

ulang untuk bahan obat atau masa hidup produk obat dan kondisi
penyimpanan yang direkomendasikan "[3].
Berdasarkan pernyataan di atas, data stabilitas mengkonfirmasi
kualitas produk obat dengan meyakinkan bahwa produk obat terus
memenuhi spesifikasi di seluruh masa hidupnya di wilayah yang terdaftar.
Kondisi penyimpanan mempengaruhi produk obat meliputi kombinasi dari
cahaya, suhu, dan kelembaban. Proses ICH mampu menyelaraskan
harapan dan persyaratan dalam tiga wilayah: Uni Eropa, Amerika Serikat,
dan Jepang.
3.4.1 Uji Stres
Pengujian

dengan

kondisi

stress

pada

sampel

diperlukan

untuk

mengevaluasi bahan obat dan produk obat di bawah berbagai kondisi

suhu tinggi dan kelembaban. Data dari studi stres ini juga dapat berguna
dalam memahami profil stabilitas selama manufaktur, penyimpanan,
pengiriman, dan penggunaan pasien. Studi ini memberikan pengetahuan
mengenai

potensi

degradasi

pada

produk

dan

membantu

untuk

menetapkan jalur degradasi produk. Sampel dengan kondisi stres ini juga
bisa digunakan untuk menguji kekuatan indikasi stabilitas dari prosedur
analisis.

3.4.1.1 Bahan Obat

Q1A (R2) meminta pengujian dengan kondisi stress harus dilakukan pada
satu batch bahan obat. Hal ini harus dipelajari di bawah suhu tinggi,
kelembaban tinggi, dan di berbagai nilai pH ketika dalam larutan atau
suspensi. Meskipun pedoman tidak menentukan kondisi yang tepat di
mana pengujian dengan kondisi stress ini harus dilakukan, banyak
referensi membahasnya secara menyeluruh. Disarankan bahwa studi ini
harus dirancang tergantung pada sifat bahan obat.

33

Reynolds et al. telah meringkas pandangan industri secara kolektif

pada serangkaian studi degradasi paksa [11]. Ini menekankan bahwa
kondisi stres harus realistis dan tidak berlebihan.

Hal ini sangat

tergantung pada bahan aktif dan formulasi yang dibuat. Sebuah kajian
massal yang berimbang, perlu dan harus didasarkan pada penurunan nilai
uji dan peningkatan jumlah produk degradasi. Meskipun FDA mengakui
bahwa keseimbangan massa tidak dapat dicapai dalam semua kasus, itu
akan mendokumentasikan ketelitian dan spesifisitas metode analisis. Klick
et al. telah mengembangkan pendekatan umum untuk melakukan
pengujian pada kondisi stress pada bahan obat dan produk obat untuk
menghasilkan

hasil

pengembangan

yang

sebuah

pendekatan umum ini

menngatur

sebuah

relevan

metode

dan
indikasi

umumnya
stabilitas

prediktif
[12].

untuk
Namun,

harus digunakan sebagai titik awal untuk

studi

pengujian

pada

kondisi

stress

untuk

mengembangkan metode indikasi stabilitas. Studi ini harus dirancang

dengan akal sehat dan pemahaman yang menyeluruh tentang sifat fisik
dan kimia dari bahan obat.
Salah satu studi pada kondisi stress penting untuk bahan obat
adalah studi paparan cahaya. Penelitian ini akan membantu untuk
mengevaluasi karakteristik fisik dan kimia bahan obat saat terkena
cahaya. Menurut Q1B, ada dua jenis studi: studi konfirmasi dan studi
degradasi paksa. Q1B menggambarkan, dibutuhkan pencahayaan minimal
1,2 juta jam lux dan terintegrasi dekat energi sinar UV 200 W h / m 2 untuk
studi photostability. Pedoman ini menjelaskan dua pilihan dimana salah
satunya dapat di pakai untuk mengekspos bahan. Sebuah diagram alir
termasuk

dalam

Q1B

untuk

menunjukkan

langkah-langkah

yang

direkomendasikan untuk melakukan penelitian stres photostability bahan

obat..Sampel stress ini juga dapat digunakan untuk mengembangkan
prosedur analisa indikasi stabilitas.
Sebuah penelitian biasanya dilakukan dengan mengambil lapisan
tipis bahan obat, biasanya sekitar 1-2 mm, yang disimpan dalam kuarsa
cawan petri dan dilindungi dengan penutup transparan. Sebuah sampel
34

kontrol yang ditutupi dengan aluminium foil juga disiapkan. Paparan pada
sampel dipantau langsung dengan menempatkan perekam cahaya di
samping bahan yang diuji.
Setelah pemaparan, sampel dianalisis menurut metode untuk setiap
perubahan fisik atau perubahan kimiawi. Cemaran, jika dihasilkan, dicatat
dan diukur.
3.4.1.2 Produk Obat
Produk obat harus diuji terutama pada suhu tinggi dan kelembaban untuk
memahami degradasi yang kemungkinan dapat terjadi pada penyimpanan
jangka panjang.
Produk obat juga dievaluasi di bawah paparan cahaya sebagai
bagian dari studi stress untuk menentukan apakah produk obat sensitif
terhadap cahaya. Serupa dengan bahan obat,ini dapat dicapai dengan
mengekspos lapisan produk obat dalam kuarsa cawan petri. Kehati-hatian
perlu di lakukan jika produk obat adalah cairan yang komponen airnya
dapat mengalami penguapan sehingga dapat menghasilkan sampel yang
lebih pekat. Hasil dari studi ini memainkan peran yang sangat penting
dalam pengembangan formulasi serta pengembangan kemasan.
Penelitian ini dilakukan pada satu batch setiap formulasi untuk
melihat apakah ada perubahan fisik atau kimia. Q1B termasuk diagram
alir yang mengkonfirmasi Studi photostability. Jika ada penurunan potensi
atau peningkatan degradasi produk, maka kemasan pelindung lebih
mungkin diperlukan dan label peringatan mungkin diperlukan. Reed et al.
telah mengevaluasi implikasi fotosensitifitas produk dan bagaimana hal
itu mempengaruhi berbagai aspek pengembangan produk [13]. Sebuah
Sistem klasifikasi fotosensitifitas untuk produk farmasi diperkenalkan
untuk memahami dan mengelola implikasi fotosensitifitas produk selama
manufaktur, pengemasan, penyimpanan, pengujian, dan penggunaan.
Baertschi

et

al

telah

membahas

implikasi

dari

pemberian

patch

transdermal mengandung bahan aktif fotosensitif [14].

35

Data dari studi stres ini juga membantu produsen untuk memilih
kemasan yang sesuai untuk produk akhir obat. Tabel 3.1 memuat
serangkaian kondisi stress yang disarankan untuk bahan obat dan produk
obat. Studi stres harus dihentikan ketika 5-20% dari hilangnya bahan aktif
telah diperoleh. Jika sampel diperbolehkan untuk terus untuk menjalani
degradasi lebih lanjut, ada kemungkinan besar bahwa degradasi sekunder
akan dihasilkan. Namun, penting untuk dicatat bahwa jika sifat bahan
obat tidak memungkinkan untuk tingkat degradasi, maka studi stres harus
dihentikan. Tidak perlu menciptakan kondisi ekstrim untuk membentuk
degradasi ketika API atau produk obat stabil.
Tabel 3.1 Rekomendasi uji Stres untuk bahan obat dan produk
obat
Bahan aktif obat
Suhu
Kelembaban

50, 60, 70C, dll

25C / 75% RH dan 25C / 90% RH

Oksidasi

dalam berbagai range pH

Cahaya

Berdasarkan Q1B, terbuka dan dalam drum

Obat Produk
Suhu / kelembaban 40C / 75% RH, 25C / 80% RH
Suhu 50C atau 60C selama 1 bulan
Cahaya Berdasarkan Q1B, terbuka dan dalam paket
3.4.2 Pemilihan Batch
Q1A (R2) menunjukkan bahwa tiga batch per dosis yang diperlukan untuk
diujikan. Besaran batch yang direkomendasikan juga disertakan. Untuk
bahan obat, batch batch tersebut harus berupa batch skala uji coba.
Untuk produk obat, dua dari tiga batch harus berupa skala uji coba dan
batch ketiga dapat berupa skala laboratorium.

