FARMAKOLOGI MOLEKULER

RESEPTOR TIROSIN KINASE

OLEH:
NAMA : FRANSISKUS OKTAVIANUS
NIM

: 14.01.282

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI MAKASSAR

2016

BAB I
PENDAHULUAN
Tirosin Kinase adalah suatu kelas enzim tersendiri, yang bertanggung
jawab terhadap fosforilasi residu tirosin pada protein sasaran. Reseptor
tirosin Kinase memegang peranan penting dalam proses transduksi sinyal
dan komunikasi antar sel. Reseptor tirosin kinase juga bertindak sebagai
reseptor permukaan sel untuk sejumlah faktor pertumbuhan dan hormone
yang sangat penting. Selain peran penting yang dimainkan reseptor tirosin
kinase ini sebagai pengatur (regulator) proses sel normal, juga memiliki sisi
negatif, yakni perannya dalam inisiasi dan perkembangan sejumlah sel
kanker. Pada kanker tipe ini, translokasi (pemindahan) gen menghasilkan
penggabuan protein kinase disertai aktivitas yang terkontrol.
Tyrosine kinase-linked receptor, adalah membran reseptor terikat dan
tersusun dari fungsi enzimatik intrinsik (aktivitas tirosin kinase) dalam domain
antarsel. Pada kombinasi dengan ligan seperti insulin, reseptor diaktifkan dan
memfosforilasi sisa tirosin dari protein antarsel yang lain. Fosforilasi protein
adalah salah satu mekanisme pokok dari fungsi regulasi protein. Contohnya :
Reseptor untuk insulin dan berbagai macam tirosin dan faktor pertumbuhan.
Tirosin kinase reseptor (RTK) s adalah tinggi- afinitas reseptor permukaan sel
bagi banyak polipeptida faktor pertumbuhan , sitokin , dan hormon . Of the 90
unique tyrosine kinase genes identified in the human genome , 58 encode
receptor tyrosine kinase proteins.

[ 1 ]

Receptor tyrosine kinases have been

shown not only to be key regulators of normal cellular processes but also to
have a critical role in the development and progression of many types of
cancer .

[ 2 ]

Dari 90 yang unik tirosin kinase gen yang diidentifikasi dalam

genom manusia , 58 menyandi protein reseptor tirosin kinase.

[1]

Reseptor

tirosin kinase telah terbukti tidak hanya menjadi regulator kunci dari proses

seluler normal, tetapi juga memiliki peran penting dalam pengembangan dan
perkembangan berbagai jenis kanker.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
Tirosin kinase adalah sebuah enzim yang dapat mentransfer fosfat dari
ATP ke protein dalam sel. Kelompok fosfat melekat pada asam amino tirosin
pada protein. Tirosin kinase merupakan subkelompok dari kelas yang lebih
besar protein kinase yang menempel gugus fosfat pada asam amino lain
( serin dan treonin ). Fosforilasi protein oleh kinase merupakan mekanisme
penting dalam komunikasi sinyal dalam sel (transduksi sinyal) dan mengatur
aktivitas selular, seperti pembelahan sel. Reaksi yang terjadi berupa: ATP +
Tirosin --(Tirosin kinase)--> ADP + Tirosina fosfat.
Tirosina kinase banyak ditemukan pada faktor pertumbuhan, terutama
pada domain sitoplasmiknya. Protein kinase dapat bermutasi menyebabkan
pertumbuhan yang tidak diatur di sel, yang merupakan faktor utama bagi
perkembangan kanker. Oleh karena itu, inhibitor kinase, seperti imatinib,
sering dimanfaatkan sebagai pengobatan kanker efektif. Selain itu, aktivitas
tirosin kinase telah ditentukan dan harus dikaitkan dengan transformasi
seluler . ini juga menunjukkan bahwa fosforilasi dari antigen T-tengah pada
tirosin juga berkaitan dengan transformasi sel, perubahan yang mirip dengan
pertumbuhan sel atau reproduksi.
Aktivasi reseptor tirosin kinase memerlukan minimal dua reseptor yang
akan terdimerisasi jika suatu ligan (hormon) terikat pada tempat ikatannya.
Ketika dua reseptor terdimerisasi (reseptor insulin teraktivasi), maka tirosin
kinase domain akan saling memfosforilasi ujung C pada residu tirosin,
sehingga disebut autofosforilasi karena terjadi pada reseptor yang sejenis.
Selanjutnya tirosin yang terfosforilasi akan bertindak sebagai tempat ikatan
berafinitas tinggi baik suatu adaptor protein yaitu protein yang memiliki SH2
domain (SH2= Src homology regions 2). Adaptor protein ini berikatan dengan
suatu guanyl nucleotide-releas protein (GNRP). Jika GNRP teraktivasi, dia

menyebabkan protein G bernama Ras (suatu protein yang termasuk GTPase

monomerik, dan merupakan protein yang penting dalam transduksi signal
melalui reseptor tirosin kinase) untuk melepaskan GDP dan menukarnya
dengan GTP.
Transduksi sinyalnya dapat dilihat sebagai berikut:

