wanita usia reproduksi perlu intervensi yang efektif untuk mencegah terjadinya infeksi human
immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1).
METODE
Penelitian ini menggunakan metode acak, kontrol plasebo untuk menilai pengobatan tenofovir
(TDF) sehari-hari secara lisan, tenofovir-emtricitabine (TDF-FTC), atau 1% tenofovir (TFV) gel
vagina sebagai pra pajanan terhadap infeksi HIV-1 perempuan di Afrika Selatan, Uganda, dan
Zimbabwe. Pengujian HIV-1 dilakukan bulanan, dan tingkat TFV plasma dinilai triwulanan.
HASIL
Dari 12.320 perempuan yang diskrining, 5029 yang terdapat dalam penelitian ini. Tingkat retensi
dalam penelitian ini adalah 91% selama 5509 orang per tahun masa tindak lanjut. Sebanyak 312
HIV-1 infeksi terjadi, kejadian infeksi HIV-1 adalah 5,7 per 100 orang per tahun. Dalam analisis
intention-to-treat dimodifikasi, efektivitasnya adalah -49,0% dengan TDF (rasio hazard untuk
infeksi, 1,49; 95% confidence interval [CI], 0,97-2,29), -4,4% Dengan TDF-FTC (rasio hazard,
1,04; 95% CI, 0,73-1,49), dan 14,5% dengan TFV gel (rasio hazard, 0,85; 95% CI, 0,61-1,21).
Dalam sampel acak, TFV terdeteksi di 30%, 29%, dan 25% dari sampel plasma tersedia dari
peserta secara acak ditugaskan untuk menerima TDF, TDF-FTC, dan TFV gel, masing-masing.
prediktor independen deteksi TFV termasuk menikah, menjadi lebih tua dari 25 tahun, dan
menjadi multipara. Deteksi TFV di plasma negatif terkait dengan karakteristik prediksi dari HIV1 akuisisi. Ketinggian kadar kreatinin serum terlihat lebih sering di antara peserta secara acak
ditugaskan untuk menerima lisan TDF-FTC dibandingkan mereka ditugaskan untuk menerima
plasebo oral (1,3% vs 0,2%, P = 0,004). Kami mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam frekuensi efek samping lainnya.
KESIMPULAN
Tak satu pun dari rejimen obat kita dievaluasi mengurangi tingkat HIV-1 akuisisi dianalisis
intention-to-treat. Kepatuhan untuk mempelajari obat rendah.
Harian preexposure profilaksis lisandengan 300 mg tenofovir (TDF), sendiri atau dalam
kombinasi dengan 200 mg emtricitabine (FTC) (TDF-FTC [Truvada, Gilead Sciences]),
mengurangi risiko terjadinya human immunodeficiency virus tipe 1 (HIV-1) sebesar 50% atau
lebih di antara orang-orang dengan kepatuhan tinggi untuk rejimen, dengan menunjukkan efikasi
pada pria yang berhubungan seks dengan laki-laki, heteroseksual, dan users.1-4 injeksi obat Atas
dasar pengamatan ini, pada Juli 2012 Administrasi Makanan dan Obat disetujui harian
pengobatan dengan Truvada untuk pencegahan HIV-1 akuisisi, dan Centers for Disease Control
dan Pencegahan telah mengeluarkan pedoman untuk use.5 nya Namun, Truvada ditemukan tidak
efektif dalam mencegah HIV-1 akuisisi di kalangan perempuan di Pre Exposure Profilaksis
Percobaan untuk Pencegahan HIV antara Afrika Perempuan (FEM-PrPP), yang tingkat
kepatuhan, yang dinilai atas dasar plasma tenofovir (TFV) tingkat, kurang dari 40% 0,6 Aplikasi
topikal ARV, termasuk TFV, adalah efektif dalam mencegah dubur dan infeksi servikovaginal
dengan simian immunodeficiency virus di Peserta macaques.7,8 di Pusat Program AIDS
Penelitian di Afrika Selatan (CAPRISA) 004 percobaan yang ditugaskan untuk menerima
pengobatan pericoital dengan 1% TFV gel mengalami penurunan 39% dalam risiko HIV-1
akuisisi relatif terhadap perempuan ditugaskan untuk menerima plasebo, perlindungan dan lebih
besar diamati dengan adherence.9 lebih tinggi Potensi untuk perlindungan dengan oral atau
topikal ARV, yang kita antisipasi akan memiliki keselamatan yang berbeda, akseptabilitas, dan
farmakokinetik profil, informasi desain Vagina dan Intervensi Oral ke Control Wabah (VOICE)
trial (MTN-003), yang digagas sedangkan uji coba dijelaskan di atas berada di bawah jalan.
Tujuan dari uji coba VOICE adalah untuk memperkirakan efektivitas pengobatan setiap hari
dengan gel TFV vagina, dibandingkan dengan plasebo gel, dan TDF lisan dan lisan TDF-FTC,
dibandingkan dengan plasebo lisan, di mencegah mengakuisisi seksual infeksi HIV-1 di
perempuan dan untuk menilai profil keamanan dari masing-masing perawatan aktif.