36

Proses manufaktur untuk bahan obat dan produk obat harus

mewakilii proses komersial. Salah satu yang harus dipertimbangkan
adalah kemungkinan apakah akan ada perubahan yang mungkin terjadi
selama perbesaran skala produksi. Perubahan pada perbesaran skala
produksi memiliki potensi

untuk mengubah profil stabilitas bahan obat

atau produk obat serta profil cemaran dari bahan yang diuji.
Komitmen diperlukan untuk menempatkan tiga batch produksi
komersial di bawah protokol pengujian stabilitas yang sama.
3.4.3 Sistem wadah penutup/kemasan
Untuk bahan obat, studi mengenai stabilitas harus dilakukan dengan
menggunakan konfigruasi kemasan yang mirip atau mensimulasikan
kemasan yang diusulkan untuk penyimpanan dan distribusi. Biasanya,
bahan obat disimpan dalam gudang dikemas dalam plastik polietilen
dalam drum kardus. Pengaturan ini tidak praktis untuk studi stabilitas
karena kurangnya ruang dan kuantitas bahan obat yang dibutuhkan. Oleh
karena itu, simulasi drum teleskop kecil biasanya digunakan untuk jenis
penelitian. Satu hal yang perlu di waspadai bahwa ketebalan drum
teleskop tidak lebih tidak kurang hanya memberikan perlindungan sebagai
drum gudang.
Untuk produk obat, studi stabilitas akan dilakukan dalam sistem
wadah kemasan yang diusulkan untuk pemasaran.
3.4.4 Spesifikasi
Spesifikasi perlu ditentukan untuk bahan obat dan produk obat dalam
rangka untuk menentukan kualitas bahan obat atau produk obat melalui
serangkaian prosedur analitis yang meliputi fisik, kimia, biologi, dan
mikrobiologi. Rincian tambahan untuk menentukan spesifikasi bahan obat
dan produk obat dapat ditemukan dalam pedoman ICH Q6A dan Q6B.
Kriteria yang dapat

diterima harus ditetapkan berdasarkan data yang

diperoleh untuk bahan yang digunakan dalam pra-klinis dan studi klinis.
Kriteria penerimaan yang berbeda dapat diatur untuk tujuan pelulusan

37

dan stabilitas. Namun, spesifikasi peraturan AS

dapat dianggap

spesifikasi stabilitas.
Untuk cemaran, spesifikasi untuk cemaran individu dan total harus
diatur. Direkomendasikan bahwa data yang berupa angka angka cemaran
dilaporkan bagi individu (dikenal dan tidak diketahui) dan cemaran total di
tempat yang sesuai atau memenuhi. Informasi lengkap dibahas lebih
lanjut dalam Q3A dan Q3B. Untuk pengujian stabilitas produk obat,
Spesifikasi cemaran ditetapkan hanya untuk produk degradasi.
3.4.5 Frekuensi pengujian
Pedoman merekomendasikan bahwa tes akan dilakukan setiap 3 bulan
selama tahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua, dan setiap
tahun pada tahun selanjutnya. Hal itu menunjukkan bahwa minimal tiga
titik waktu (termasuk awal dan akhir waktu poin) yang diperlukan untuk
dipercepat dan empat titik waktu untuk kondisi menengah.
Berdasarkan pedoman, titik-titik waktu yang tercantum dalam Tabel
3.2 disarankan untuk digunakan sebagai titik tarik untuk studi stabilitas.
Metode indikasi-stabilitas juga dibutuhkan. Masih banyak pembahasan
mengenai

pengembangan

dan

validasi

metode

indikasi

stabilitas

disediakan dalam bab-bab berikutnya.

Tabel 3.2 Penelitian Stabilitas Titik waktu
Permula

3m

6m

9m

12 m

18 m

24 m

36 m

(X)

(X)

an
Kondisi
penyimpa
nan
Kondisi
segera
Kondisi
dipercecpa
t
38

3.4.6 Kondisi Penyimpanan

Banyak usaha dalam proses ICH adalah untuk menyelaraskan kondisi
penyimpanan yang dapat diterima di Zona I dan Zona II. Kombinasi suhu
dan kelembaban perlu untuk mengevaluasi stabilitas substansi obat atau
pruduk obat.Kondisi dipercepat dan kondisi segera, jika tersedia, juga
digunakan untuk mengevaluasi dampak kunjungan jangka pendek. Selain
itu,

pedoman ini

juga

mendefinisikan

berbagai

kondisi

suhu

dan

kelembaban untuk mengontrol ruang penyimpanan : suhu ruang harus

2C, dan mengontrol kelembaban

dikontrol

Untuk

produk

mendefinisikan

obat

kondisi

disimpan

menengah

pada
dari

5% relatif lembab.

suhu

ruangan,

pedoman

30C/65%RH.Pengujian

pada

kondisi perantara ini diperlukan bila perubahan yang signifikan terjadi

untuk sampel disimpan selama 6 bulan di bawah kondisi dipercepat dari
40C/75%RH.Tabel 3.3 dan tabel 3.4 daftar kondisi penyimpanan ICH dan
persyaratan perubahan yang signifikan.
Table 3.3 Penelitian stabilitas kondisi penyimpanan ICH
Ditujukan label
Kondisi

Penelitian

Kondisi

Persyaratan

penyimpanan

stabilitas

penyimpanan

pengajuan

Ruang

Jangka panjang

25C/60%RH

12 bulan

Suhu

Perantara*

30C/65%RH

6 bulan

Dipercepat

40C/75%RH

6 bulan

Jangka panjang

5C/Ambient

12 bulan

Dipercepat

25C/60%RH

6 bulan

Jangka panjang

20C/Ambient

12 bulan

Lemari pendingin

Frezzer

*tes hanya jika ada perubahan signifikan pada 40C/75%RH

39

Tabel 3.4 Definisi perubahan yang signifikan data yang disimpan pada
kondisi akselerasi
API

Perubahan signifikan didefinisikan sebagai kegagalan untuk

memenuhi spesifikasi

Produk

1 Perubahan potensi 5% dari nilai uji awal;

obat

2 Setiap degradant ditentukan melebihi kriteria penerimaan;

3 Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk
penampilan dan sifat fisik (misalnya warna, pemisahan fase,
resuspendabiliti , pengiriman per aktuasi, kue, kekerasan);
dan sesuai dengan jenis produk;
4 pH melebihi kriteria penerimaannya; dan
5 Penghancuran melebihi kriteria penerimaan untuk unit 12
dosis.

Untuk bahan obat, perubahan yang signifikan dicatat ketika salah

satu analisis besar sampel dipercepat tidak memenuhi spesifikasi suhu
kamar.Pengamatan ini harus dilakukan secara tepat waktu, sehingga
besar sampel disimpan pada kondisi sementara dapat ditarik dari kamar
mereka dan diuji segera.
Untuk produk obat, perubahan yang signifikan terjadi jika satu dari
lima kondisi dalam tabel 3.4 terjadi. Untuk kondisi pertama, perubahan
5% dari nilai uji awal jelas : namun, kita harus berhati hati jika spesifikasi
uji tidak 10% (yaitu 90-100% klaim tabel). Perubahan ini mungkin perlu
disesuaikan. Selain itu, nilai ini perlu disesuaikan jika nilai uji awal tidak
100% klaim tabel.
Kedua, perubahan yang signifikan adalah ketika setiap degradan
tertentu melebihi spesifikasinya.Ini sangat mudah jika ada degradan
tertentu termasuk dalam spesifikasi. Untuk aplikasi obat baru, akan tetapi,
ini

mungkin

sulit

karena

kemungkinan

besar

degradan

belum

teridentifikasi.

40

Berikutnya dalam daftar adalah perubahan signifikan dalam sifat

fisik dan produk obat.Pengujian fisik subjektif dan mungkin sulit untuk
menentukan. Disarankan bahwa satu set standard yang tersedia untuk
tujuan perbandingan. Sebuah bagan warna pantone dapat digunakan
untuk membandingkan warna bahan yang diuji.Pelatihan sangat penting
bagi analis untuk melakukan pengujian secara konsisten mungkin.
Selanjutnya akan menjadi ujian pH. Berlaku terutama tes solusi dan,
akhirnya, disolusi untuk bentuk sediaan padat atau bentuk sediaan
suspensi. Informasi lebih lanjut tentang jenis pengujian dapat ditemukan
dalam bab 10.
Jika 6 bulan data pada kondisi akselerasi tidak memenuhi spesifikasi
suhu kamar.Sampel pada kondisi menengah disimpan selama 12 bulan
untuk diuji. Data ini akan disampaikan dalan NDA tersebut. Disarankan
bahwa hingga 4 titik waktu akan diuji untuk sampel disimpan pada kondisi
ini.
Untuk cairan disimpan dalam wadah semi-permeabel.Kondisi ICH
tercantum dalam tabel 3.5. namun, pedoman memberikan pilihan belajar
suhu kamar bisa dilakukan di 25C/60% RH, dan berat kerugian setara
dengan 25C/40% RH dapat dihitung. Sampel disimpan pada 30C/65%
RH bisa digunakan di tempat 30C/35%RH sebagai kondisi menengah.
Tabel 3.5 kondisi untuk semi-permeabel container
Jangka panjang

25C/40% RH (ICH)

Perantara

30C/35%RH

Dipercepat

40C/NMT 25%RH

3.4.7 Melakukan Stabilitas

ICH Q1A(R2) merekomendasikan bahwa komitmen stabilitas disampaikan
dalam

permohonan

melakukan

pendaftaran.

Ini

melakukan

pemohon

untuk

pengujian stabilitas di tiga batch produksi komersial sesuai

dengan protokol arus melalui papan-hidup yang disesuaikan.