Signal transduksi pada reseptor tirosin kinase ada dua jalur yaitu:
a. Jalur Ras/Raf/MAP kinase, yaitu jalur yang berperan dalam
pembelahan sel, pertumbuhan dan prliferasi sel. Contohnya
adalah reseptor growth factor seperti: reseptor EGF, reseptor
VEGF, reseptor insulin, dll.
b. Jalur Jak/Stat, yang diaktivasi oleh berbagai cytokines dan
mengontrol sintesis dan pelepasan berbagai mediator inflamasi.
Contohnya adalah pada reseptor sitokin.
A. Reseptor Tirosin Kinase

Reseptor tirosin kinase (RTK) merupakan keluarga reseptor yang

memiliki struktur yang mirip satu sama lain. Keluarga reseptor ini memiliki
satu tyrosin kinase domain, yaitu yang akan memfosforilasi protein pada
residu tirosin, satu hormone binding domain, yaitu tempat ikatan dengan
ligan atau hormon, dan satu segmen karboksil terminal dengan tirosin
ganda untuk autofosforilasi.contoh reseptor yang tergolong reseptor
tirosin kinase antara lain adalah reseptor-reseptor faktor pertumbuhan
seperti:
1. EGFR (epithelial growth factor receptor)
2. VEGFR (vaskular endothelial growth factor receptor)
3. Reseptor sitokin
4. Reseptor insulin
1. Reseptor Faktor Pertumbuhan (Growth Factor)
Reseptor growth factor merupakan reseptor yang tergolong
reseptor tyrosine kinase yang memiliki peran yang sangat penting
bagi pertumbuhan sel. Dengan adanya ikatan antara suatu growth
factor dengan reseptornya, maka akan terjadi serangkaian peristiwa
molekuler yang berujung pada transkripsi gen, seperti ditunjukkan
pada gambar dibawah :

Setelah transkripsi gen terjadi, sintesis protein tertentu yang

dibutuhkan pun akan diatur untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan
dan proliferasi sel. Banyak obat dikembangkan dengan growth factor
reseptor target aksi, obat kanker adalah salah satunya. Pada banyak
jenis kanker seperti kanker paru, kanker payudara, kanker prostate,
kanker otak dan kanker usus, reseptor growth factor terekspresi
hingga 100 kali lebih banyak dibanbing sel normal.
Efek yang berlebihan ini akan menginisiasi pertumbuhan yang
tidak terkontrol dari sel-sel kanker maupun tanda-tanda seperti
penghambatan apoptosis, migrasi sel, metastase, dan resistensi
terhadap terapi standar.

Beberapa obat yang beraksi pada reseptor growth faktor : factor adalah
erlotinib dan gefitinib , suatu inhibitor reseptor EGF. Selain itu, bevasizumab
(avastin) juga merupakan obat antibody monoclonal terhadap VEGF
(vascular endhothelial

growth

factor),

suatu

factor pro-angiogenesis.

Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru disekitar

tumor untukm menyuplai kebutuhan nutrisi sel. Penghambatan angiogenesis
merupakan salah satu pendekatan terapi kanker dengan cara menghentikan
suplai darah ketempat terjadinya kanker.
2. Reseptor Sitokinin
Sitokin adalah senyawa-senyawa endogen yang dilepaskan sel
untuk saling berkomunikasi (cross-talk). Contoh sitokin adalah
interleukin ( IL-1; IL-2, dst), tumor nekrosis alfa (TNF-), interferon
gamma ( IFN-), dll. Sitokin berperan dalam brbagai peristiwa biologis
terutama pada inflamasi. Sama dengan reseptor EGF tadi, jika sitokin
berikatan dengan resetornya maka akan terjadi erangkaian peristiwa
yang berujung pada transkripsi gen, lalu akan menginduksi sintesis
protein tertentu misalnya produksi antibody IgF oleh limfosit.