41

Untuk

obat

substansi,

jika

sedikit

tiga

batch

pengiriman

disampaikan maka batch tambahan akan diuji dengan protokol stabilitas

yang sama digunakan untuk pengiriman batch.
Q1A(R2) juga menunjukkan bahwa batch harus ditempatkan pada
stabilitas

dengan

protokol

yang

sama

sebagai

batch

pengajuan.

Sehubungan dengan itu, jika ada perubahan signifikan pada kondisi

percepatan batch primer dan sampel kondisi menengah harus diuji,
kemudian sampel dari kondisi antara tiga angkatan produksi juga harus
diuji.
3.4.8 Data Evaluasi
Q1A(R2) menunjukkan bahwa data evaluasi harus dilakukan untuk
pengujian batch. ICH pedoman QIE memberikan rincian lebih lanjut
tentang topik ini dan dibahas lebih lanjut dalam bab 13. Pedoman ini juga
menekankan

bahwa

analisis

statistik

resmi

diperlukan

jika

data

menunjukkan sedikit penurunan atau variabilitas kecil.Sebuah justifikasi

kelalaian diperlukan untuk menunjukkan bahwa kumpulan data tetap
dalam metode variabilitas dan menunjukkan tren tertentu melalui waktu.
3.5 Penelitian Stabilitas Khusus
3.5.1 Besarnya Stabilitas
Penelitian stabilitas harus dilakukan untuk mendukung penyimpanan
produksi untuk menjembatani produk dan kemasan.Jenis penelitian harus
diselesaikan sebelum komersialisasi.Biasanya, Penelitian ini kurang dari 1
tahun dan dilakukan pada suhu kamar yang dikendalikan. Produk
disimpan dalam paket simulasi seperti tas polietilena ganda dalam drum
serat kecil, atau dalam wadah plastik meniru kemasan besarnya produk.
Pengujian penting yang harus dilakukan setiap bulan.
Selain itu, kondisi gudang di mana besarnya sampel disimpan harus
dipantau dan rata rata suhu kinetik dihitung.
3.5.2 Dalam Proses Pengujian
Penelitian

harus

dilakukan

untuk

menyediakan

suatu

data

untuk

mendukung kali besarnya dalam proses atau bahan setengah jadi. Untuk
42

produk obat yang stabil, umumnya diterima bahwa tidak ada pendidikan
formal diperlukan jika dalam proses bahan diadakan kurang 30 hari. Untuk
produk yang tidak stabil atau bahan yang perlu dimiliki lebh dari 30 hari,
penelitian

stabilitas

diperlukan

untuk

memverifikasi

jumlah

tidak

mempengaruhi kualitas proses bahan.

3.5.3 Dalam Penggunaan Pengujian
Dalam

penggunaan

penelitian

yang

diperlukan

untuk

memberikan

dukungan pada produk yang dapat digunakan setelah wadah terbuka,

seperti di jenis produk multi-dosis atau produk yang perlu dilarutkan
sebelum digunakan.Persyaratan ini terdaftar di cGMP serta dalam
bimbingan eropa [15].Jenis penelitian harus menstimulasikan penggunaan
produk dalam penerapan berkaitan dengan kedua kondisi penggunaan
dan penyimpanan. Panjang penelitian tergantung pada berapa lama
produk tersebut akan digunakan. Pengujian meliputi tes fisika, kimia, dan
mikrobiologi, dalam rangka untuk fokus pada perubahan yang bisa terjadi
setelah wadah dibuka.
3.5.4 Penelitian Untuk Mendukung Kunjungan
Penelitian stabilitas diperlukan untuk mendukung penyimpanan dan
pengiriman produk obat.Penelitian ini dilakukan pada produk obat dikemas
serta pada produk obat dibongkar. Biasanya, dua jenis penelitian
dilakukan :
Penelitian

termal

dilakukan

untuk

semua

produk

dengan

mengekspos produk obat untuk beberapa siklus suhu ( yaitu melakukan

tiga siklus di mana setiap siklus meliputi produk obat yang disimpan di
40C selama 4 hari dan di 25C selama 3 hari).
Penelitian beku mencair dilakukan terutama untuk produk cair
dengan mengekspos produk obat untuk beberapa siklus suhu (yaitu
melakukan tiga siklus di mana setiap siklus meliputi produk obat yang
disimpan di 10 - 20C selama 4 hari dan di 25C/ambient RH selama 3
hari).

43

Pengujian harus dilakukan pada akhir siklus untuk mengevaluasi

perubahan fisika dan kimia yang mungkin terjadi dengan produk obat.
Data

ini

juga

penting

selama

komersialisasi,

untuk

mendukung

pertanyaan dari tenaga penjualan atau kantor pengaduan produk.

3.6 Rata rata Suhu Kinetik
Sebuah langkah maju menuju definisi kondisi pengujian stabilitas yang
memadai berdasarkan ilmu pengetahuan yang baik dibuat dengan
memperkenalkan suhu rata rata kinetik (SRK) konsep oleh Wolfgang
Gimm di 1990 [16]. Hari hari tersebut, beberapa pihak berwenang
diperlukan penelitian pengujian stabilitas yang akan dilakukan pada batas
atas rekomendasi penyimpanan berlabel, untuk contoh, produk berlabel
simpan di bawah ini30C telah diuji di 30C. Ketika ICH EWG mulai
membahas standard umum untuk pengujian stabilitas, butuh para ahli
beberapa kali pertemuan sebelum regulator menerima kenyataan bahwa
zat atau produk yang stabil pada 25C (jangka panjang) dan 40C
(dipercepat) bisa diberi label simpan di bawah ini30C. Dalam paragraf
berikut, yang MKT konsep dijelaskan secara rinci.
3.6.1. Definisi
MKT yang termasuk konstanta laju reaksi dalam evaluasi dampak panas
pada produk farmasi.

Definisi yang cocok untuk MKT adalah sebagai

berikut :
MKT adalah suhu yang sesuai dengan efek dari distribusi suhu
waktu tertentu pada kinetik reaksi kimia.
MKT memungkinkan menghitung dampak fluktuasi suhu pada
degradasi kimia dari suatu zat dalam suatu produk tertentu.
3.6.2 Perhitungan
MKT dapat dihitung dengan menggunakan rumus yang dikembangkan
oleh Haynes berdasarkan persamaan Arrhenius [18].

44

Energi aktivasi Ea diasumsikan 83.144 kJ/mol. Nilai ini, yang

dianjurkan dalam farmakope AS [19], telah diturunkan dari evaluasi data
yang diterbitkan selama lebih dari 100 substansi kimia, molekul kecil yang
biasa digunakan sebagai bahan aktif dalam produk farmasi, dan
menghitng rata rata. Jika layak, dan pasti dalam kasus produk
biologi/biotek, dianjurkan untuk menggunakan energi aktivasi yang
sebenanya ditemukan substansi tertentu, bukan nilai rata rata. Energi
aktivasi sebenarnya dapat diturunkan dengan menghitung interpect dari
plot Arrhenius dengan y-axis[17].
Energi aktivasi Ea (diasumsikan 83.144 kJ/mol) dibagi dengan gas
yang universal konstan R (0.00831432 kJ/K mol):
Ea/R = 10000.09622 [K1]

(3.2)

Hasilnya kemudian dibagi dengan suhu T n (diukur dalam derajat

kelvin) untuk mendapatkan faktor fn untuk setiap titik waktu n :
fn = e10000.09622/Tn

(3.3)

Setelah itu, jumlah dari hasil individu untuk jangka waktu yang
ditetapkan dibagi oleh n, jumlah titik waktu yang digunakan.
Fn = (f1 + f2 + + fn)/n

(3.4)

Kemudian MKT [K] untuk jangka waktu yang ditetapkan dicapai

dengan menghitung logaritma natural negatif dari hasil di atas dengan
menggunakan persamaan berikut :
45

MKT = 10000.09622/( lnFn)

(3.5)

MKT diubah menjadi derajat Celsius dengan subtrak 273.1 dari nilai
yang ditemukan.
3.6.3 Contoh
Contoh berikut membahas MKT dihitung untuk zona iklim daerah II dan
IV.Ini

menunjukkan

perbedaan

fluktuasi

suhu

di

wilayah

ini

dan

menunjukkan bahwa suhu ICH dipilih secara memadai dapat digunakan

untuk mempelajari stabilitas produk farmasi dipasarkan di wilayah ini.
3.6.3.1 MKT vs Rata rata Suhu Aritmatika
MKT ini biasanya lebih tinggi dari rata rata suhu aritmatika, karena
kenaikan tingkat degradasi secara eksponensial dengan meningkatnya
suhu. Suhu rata rata aritmatika akan cukup hanya jika kenaikan tingkat
degradasi yang linear. Semakin besar perbedaan antara rendah dan suhu
yang lebih tinggi, yang lebih penting adalah untuk menghitung MKT bukan
rata rata aritmatika.
Sebagai contoh,

Untuk 25 dan 30C, suhu rata rata aritmatika = 27.5C, MKT =

27.8C
Untuk 20 dan 40C, suhu rata rata aritmatika = 30C, MKT =
34.4C
MKT menyediakan cara yang lebih akurat untuk menyajikan kondisi
penyimpanan

3.6.3.2 Suhu Fluktuasi di Iklim Zona II

Pengujian stabilitas jangka panjang bagi negara negara di zona iklim II
dianjurkan

untuk

dilakukan

di

25C/60%

RH,

sedangkan

suhu

penyimpanan produk farmasi di apotek sesuai dengan USP dapat

berfluktuasi antara 15 dan 30C.
Tabel 3.6 daftar MKT yang dihitung untuk dua distribusi suhu-waktu
yang berbeda .
Tabel 3.6 MKT yang dihitung untuk dua distribusi suhu-waktu yang
berbeda
46

Tes jangka panjang di 25C 2C :

Penyimpanan antara 15 dan 30C :

25C untuk 8 h

15C untuk 4 bulan

27C untuk 8 h

25C untuk 4 bulan

23C untuk 8 h

30C untuk 4 bulan

MKT = 25.1C pada 24 h

MKT = 25.2C pada12 bulan

Akibatnya, stabilitas jangka panjang pengujian di 25 2C adalah

sama dengan MKT 25.1C. suhu fluktuasi selama penyimpanan di gudang
atau di apotek antara 15 dan 30C dihitung di atas hasil contoh di MKT
dari 25.2C.Oleh Karena itu, kondisi pengujian stabilitas jangka panjang
adalah model yang baik untuk penyimpanan fluktuasi ditoleransi di
apotek.Contoh

ini

menggambarkan

bagaimana

pendekatan

MKT

memfasilitasi perbandingan dua distribusi suhu-waktu yang berbeda.

Namun dalam kenyataannya, fluktuasi harian dan tahunan dari suhu
yang diukur di udara dapat terbuka yang lebih tinggi. Selama periode 12
bulan di daerah fiktif di Iklim Zona II, suhu fluktuasi berikut diasumsikan
untuk mengetahui apakah pengujian jangka panjang pada 25 2C
berlaku untuk menguji dampak dari suhu penyimpanan terhadap stabilitas
zat atau produk (Tabel 3.7).
Tabel 3.7 Suhu fluktuasi dalam sebuah daerah di Iklim Zona II
Suhu harian di April, Mei, Juni dan

Suhu harian di Juli dan Agustus

September
21C untuk 6 h

24C untuk 6 h

25C untuk 6 h

28C untuk 6 h

31C untuk 6 h

36C untuk 6 h

27C untuk 6 h

32C untuk 6 h

MKT = 26.7C pada 24 h digunakan

MKT = 31.0C pada 24 h digunakan

untuk 4 bulan

untuk 2 bulan

Suhu harian dari Oktober ke Maret

Hasil
47

12C untuk 6 h

Tahunan MKT = 24.3C pada 12

bulan

15C untuk 6 h
20C untuk 6 h
18C untuk 6 h
MKT = 16.8C pada 24 h digunakan
untuk 6 bulan

Contoh ini dengan suhu tahunan rata rata 21.8C memenuhi

kriteria untuk Iklim Zona II, dengan kata lain, suhu rata rata tahunan
diukur di udara terbuka tidak lebih tinggi dari

22C. Oleh karena itu,

perhitungan ini menunjukkan bahwa pengujian jangka panjang di 25

2C tidak mencakup suhu fluktuasi di atas 30C yang terjadi selama
musim panas. Suhu yang lebih tinggi dikompensasi oleh suhu yang lebih
rendah pada malam hari dan di musim dingin.
3.6.3.3 Suhu Fluktuasi di Iklim Zona IV
Stabilitas jangka panjang pengujian untuk negara negara di Iklim Zona
IV dianjurkan untuk dilakukan pada 30C/65% atau 75% RH dalam kasus
umum. MTK dihitung untuk toleransi suhu fluktuasi 2C.

Tabel 3.8 MTK dihitung untuk toleransi suhu fluktuasi 2C.

Tes jangka panjang pada 30C
2C:
28C untuk 8 h
30C untuk 8 h
32C untuk 8 h

48

MKT = 30.2C pada 24 h

Akibatnya, pengujian stabilitas jangka panjang pada 30 2C

adalah sama dengan MKT 30.2C. Pada kenyataannya, fluktuasi harian
dan tahunan dari suhu diukur di udara terbuka dapat lebih tinggi. Selama
periode 12 bulan di daerah fiktif di Iklim Zona IV, suhu fluktuasi berikut
diasumsikan untuk mengetahui apakah pengujian jangka panjang pada 30
2C berlaku untuk menguji dampak dari suhu penyimpanan terhadap
stabilitas zat atau produk (Tabel 3.9).
Contoh ini dengan suhu tahunan rata rata 28.6C memenuhi
kriteria untuk Iklim Zona IV, dengan kata lain, suhu rata rata tahunan
diukur di udara terbuka tidak lebih tinggi dari 22C. , Dalam contoh ini,
pengujian jangka panjang di 30 2C tidak mencakup suhu fluktuasi di
atas 30C yang terjadi selama hari hari musim panas seperti suhu yang
lebih tinggi dikompensasi oleh suhu yang lebih rendah pada malam hari
dan musim dingin.
Tabel 3.9 Suhu fluktuasi dalam sebuah daerah di Iklim Zona IV
Suhu harian pada musim semi dan

Suhu harian pada musim panas

musim gugur
26C untuk 6 h

26C untuk 6 h

28C untuk 6 h

28C untuk 6 h

32C untuk 6 h

35C untuk 6 h

30C untuk 6 h

32C untuk 6 h

MKT = 29.3C pada 24 h digunakan

MKT = 30.9C pada 24 h

untuk 4 bulan

digunakan untuk 4 bulan

Suhu harian pada musin dingin

22C untuk 6 h

Hasil
Tahunan MKT = 29.2C pada 12
bulan

26C untuk 6 h

49

30C untuk 6 h
28C untuk 6 h
MKT = 27.0C pada 24 h digunakan
untuk 4 bulan

Untuk mengambarkan, salah satu kota kerudung di dunia dapat

dievaluasi, yaitu Baghdad, Iraq, di mana suhu rata rata pada bulan Juli
mencapai maksimum 44.5C, namun MTK pada 12 bulan masih hanya
28.7C. Gambar 3.2 menunjukkan rata rata suhu harian untuk setiap
bulan pada Baghdad, Iraq.
Rata rata suhu di Baghdad di bulan Juli :
Pada UTC 00:00 = 29.3C
Pada UTC 06:00 = 36.7C
Pada UTC 12:00 = 44.5C
Pada UTC 18:00 = 35.6C
Rata rata suhu pada Juli = 36.5C
MKT pada Juli = 38.0C
Rata- rata suhu di Baghdad Januari Desember = 22.9C
MKT pada 12 bulan = 28.7C
Akhirnya dapat dilihat bahwa dampak dari total energi kinetik pada
bahan atau produk di kota panas pada Iklim Zona IV lebih dari 12 bulan
kurang tekanan dari total energi kinetik dari 30C selama periode waktu
yang sama. Pengujian jangka panjang pada 30C oleh karena itu, cukup
untuk menguji stabilitas zat atau produk dimaksudkan untuk dipasarkan di
negara negara yang terletak pada Iklim Zona III atau IV.

50

Gambar 3.2 Rata rata suhu harian untuk setiap bulan di Baghdad, Iraq
3.6.4 Kunjungan Suhu
Seperti dijelaskan dalam ICH Q1A, selain penelitian stabilitas jangka
panjang, penelitian dipercepat dapat digunakan untuk menilai efek kimia
jangka panjang pada kondisi tidak dipercepat, untuk mengevaluasi efek
dari kunjungan jangka pendek di luar kondisi label penyimpanan seperti
yang mungkin terjadi selama pengiriman. Sebuah zat atau produk yang
stabil pada kondisi dipercepat, misalnya pada 40C/75% RH untuk 6
bulan, tidak akan terdegradasi oleh fruktuasi suhu di atas 30C atau oleh
kunjungan jangka pendek.
USP merekomendasikan pemantauan suhu selama penyimpanan
dan pengiriman, dan menghitung dari MKT untuk jangka waktu yang
ditetapkan,

memfasilitasi

penilaian

dampak

kunjungan

suhu

pada

stabilitas bahan dan produk.