Seperti telah disebutkan bahwa sitokin banyakmterlibat pada

proses inflamasi, maka banyak obat yang telah dikembangkan
dengan sitokin sebgai target aksi obatnya. Contohnya antagoni9s IL-5
yang telh dicobakan untuk mengurangi rekrutmen eusinofil kejaringan
nafas yang terinflamasi oleh pasien penyakit asma. Pada penyakit
asama kronis lain seperti rheumatoid arthritis atau penyakit Crohns,
telah dikenbangkan obat dengan target aksi TNF- yaitu infliksimab,
dimana TNF- ini meupakan salah astu faktoe patoligis dari
penyakti Crohns ini.
3. Reseptor Insulin
Tergolong kedalam reseptor tirosin kinase, namun tidak sama
dengan RTK lainnya yang berbentuk monomer, receptor ini berbentuk
dimmer. Terdiri dari 2 subunit dan 2 subunit yang dihubungkan
dengan ikatan disulfida. Pada proses signalingnya, jika ligan terikat

pada subunit maka subunit akan mengalami autofosforilasi, yang

selanjutnya memicu aktivitas katalitiknya. Reseptor yang teraktivasi
akan memfosforilasi sejumlah reseptor intrasel lainnya sampai
akhirnya menimbulkan respon biolois. Protein yang menjadi efektor
bagi reseptor insulin adalah insulin reseptor substrat 1 atau IRS-1.
Jika IRS-1 terfosforilasi maka ia akan memicu serangkaian peristiwa
molekuler seperti telihat pada gambar berikut ini.

Akan terbentuk suatu transporter glukosa yang disebut Glut-4

menepi dan berdifusi dengan dengan plasma membrane yang
memungkinkan glukosa untuk ditranspor ke dalam sel. Tanpa insulin
dan aktivasi reseptornya, Glut-4 tetap berada didalam sitoplasma dan
tidak berfungsi untuk mentranspor glukosa. Jika kadar insulin

menurunatau reseptor insulin tidak lagi teraktivasi, Glut-4 akan

kembali ke sitoplasma.
B. Obat Yang Bekerja Pada EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor)
1. Gefitinib dan erlotinib merupakan obat yang beraksi pada
reseptor growtnh factor yang berfungsi sebagai suatu inhibitor
reseptor EGF. Erlotinip biasanya di manfaatkan sebagai salah
satu obat kemoterapi.Erlotinib bekerja dengan menghambat
signal di dalam sel kanker dan menghambat rangkaian reaksi
kimia yang menyebabkan sel tumbuh dan berkembang.
Pertumbuhan sel dalam tubuh dikendalikan oleh sekumpulan
senyawa kimia atau enzim yang disebut dengan faktor
pertumbuhan. Enzim tersebut dapat menempel pada protein
tertentu di permukaan sel sehingga memicu sel tersebut untuk
tumbuh dan memperbanyak diri. Pada pasien yang menderita
non-small cell lung cancer (NSCLC), sel-sel yang diproduksi
memiliki kerusakan pada reseptor proteinnya. Reseptor tersebut
mengirimkan signal untuk tumbuh dan berkembang pada sel-sel
yang tidak memiliki faktor pertumbuhan.
2. Erlotinib bekerja dengan mengidentifikasi reseptor yang cacat
dan masuk kedalamnya dan mencegah sel tersebut untuk
tumbuh dan berkembang. Erlotinib dikenal sebagai signal
transductase inhibitor atau penghambat signal transduksi,
karena dapat memblok signal pertumbuhan. Senyawa kimia ata
enzim yang dihambat disebut tyrosine kinase, sehingga erlotinib
juga

dikenal

dengan

nama

(Penghambat tirosin kinase).

Tyrosine

Kinase

Inhibitor

3. Ionotropic ion. Kanal ion terdapat hampir di setiap sel. Kanal ion
merupakan protein membaran yang terdapat pada lapisan lipid
membran