3.6.5 Keterbatasan
Pendekatan MKT memiliki beberapa keterbatasan yang harus diamati
ketika

dampak

suhu

stabilitas

zat

atau

produk

yang

sedang

dievaluasi.Pembatasan yang paling penting adalah fakta bahwa MKT

mencakup degredasi kimia. Sebuah zat obat dan khususnya produk
farmasi juga harus memenuhi parameter kualitas lain dalam penerimaan
ditentukan kriteria sepanjang papan hidupnya. Contoh umum adalah
suppositoria yang tidak boleh diangkut atau disimpan di atas 30C, atau
produk seperti Cyclofosfamid monohidrat, yang meleleh pada 49.5C dan
51

secara bebas larut dalam air. Penyimpanan jangka pendek di atas 50C
rahasia zat aktif ke bentuk anhidrat yang membentuk cake dengan laju
disolusi lambat.
Juga, pada suhu yang lebih tinggi, mekanisme degradasi kimia
dapat mengubah atau mungkin tidak lagi mengikuti nol atau urutan
pertama kinetika, yang berarti bahwa persamaan Arrhenius tidak akan
berlaku.
3.7 Kesimpulan
Stabilitas adalah kualitas atribut kritis ; oleh karena itu persyaratan
harmonisasi stabilitas sangat penting untuk membawa obat obatan baru
untuk pasien. Didirikan pada 1990, ICH telah memimpin industri dan
peraturan upaya untuk meningkatkan efisiensi kebutuhan stabilitas dari
pengembangan untuk mendaftarkan produk obat baru. Melalui bab ini,
kami telah memperkenalkan proses ICH, sejarah dan prestasi. Kami juga
meninjau beberapa pedoman stabilitas terkait ICH mengatur program
stabilitas untuk mendukung berakhirnya produk obat.
Pustaka
1 ICH Secretariat (1990) Formation of the International Conference on
Harmonisation
Pharmaceuticals

of

Technical
for

Requirements
Human

for

Registration
Use

of

(ICH),

http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html.
2 Zahn M (1992) Stability testing: industry perspectives. In: Proceedings
of the first international conference on harmonisation, Brussels 1991.
DArcy PF, Harron DWG (eds) Belfast,pp. 5058.
3 International Conference on Harmonization, (2003) Q1A(R2): Stability
testing of new drugsubstances and products (second revision), EU:
adopted by CPMP, March 2003, issued as CPMP/ICH/2736/99; MHLW:
adopted June 3, 2003, PFSB/ELD notification No. 0603001;FDA:
Published in the Federal Register, Vol. 68, No. 225, Friday, November
21, 2003; pp. 6571718, http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA419.pdf
4 International Conference on Harmonization (1996) Q1B: Photostability
testing of new
drug substances and products, EU: adopted by CPMP, December 96,
issued as
52

CPMP/ICH/279/95; MHLW: adopted May 97, PAB/PCD notification

No.422; FDA: Published in the Federal Register, Vol. 62, No. 95, May
16, 1997, pp. 2711527122,
http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA412.pdf
5 Thatcher SR, Mansfield RK, Miller RB, Davis CW, Baertschi SW (2001)
Pharmaceutical
photostabilitya technical guide and practical interpretation of the ICH
guideline and its
application to pharmaceutical stability part I. Pharm Tech, 25(3):98
110.
6 Thatcher SR, Mansfield RK, Miller RB, Davis CW, Baertschi SW (2001)
Pharmaceutical
photostabilitya technical guide and practical interpretation of the ICH
guideline and its
application to pharmaceutical stability part II. Pharm Tech 25(4):58
60.
7
International Conference on Harmonization (1997) Q1C: Stability
testing for new dosage
forms; EU: adopted by CPMP, December 96, issued as
CPMP/ICH/280/95; MHLW: adopted May 97, PAB/PCD notification No.
425; FDA: Published in the Federal Register, Vol. 62, No.90, May 9,
1997, pp. 2563425635, http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA413.pdf
8 International Conference on Harmonization (2002) Q1D: Bracketing
and matrixing designsfor stability testing of drug substances and drug
products; EU: adopted by CPMP, February2002, CPMP/ICH/4104/00;
MHLW: adopted on July 31, 2002 as PFSB/ELD notification No. 0731004;
FDA: Published in the Federal Register, Vol. 68, No. 11; January 16,
9

2003; pp. 23392340, http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA414.pdf

International Conference on Harmonization (2003) Q1E: Evaluation of
stability

data;

EU:adopted

by

CPMP,

March

2003,

issued

as

CPMP/ICH/420/02; MHLW: adopted June 3,2003, PFSB/ELD notification

No. 0603004; FDA: Published in the Federal Register /Vol. 69, No. 110,
Tuesday

June

8,

2004,

pp.

3201032011,

http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA415.pdf
10 International Conference on Harmonization (1995) Q5C: Stability
testing of biotechnological/biological products; EU: adopted by CPMP,
December 95, issued as CPMP/ICH/138/95;MHLW: adopted January 98,
PMSB/ELD notification No.6; FDA: Published in the FederalRegister, Vol.

53

61,

July

10,

1996,

p.

36466.

http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA427.pdf
11 Reynolds DW, Facchine KL, Mullaney JF, Alsante KM, Hatajk TD, Motto
MG (2002) Available guidance and best practices for conducting forced
degradation studies. Pharm Tech26(2):4856
12 Klick S, Muijselaar PG, Waterval J, Eichinger T, Korn C, Gerding TK,
Debets AJ, deGriendCS, Beld Cvd, Somsen GW, DeJong GJ (2005)
Toward a generic approach for stress testingof drug substances and
drug products. Pharm Tech 29(2):4866
13 Reed RA, Templeton AC, Xu H, Placek J (2003) Implications of
photostability on the manufacturing, packaging, storage and testing of
formulated pharmaceutical products. Pharm Tech27(3):6886
14 Baertschi SW, Kinney BH, Snider B (2000) Issues in evaluating the inuse photostability oftransdermal patches. Pharm Tech 24(9):7080
15 CPMP/QWP/2934/99
16 Grimm W (1998) Extension of the international conference on
harmonization tripartite guideline for stability testing of new drug
substances and products to countries of climatic zones IIIand IV. Drug
Dev Ind Pharm 24:313325
17 Zahn M (2006) Temperature control and product quality of medicines
in transit. Regul Aff J17(11):731736
18 Haynes JD (1971) Worldwide virtual temperatures for product stability
testing. J Pharm Sci60:927929
USP 30General Chapter<1150> Pharmaceutical stability

54

TERJEMAHAN USP 37
<1191> Hal-hal kestabilan yang perlu diperhatikan dalam praktik penyiapan bahan obat
Catatan- Sebagian besar dalam bagian ini bertujuan untuk informasi umum saja, tidak ada
pernyataan dalam bagian ini yang mengarahkan untuk modifikasi atau menyediakan
penerimaan yang relevan terhadapa artikel farmakope, yang akan memberikan hal alin dalam
farmakope.
Aspek-aspek pada stabilitas produk obat adalah hal yang sangat penting untuk diperhatikan
oleh farmasis dalam menyiapkan obat-obatan yang akan disikusikan.
Farmasis akan membuang komposisi-komposisi dan kondisi-kondisi bahwa hasil melebihi
hal yang tidak wajar atau dekomposisi kimia dalam preparasi obat, kecuali ketika
pencampuran. (lihat Pencampuran farmasi-preparasi tidak steril <795>). Stabilitas dan efek
klinik dalam penentuan disis akan lebih baik disepakati dengan melihat ketidak sesuaian halhal kecil atau ketidak sesuaian dengan prinsip pengkomposisian. Farmasis dapat mengesek
stabilitas dan mengatur kondisi komposisi yang termasuk meyakinkan stabilitas obat untuk
membantu mencegah kesalahan terapi dan efek samping.
Stabilitas- stabilitas diartikan sebagai perpanjangan penyimpanan produk, dengan batasan
tertentu, dan melewati periodenya dalam penyimpanan dan penggunaan (masa berlakunya),
dengan pemerian dan karakteristik yang dikontrol seperti saat obat dibuat. Lima tipe uji
stabilitas yang umum dapat dilihat dalam tabel.
Tipe stabilitas

Kondisi yang diatur untuk dilewati masa

berlaku dari produk obat

Kimia

Tiap zat aktif yang disimpan adalah zat yang

dapat dipercaya dan potensi sesuai label,
dengan ada limit yang spesifik.

Fisik

Bentuk fisik awal, termasuk pemerian,

keadaan tunggaldisolusi, dan kemampuan
membentuk suspensi , dapat disimpan.

Mikrobiologi

Steril dan tahan terhadapa pertumbuhan

bakteri yang telah disimpan mengacu pada
penerimaan yang spesifik. Bahan antimikroba
55

dapat diuni aktivitasnya dengan limit yang

spesifik.
Terapeutik

Tidak ada perubahan terapeutik

Toksikologi

Tidak ada kenaikan yang signifikan dalam

toksisitas.

Faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Obat

Setiap komposisi, baik zat aktif terapeutik atau bahan tambahan, dapat memberikan
efek dtabilitas pada obat dan dosis.Terutama faktor lingkungan dapat menurunkan stabilitas
termasuk terpapar suhu panas, cahaya, kelembaban, oksigen, dan karbondioksida. Faktor
utama yang mempengaruhi dosis yang tersedia stabilitas obat adalah ukuran partikel
(terutama dalam bentuk emulsi dan suspensi), pH, komposisi pelarut (contohnya persen air
bebas dan poloaritas), kesesuaian anion dan kation, kekuatan larutan ion, wadah primer, zat
tambahan yang spesifik, dan ikatan molekul dan difusi obat dan zat tambahan. Dalam
ketersedian dosis,

mengikuti reaksi-reaksi yang umumnya menyebabkan berkurangnya

kandungan zat aktif obat, dan zat aktif tersebut umumnya tidak dapat dilihat secara visual
atau informasi yang diberikan perusahaan.
Hidrolisis- aster dan -lactam adalah ikatan kimia yang paling sering terhidrolisis
dalam air.Sebagai contohnya, ester asetil dalam aspirin terhidrolisis menjadi asam asetat dan
asam salisilat jika terpapar kelembaban, tetapi dalam lingkungan yang kering hidrolisis
aspirin tidak terjadi.Hidrolisis aspirin meningkat sebanding dengan kandungan uap air di
lingkungan.
Ikatan amida juga terhidrolisis, meskipun secara umum berjalan lambat dibandingkan
pada ester. Sebagai contoh, Prokain ( sebuah ester) akan terhidrolisis ketik di autoklaf, tetapi
prokainamida tidak. Ikatan amida atau peptida dan protein-protein memiliki variasi dalam
ketidak stabilan dalam hidrolisis.
Ikatan ikayan lactam dan azometin (atau imin) juga labil untuk terhidrolisis. Bahan
kimia yang mempercapat atau katalis dalam hidrolisis adalah perubahan pH dan spesifikasi
kimia (contoh dekstroasa dan copper dalam kasus hidrolisis ampicillin).

56

Epimerlasi-golongan Tetrasiklin adalah yang paling sering terjadi pembentukan

epimer. Reaksi terjadi cepat ketika obat dilarutkan pada pH dalam daerah intermediet (lebih
tinggi dai 3), dan hasilnya adalah penusunab kembali sterik dari grup dietilamino. Epimer
tertrasiklin, epitetrasiklin, memiliki aktivitas bakteri yang kecil atau tidak ada.
Dekarboksilasi- beberapa asam carbolic, seperti asam p-aminosalisilik, kehilangan
karbondioksida pada grup karboksil ketika dipanaskan.Hasilnya produkterjadi penguranagn
potensi farmakologinya.
Proses dekarboksilat -keto dapat terjadi dalam beberapa antibiotic padat yang
mempunyai gugus karbonil dalam -karbon dari asam karbosilik bebas atau anion
karboksilat. Seperti dekarboksilasi akan mengikuti antibiotik: Carbenicillin Sodium,
Carbenicilline bebas asam, ticarcillin sodium, ticarcillin free acid.
Dehidrasi-Asam katalis dehidrasi pada tetrasiklin membentuk epianhidrotetrasiklin,
sebuah produk yang keduanya tidak memiliki kemapuan aktivitas mikroba dan menyebabkan
racun.
Oksidasi- Struktur molekul paling sering teroksidasi adalah hrup hidkosil yang terikat
langsung pada ikatan aromatic (contoh turunan fenol seperti catecholamine dan morfin),
ikatan konjugasi (contoh vitamin A dan lemak tak jenuh), cincin aromatik heterosiklik,
turunan nitroso dan titrit, dan aldehid ( contoh flavorings). Hasil daro oksidasi biasanya tidak
memiliki aktivitas therapeutik.

Identifikasi secara visual akan oksidasi, sabag contoh

perubahan warna jernih menjadi keruh, mungkin tidak dapat terlihat jika sabagian kecil
dalam larutan atau beberapa mata.
Oksidasi dikatalisis oleh nilai pH yang lebih tinggi dari optimum, ion polivalensi
logam berat (contoh tembaga dan besi), dan paparan oksigen dan sinar UV. Dua penyebab
terjadinya oksidasi terakhir telah terjawab dengan adanya penambahan bahan antioksidan,
udara nitrogen selama pengisian

ampul dan vial, bahan kemas opak, dan kaca amber

transparan atau kemasan plastik.

Dekomposisi fotokimia- Paparan, utama, sinar UV dapat menyebakan oksidasi (fotooksidasi) dan skision (fotolisis) pada ikatan kovalen. Nifedipin, nitroprusside, riboflavin dan
phenothiazines adalah sangat labil terjadi foto-oksidasi.dan mudah mempengaruhi komposisi,
energi fotokimia menmbuat radikal bebas, yang dapat memberburuk reaksi rantai.

57

Kekuatan ion- Efek dari konsentrasi total dari melarutkan elektrolit pada rate reaksi
hidrolisis hasil dari pengaruh kekuatan ion dalam aktraksi dalamion. Umumna, kecepatan
hidrolisis konstan bertolak belakang dengan proposi kekuatan ion dengan ion-ion seperti
pengisian kembali.Sebuah reaksi terbentuk sebagai ion berbanding terbalik denganpengisian
pada ion awal obat karena kenaikan kekuatan ion, dapat meningkatkan kecepatan hidrolisis
oabt sebagai reaksi tambahan.Kekuatan ion tinggi pada garam inorganic dapat juga
mengurangi kelarutan dari beberapa obat.
Pengaruh pH- Dregadasi dari berbagai obat dalam larutan akan mempercepat atau
menurunkan eksponential seperti pH menurun atau naik melebihi range spesifik dali nilai
pH. Perubahan pH dengan paparan peningkatan temperature sebagai salah satu faktor yang
paling sering menyebabkan kehilangan signifikan efek klinik obat, hasil dari reaksi hidrolisis
dan oksidasi. Sebuah larutan obat atau suspense, sebagai contoh,mungkin stabil untuk
beberapa hari, beberapa minggu, atau hingga beberapa tahun dalam formulasi awal, tetapi
ketika tercampurkan dengan cairan lain dapat mengubah pH, obat akan terdegradasi dalam
beberapa menit atau beberapa hari,. Itu memungkinkan ketika sebuah pH berubah hanya 1
unit (Contoh 4 menjadi 3 atau 8 menjadi 9) meskipun penurunan stabilitas obat dengan faktor
10 atau lebih besar.
Sistem buffer pH, tang umumnya sebuah asam lemah tau basa dan garmnya, adalah
sebuah tambahan yang biasa digunakan dalam sediaan cair untuk mengatur pH dalam range
yang meminimalkan kecepatan degradasinya.pH dalam larutan obat dapat juga tidak terbaffur
atau diadjust untuk mendapatkan kelarutan obat. Sebagai contohnya, pH dalam relasi untuk
mengontrol pKa fraksi yang umumnya lebih terlarut ionic dan mengurangi kelarutan
nonionik elektrolit organik lemah.
Pengaruh pH dalam stabilitas fisik pada sistem dua fase, terutama emulsi juga
penting.Sebagai contohnya, dalam emulsi lemak intravena tidak stabil dalam pH asam.
Kesesuaian/ Kecocokan Interionik (ionn+-Nn-)- Kemapuan kecocokan atau kelari=utan
berbanding terbalik dengan pertukaran ion dalam nomor dari pengisian per ion dan ukuran
molecular ion-ion. Pada umumnya, ion polivalen berbending balik denga pengisian adalah
lebih seperti tidak cocok.Hasilnya, ketidak cocokan seperti diatas penambahan sebuah ion
besar dengan penmabahan bertolak belakang dalam obat.

58

Stabilitas keadaan padat- Reaksi keadaan padat relatif lama; hasilnya, stabilitas pada
obat-obatan adalah jarang dipertimbangkan secara serius.Kecepatan degradasi pada padatan
kering biasanya karakter oleh pertama- kinetic aiatu kurva sigmoid. Meskipun, obat padat
dengan rendah titik leleh tidddak dapat dikombinasikan dengan bahan kimia yang akan
membentuk campuran eutectic.
Ketika kelembaban terjadi, obat padat perubahan komposisi dapat berubah untuk nolkinetik kimia karena rate kontrol dengan fraksi kecil relatif dala obat banyak larutan jenuh,
yang terdapat pada permukaan atau dalam bulk pada produk obat padat.
Temperatur- Pada umumnya, kecpatan reaksi kimia meningktat secara eksponen
untuk tiap 10 kenaikan dalam temperature. Hubungan ini telah terobservasi untuk semua
obat mudah terhidrolisis dan beberapa obat reaksi oksidasi. Pada nyatanya faktor dari
kecepatan menaik berbanding dengan energi aktivasi dari reaksi partikel. Energi aktivasi
berfungsi sebagai pengakifan kembali spesifik ikatan dan formulasi obat (contoh pelarut, ph,
dan zat tambahan).Sebagai contoh berdasarkan kemapuan hidrolisis obat mengungkapkan
untuk 20 kenaikan temperature, seperti dari dingin ke ruang temperature terkontrol (lihat
general notices and requirements).Masa berlaku obat pada suhu ruang terkontrol dapat
mebgekspetasikan penurunan untuk satu-empat puluh hingga satu-dua puluh-lima puluh dari
masa berlaku obat dalam mesin pendingin.
Farmasis harus waspada bahwa ketidak sesuaian dengan suhu dingin akan
menimbulkan kerusakan. Sebagai contohnya, mesin pendingin dapat menyebabkan viskositas
ekstrim dalam beberapa obat-obat cair dan menyebabkan super kejenuhan satu sama lain.
Pembekuan tidak dapat memecah atau menyebabkan kenaikan besarnya dalam ukuran droplet
dalam emulsi; itu akan mendenaturasikan protein; dan jarang digunakan, itu dapat
menyebabkan kehilanagn kelarutan keadaan polimorpik pada beberapa oabt-obatan untuk
terbentuk.
Studi Stabilitas di Produksi
Lingkup dan disain studi stabilitas menunjukkan alsana adanya perubahan pada
produk yang harus diperhatikan dalam produksi.Umumnya formulator pada suatu produk
ditentukan pertama adalah efek dari temperature, cahaya, air, pH, kelembababn, logam-logam
lain, dan penggunaan bahan tambahan atau pelarut dalam bahan aktif.Berasal dari informasi
ini, satu atau lebih formula untuk tiap penentuan dosis dapat disiapkan, kemasan yang sesuai,
59