sel,

tersusun

dari

beberapa

sub-unit

protein

membentuk suatu pori pori. Kanal ion tersusun atas beberapa

subunit protein, dimana subunit alfa adalah subunit terbesar dan
utama. Subumit alfa terdiri dari 4 domain homolog yang masing
masing terdiri dari 6 segmen yg melintasi membran di masing masing homolog..
Fungsi Kanal ion antara lain :
1. Transport ion
2. Selektif terhadap ion tertentuklektif terhadap ion
tertentu
3. Signaling sel (Kanal Ca2+)
5. Pembahasan Jurnal
Epidermal growth factor receptor (EGFR) merupakan
target penting dalam pengobatan karsinoma paru sel kecil
(NSCLC). ). Inhibitor EGFR saat ini disetujui untuk terapi
NSCLC termasuk erlotinib dan gefitinib. Agen ini muncul pada
pasien dengan tumor yang sangat tergantung pada jalur sinyal
EGFR karena terjadi mutasi yang mengaktifkan EGFR atau
amplifikasi. Namun, meskipun respon awalnya baik terhadap
pengobatan dalam beberapa kasus, NSCLC akhirnya menjadi
resisten terhadap inhibitor EGFR-tirosin kinase.
Mekanisme resistensi termasuk mutasi EGFR sekunder yang
merintangi pengikatan obat. Salah satu perawatan yang paling umum
untuk

kanker

adalah

menggunakan

obat

sitotoksik.

Strategi

ini

berdasarkan perbedaan tingkat pembelahan sel antara sel normal dan sel
kanker. Namun, perawatan ini mempunyai banyak efek samping. Ada tiga

mekanisme utama resistensi obat terhadap sel kanker. Pertama, absorpsi

obat yang larut dalam air membutuhkan pembawa untuk masuk ke dalam
sel kanker sehingga terjadi penurunan absorpsi. Kedua, resistensi dapat
terjadi karena sifat khusus atau latar belakang genetik sel kanker itu
sendiri atau perubahan genetik/epigenetik yang terjadi setelah kemoterapi
yang toksik.
Secara khusus, kanker dicirikan oleh beberapa perubahan yang
dapat

mempengaruhi

kemampuan

obat-obatan

sitotoksik

untuk

membunuh sel kanker seperti perubahan dalam siklus sel, apoptosis

berkurang, peningkatan perbaikan kerusakan DNA dan perubahan
metabolisme. Ketiga, sel kanker mungkin meningkatkan ketergantungan
energi pada metabolisme obat hidrofobik yang dapat dengan mudah
masuk ke dalam sel dengan difusi melalui membran plasma.
Protein kinase terlibat dalam regulasi proliferasi sel, migrasi,
diferensiasi, metabolisme dan apoptosis. Dua protein kinase yang penting
yaitu tirosin kinase dan serin / treonin kinase. Dan ada dua kelas tirosin
kinase reseptor tirosin kinase dan tirosin kinase selular. Reseptor tirosin
kinase memiliki domain katalitik tirosin kinase intraseluler. Selektivitas
inhibitor tirosin kinase sangat penting dalam arti fokus pada sel tumor
bukan sel normal untuk meminimalkan efek samping.
Tujuan terapi adalah menyerang sel tumor dengan melihat
perbedaan genetik sel-sel tumor dan sel-sel normal. Pengobatan untuk
terapi pasien NSCLC (Karsinoma paru sel kecil) pertama dilakukan
dengan menginhibisi reseptor EGF (Faktor pertumbuhan Epidermis) yang
salah satunya adalah tirosin kinase, erlotinib,gefitinib sehingga terjadi
penghambatan respon EGF tirosinkinase.
Tetapi ternyata pada pemakaian inhibitor tirosin kinase pada
pengobatan kanker menyebabkan sel tumor resisten terhadap obat,
resistensi ini disebabkan oleh mekanisme yang berbeda, seperti terjadi

mutasi yang resisten pada reseptor Tirosin kinase seperti EGFR T 790 M
(Pada pemberian inhibitor tirosin kinase yang secara khusus menargetkan
suatu kinase efektif dalam jenis tumor yang tergantung pada mutasi
onkogen yang spesifik untuk pengembangannya). atau aktivasi jalur sinyal
lain, seperti overekspresi MET (termasuk reseptor GFR), perubahan
metabolisme, aktivitas masuknya protein penghabisan. Semua ini
mengakibatkan penurunan konsentrasi obat, sehingga efek terapi tidak
optimum.

DAFTAR PUSTAKA
http://www.nih.gov/catalystS/back/94.07/Seminar.html. Diakses tanggal 10 januari
2016.
http://id.scribd.com/doc/54576917/Reseptor-tirosin-kinase. Diakses tanggal 10
januari 2016.
Ikawati, Sullies. 2008. Pengantar Farmakologi Molekuler. Gadjah Mada
University Press. Yogyakarta