dan penyimpanan dalam berbagai macam kondisi lingkungan, baika berlebih amupun
normal.pada interval waktu yang sesuai, sample dari produk dilakukan penetuan kadar
dengan menggunakan metode indikator stabilitas, meneliti perubahan fisik, dan, jika
memungkinkan, dilakukan pengecekan sterilitas dan atau resistensi pertumbuhan mikroba
dan untuk toksisitas dan bioavailibitas. Studi, dalam kombinasi dengan hasil klinik dan
toksikologi, memungkinkan produksi memilih formulasi yang optimum dan kemasan dan
merekomendasikan kondisi penyimpanan dan tanggal kadaluarsa untuk tiap obat dalam
kemasan.
Responsibilitas Farmasis
Farmasis membantu dalam meyakinkan bahwa produk berada dibawah pengawasan
yang sesuai dengan penerimaan kriteria stability dengan (1) menyiapkan awal stok lama dan
mengobservasi tanggal-tanggal kadaluarsanya., (2) penyimpanan produk dibawah kondisi
lingkungan yang ditentukan dalam masing-masing monograf, penandaan, atau keduanya, (3)
Produk-produk observasi untuk membuktikan hal-hal yang tidak mungkin dalam stabilitas,
(4) penanganan yang sesuai dan lebel produk yang dikemas ulang, dilarutkan, atau
dicampurkan dengan produk lain, (5) mempertimbangkan wadah yang sesuai dengan penutup
yang sesuai, dan (6) Informasi dan edukasi yang menjadi perhatian penyimpanan yang sesuai
dan penggunaan produk, termasuk bagian yang tidak diperlukan atau kelebihan pengendapan.
perputaran dan observasi tanggal kadaluarsa- perputaran yang sesuai pada stok yang
memungkinkan untuk meyakinkan pertimbanagn produk-produk yang sesuai. Sebuah produk
yang dipertimbangkan secara berkala dapat dimonitoring dengan teliti sehingga stok lama
akan memberikan perhatian khusus, berhubungan dengan tanggal kadaluarsa. Produsi dapa
menjamin kualitas dari produk dibuat hingga tanggal kadaluasranya saja, jika produk hanya
disimpan dalam wadah asli dibawah kondisi penyimpanan yang dianjurkan.
Simpan pada kondisi lingkumngan yang direkomendasikan- Dalam beberapa kasus,
kondisi penyimpanan yang irekomendasikan terdapat pada label, yang dalam kejadian dapat
dibandingkan dalam kondisinya. Termasuk range temperature yang spesifik atau tempat
penyimpanan atau kondisi yang diharapkan (contoh mesin pendingin atau temperature
ruang terkontrol ) yang diartikan dalam catatan umum. Intruksi tambahan, seperti hindara
paparan langsung cahaya pada produk, juga harus diikuti secara hati-hati. Dimana produk
yang harus terlindung dari cahaya dan menggunakan wadah transparan dilindungi oleh cover
opak, cover yang tidak dibuang sampai isi telah habis digunakan. Untuk instruksi khusus,
60

produk dapat disimpan dalam temperatur ruang yang terkontrol (lihat Suhu Penyimpanan
dalam catatan umum). Produk seharusnya dihindarkan dari penyimpanan pada lokasi dimana
terlalu berlebihan atau variasi panas, dingin, atau dari paparan cahaya, seperti dekat pipa
panas atau cahaya floulersen.
Observasi Produk untuk meyakinkan dalam stabilitas yang belum pasti- Kehilanagan
potensi biasanya disebabkan karena perubahan kimia, reaksi yang sering terjadi adalah
hidrolisis, oksidasi-reduksi, dan fotolisis.Perubahan kimia juga memungkinkan terdai karena
interaksi antara bahan-bahan dalam produk, atau antara produk dengan kemasan. Bisa juga
kehilanagn potensi pada bahan (bahan-bahan) berasal dari difusi obat-obat di dalamnya, atau
bahan-bahan saling berkombinasi, permukaan wadah yang menggunakan system permanen.
Kemungkinan yang menyebabkan potensi yang besar biasanya disebabkan karena
menguapnya pelarut atau dari leaching material-material dari kemasan dengan system
permanen.
Potensi kimia untuk bahan-bahan aktif diterima dengan mengikuti spesifik limit pada
monograf. Potensi adalah penetapan dengan metode prosedur penentuan kadar yang
membedakan antara molekul lengkap dengan hasil degradannya. Data stabilitas kimia dapat
tersedia dari pabrik. Meskipun proses degradasi kimia umumnya tidak dapat terseteksi oleh
farmasis, pada banyak hal proses degradasi kimia kadang harus didukung dengan adanya
observasi perubahan fisika. Tambahan, Beberapa perubahan fisika tidak selalu berhubngan
dengan potensi kimia, seperti perubahan perubhan warna dan bau, pembentukan endapan,
atau kekeruhan pada larutan, namun menjadi peringatan untuk farmasis untuk kemungkinan
terjadi masalah kestabilan.Itu dapat diartikan bahawa produk telah tidak sesuai dengan
diharapkan pada perubahan fisik tidak dijelaskan pada lablel dapat juga terjadi ketidak
sesuaiaan pada perubahan kimia, dan seperti produk tidak pernah dibuat.Kelabihan
pertumbuhan ikroba, kontaminsai, atau keduanya juga dapat memperngaruhi perubahan
fisika. Sering tanda fisik dari kesalahan dosis yang dihasilkan juga termasuk.
Sedian padat- Banyak sedian padat didisain untuk penyimpanan dengan kondisi dalam
kelembaban rendah.Ketentuan terlindungi dari lingkungan air dan sebagai alasan untuk
disimpan dalam wadah yang tertutup rapat (lihat Wadah dalam catatan umum) atau dalam
wadah yang diberikan oleh pabrik.Pemerian titik atau tetesan air, atau penggabungan pada
produk, disebabkan kondisi di dalam wadah tidak sesuai.Penabhan desikan pada kemasan
pabrik meunjukan perhatian khusus yang harus dilakukan saat penyediaan bahan.Beberapa
61

hasil-hasil degradasi, sebagai contoh Asam salisilat dari aspirin, memungkinkan tersublimasi
dan tersimpan sebgai Kristal pada bagian luar sedian tunggal atau pada dinding wadaha.
Kapsul gelatin keras dan lunak- Sejak formulasi kapsul itu terbuat dari cangkang
gelatin, sebuah perubahan total kasar sifat fisika pada pemerian dan kekentalan, termasuk
kekerasan atau kelunakan cangkang, adalah fakta utama ketidak stabilan. Faktanya
menghasilkan gas, seperti penggelembungan seal kemasan, adalah salah satu tanda ketidak
stabilan.
Tablet tak bersalut- Pembuktian ketidakstabilan fisika pada tablet tak bersalut dapat
terlihaat dengan banyaknya serbuk dan/atau pecahan (contoh terlihatnya remah dari pecahan)
pada tablet di bagian bawah kemasan ( berasal dari kikisan, kehancuran atau pecahnya
tablet), pecahan atau lapisan dari permukaan tablet, pengembangan, bintik, pemudaran warna,
pelekatan antar tablet, atau pemerian jalas adanya kristal yang bukan bagian dari bahan tablet
itu sendiri tersebut pada dinding kemasan atau pada permukaan tablet.
Tablet bersalut- Pembuktian ketidakstabilan fisika pada tablet bersalut terlihat dengan
adanya retakan, bintik, atau penipisan pada lapisan penyalut dan penggabungan tablet.
Serbuk dan granul kering- Serbuk dan granul kering dengan tanpa rencana untuk
digabungkan membuntuk cairan dalam kemasan asli dapat membentuk cake masa yang keras
atau perubahan warna, yang dapat menyebabkan serbuk dan granul tidak diterima.
Serbuk dan granul dengan tujuan untuk digabungkan sebagai suspensi- Serbuk dan
granul kering bertujuan untuk digabungkan dalam pelarut atau pesuspensi yang sesuai diatur
secara khusus.Biasanya seperti sediaan antibioik atau vitamin yang partikelnya sensitive
terhadapa kelembaban.Sejak antibiotic atau vitamin selalu disiapkan dalam wadah aslinya,
keduanya umumnya bukan subjek untuk dikontaminasi oleh kelembaban.Bagaimanapun,
kadang-kadang terbentuk cake harus dievaluasi dengan hati-hati, dan keberadaan embun atau
tetesan air dalam kemasan pada umumnya menyebabkan sedian tidak baik untuk
digunakan.Keberadaan sumber yang berbau juga membuktikan ketidakstabilan.
Tablet, granul, dan serbuk effervescent- Produk effervescent adalah partikel yang
sensitive terhadap kelembaban.Pengembangan masa atau pembentuka gas bertekaan adalah
tanda spesifik dari ketidak stabilan, indikasi bahwa beberapa reaksi effervescent telah terjadi
lebih awal.

62

Sediaan cair- Fokus utama terhadap sediaan cair adalah homogenitas dan terbebas dari
banyak kontaminasi dan pertumbuhan mikroba.Ketidak stabilan dapat diindikasikan dengan
kekeruhan atau pengendapan pada larutan, pecahnya emulsi, tidak dapatnya mengubah
kembali cake pada suspensi, atau perubahan organoleptic.Pertumbuhan mikroba dapat
ditunjukan dengan adanya pemudaran warna, kekeruhan, atau pembentukan gas.
Larutan, eliksir, dan sirup- Pengendapan dan pembuktian adanya mikroba atau
terbentuknya gas kimia adalah dua tanda utama dari ketidakstabilan.
Emulsi- Pecahnya emulsi (contoh pemisahan antara fase minyak menyatakan bahwa
tidak mudah didispersikan) adalah tanda khas dari ketidakstabilan; ini tidak membuat
bingung pada krim, pisahan fase minyak dapat dengan mudah ridispersikan kembali adalah
yang biasa diterima sebagai emulsi yang stabil.
Suspensi- Sebuah fase padat cake yang tidak dapat disuspensikan kembali dengan
beberapa alasan untuk pengocokan adalah indikasi ketidakstabilan suspensi.Penunjukan dari
partikel yang lumayan besar dapat diartikan pembentukan Kristal telah terbentuk.
Tingtur dan cairan ekstrak- tingtur, cairan ekstrak, dan sedian serupa biasanya gelap
karena semuanya konsentrat, dan semuanya harus dilakukan percobaan secara hati-hati untuk
mendapatkan endapan.
Cairan steril- Penanganan tentang serilitas adalah pelatihan kritikal untuk cairan steril.
Penunjukan kontainasi mikroba dalam cairan steril biasanya tidak dapat terdeteksi secara
visual, tetapi embun tipis, perubahan warna, terbentuk lapisan di permukaan, terdapat partikel
atau flok, ataupembentukan gas adalah alasan yang cukup untuk menduga kemungkinan
terjadi kontaminasi. Kejernihan dari larutan seril tergantung dari tujuan untuk penggunaan
tetes mata atau perenteral adalah yang terpenting. Untuk meyakinkan integritasnya, segel
rusak pada produk membuatnya diduga terkontaminasi.
Semisolid (krim, Ointment, dan supositoria)- Untuk krim, ointment, dan supositoria,
indikasi utama ketidakstabilan adalah sering terjadinya pemudaran warna atau perubahan
yang berarti pada konsistensi atau bau.
Krim- tidak seperti ointment, krim biasanya adalah emulsi yang mengandung minyak
dan air. Indikasi ketidak stabilan pada krim adalah pecahnya emulsi, pembentukan Kristal,
penciutan karena penguapan dari air, dan banyak kontaminasi mikroba.
63

Ointment- Tanda yang sering terjadi ketidakstabilan pada ointment adalah perubahan
konsistensi dan terlalu banyak pemisahan (contoh pemisahan berlebih jumlah dari cairan) dan
pembentukan granul dan partikel kecil.
Supositoria- Terlalu lunak adalah indikasi utama ketidakstabilan pada supositoria,
meskipun beberapa supositoria dapat keluar kering dan mengeras atau mengering. Fakta
terdapat minyak yang menimbulkan bercak pada kemasan material menunjukan bahwa
farmasis harus mengevaluasi supositoria satu per satu lebih teliti dengan membuang semua
foil penutup. Sebagai aturan umum (meskipun mereka tidak termasuk), supositoria harus
disimpan dalam mesin pendingin ( lihat suhu penyimpanan pada catatan umum).
Perlakuan yang sesuai pada produk subjected untuk pengaturan tambahan- dalam
pengemasan ulang, pelarutan produk atau pencampuran itu dengan produk lain, Farmasis
dapat menguji kestabilannya.
Pengemasan ulang- Pada umumnya, pengemasan ulang tidak dianjurkan.Bagaimana
pun, jika pengemasan ulang diperlukan, produsen harus mengkonsultasikan fokus yang
berpotensi menjadi masalah.Pada pengemasan resep, diperlukan wadah yang sesuai untuk
digunakan.Penyimpanan yang sesuai dan, ketika sesuai, tanggal kadaluarsa dan masa berlaku
ditampilkan dalam label pada wadah resep.Single-unit packaging calls untuk memperhatikan
dan memutuskan dan untuk memperhitungkan observasi dengan mengikuti panduan: (1)
gunakan material kemasan yang sesuai, (2) jika data stabilitas pada kemasan baru tidak
tersedia, kemas ulang satu kali hanya untuk stok untuk waktu tertentu, (3) termasuk label
dosis tunggal nomor lot dan penunjukan tanggal pakai yang sesuai, (4) jika produk steril
dikemas ulang dari vial dosis besar menjadi syringe dosis tunggal (sekali pakai), buang jika
tidak digunakan dalam waktu 24 jam, kecuali data tersedia untuk mendukung penyimpanan
yang lebih lama, (5) jika jumlah yang dikemas ulang memerlukan waktu cepat tanpa
penundaan, atur data-data pengemasan ulang sesuai menampilkan nama pabrik produsen,
nomor lot, tanggal, dan nama orang yang pertanggung jawab untuk pengemasan dan
mengevaluasi (lihat catatan umum), (6) jika harus tertutup rapi sebagai pesyaratan, gunakan
kemasan dengan system yang rapat dan yakinkan sesuai dengan kompendial dan peraturan
standar untuk penyimpanan.
Pelarutan dan pencampuran- jika produk dilarutkan, atau jika dua produk dicampur,
Farmasis harus mengobservasi dengan prosedur yang professional baik dan pengetahuan
untuk menjaga dari ketidaksesuaiaan dan ketidakstabilan, Sebgai contoh, tingtur seperti
64

belladonna dan digitalis mrngandung konsentrasi yang tinggi untuk alkohol untuk melarutkan
bahan-nahan aktif. Dan semua dapat menghasilkan pengendapan jika mereka dilarutkan atau
dicampurkan dengan sistem air.Literatur teknik yang relevan dan penadaan dapat
dikonsulasikan secara rutin; itu dapat merupakan literature terbaru, karena formula dapat
berubah oleh produsen. Jika combinasi sering digunakan, konsultasikan dengan produsen
adalah tepat(bijak). Sejak stabilitas kimia yang lalu untuk campuran yang disiapkan tidak
diketahui,

gunakan

kombinasi

untuk

meyakinkan,

jika

campuran

menunjukan

ketidaksesuaiaan, Famasis harus menelusurnya. Pembuatan antibiotik oral terbentuk dari

serbuk dalam cairan membentuk campuran yang tidak dapat campur dengan produk lain.
Produk campuran parenteral memerlukan penangan khusus, terlebih pada kasus
larutan intravena, utama karena jalur utama.Area ini membutuhkan praktik yang
mengedepankan perhatian, teknik aseptic, cepat mengambil keputusan, dan kerjakeras.
Karena masalah yang belum diobservasi berpotensi dengan memperhatikan sterilitas dan
kestabilan kimia, semua parenteral yang telah dipereparasi beberapa saat dapat digunakan
dalam waktu 24 jam kecuali data tersedia untuk penyimpanan yang lebih lama.
Memberi informasi dan edukasi pasien- Sebagai langkah terakir dalam responsibilitas
untuk stabilitas sediaan obat, Farmasis bertanggung jawab untuk menginformasikan pasien
tentang kondisi penyimpanan yang sesuai (untuk contoh, dalam keadaan dingin, tempat
kering-jangan dalam tempat mandi) untuk produk resep dan non resep, dan menjelaskan
alasan perkiraan waktu obat harus dibuang.Ketika masa berlaku tersedia, farmasis dapat
menekankan bahwa tanggal yang tertera hanya berlaku ketika kondisi penyimpanan sesuai.
Pasien diharapkan membersihkan/membuang tempat penyimpanan obat mereka secara
berkala.

65