METODE
Populasi Penelitian
Studi Populasi Dari September 2009 sampai Juni 2011, kami disaring 12.320 wanita di 15 situs
di Afrika Selatan,Uganda, dan Zimbabwe (Tabel S1 di Tambahan Lampiran, tersedia dengan teks
penuh artikel ini di NEJM.org). Kami terdaftar wanita 18 ke 45 tahun yang tidak hamil atau
menyusui dan yang melaporkan vagina baru-baru ini hubungan, yang menggunakan kontrasepsi
yang efektif, dan memiliki ginjal normal, hematologi, dan hati Fungsi (Tabel S2 di Tambahan
Lampiran).
Pengacakan dan Studi Prosedur
Peserta secara acak dalam 1: 1: 1: 1: 1 rasio untuk salah satu dari lima rejimen: TDF oral (300
mg) dan TDF-FTC plasebo, lisan TDF-FTC (300 mg TDF dan 200 mg FTC) dan TDF plasebo,
lisan TDF plasebo dan lisan TDF-FTC plasebo, vagina 1% TFV gel, atau vagina Peserta plasebo
gel.10 dikonseling untuk menggunakan produk sehari-hari. semua peserta diuji untuk infeksi
menular seksual pada saat pendaftaran, setiap tahun, dan ketika ditunjukkan. konseling
pengurangan risiko standar HIV, individual konseling kepatuhan, kondom, dan imunisasi
hepatitis B diberikan. Produk penelitian dirahasiakan jika Wanita hamil, mulai menyusui, dan
memiliki efek samping klinis atau laboratorium. Berbasis Web pendidik masyarakat dan dewan
penasihat memberikan masukan ke dalam desain studi dan perilaku. Semua prosedur dijelaskan
pada Tabel S3 di Lampiran Tambahan dan dalam penelitian ini protokol
Titik efektivitas akhir primer adalah HIV-1 infeksi, diidentifikasi oleh serokonversi yang
ditentukan dengan menggunakan algoritma standar (Gbr. S2 dalam Lampiran Tambahan). HIV-1
pengujian dilakukan bulanan, dan produk penelitian segera dipotong jika ada HIV cepat assay
positif, menunggu konfirmasi dengan cara dari uji ELISA enzyme-linked dan berikutnya Western
blotting. peserta yang terinfeksi pendaftaran HIV-1 yang ditawarkan dalam studi serokonversi
dan disebut untuk perawatan. Semua titik akhir ditinjau oleh sebuah titik akhir panitia ajudikasi-1
HIV, anggota yang tidak menyadari kelompok studi tugas. Peserta diikuti selama 8 minggu
setelah kunjungan terakhir di mana kosong wadah dan produk penelitian yang tidak terpakai
dikembalikan, sehingga setiap tertunda HIV-1 serokonversi dapat dideteksi.
pemantauan keamanan termasuk wawancara bulanan dan tes kehamilan, serum kuartalan kimia
pengujian dan dipstick urine analisis protein dan kadar glukosa, dan pemeriksaan panggul dua
kali setahun. Kepatuhan terhadap produk studi dinilai dengan cara kuesioner dikelola oleh
wawancara bulanan; oleh bulanan jumlah di-klinik dari pil kembali, botol pil kosong, atau vagina
yang tidak terpakai aplikator; dan oleh komputer audio yang kuartalan dibantu self-interview
(ACASI). penggunaan kondom dan praktek seksual juga dinilai dengan ACASI.
Studi Pengawasan
Studi ini didanai oleh National Institutes Kesehatan. produk penelitian yang disumbangkan oleh
Gilead Ilmu (TDF, TDF-FTC, dan plasebo oral) dan CONRAD (TFV dan plasebo gel); juga
tidak CONRAD atau Gilead memainkan setiap peran tambahan dalam penelitian atau memiliki
akses ke data yang disajikan sini. izin tertulis diperoleh dari semua peserta. Penelitian ini
dirancang dan dilakukan oleh anggota tim protokol yang Data yang dikumpulkan, dipantau
perilaku, dan melakukan Analisis statistik. Penelitian ini disetujui per tahun oleh dewan review
kelembagaan dan etika komite di semua lembaga yang berpartisipasi (Tabel S4 dalam Lampiran
Tambahan). Kemajuan ditinjau setiap 3 sampai 6 bulan oleh independen Data dan papan
pemantauan keamanan. Itu peneliti, lembaga yang berpartisipasi, dan sponsor sepakat untuk
menjaga kerahasiaan data. Semua penulis memiliki akses ke data dan menganggap tanggung
jawab untuk integritas dan kelengkapan hasil dan kesetiaan kepada protokol. Itu Naskah itu
disiapkan oleh tulisan yang ditunjuk Tim penyelidik, semuanya tercantum penulis, yang secara
kolektif setuju untuk mengirimkannya untuk publikasi.
Tingkat obat dan Analisis Resistance Viral
konsentrasi plasma TFV ditentukan dengan penggunaan cairan ultra-kinerja divalidasi
kromatografi-tandem spektrometri massa (UPLC-MS / MS) Metode 11; batas TFV dan FTC
kuantifikasi adalah 0,31 ng per mililiter. TFV dan FTC diekstraksi dari cairan servikovaginal
dikumpulkan pada penyeka Dacron dengan cara fase padat ekstraksi, dan analit konsentrasi yang
ditentukan dengan UPLC-MS / MS. Batas bawah kuantifikasi yang 0,625 ng per swab untuk
TFV dan 2,5 ng per swab untuk FTC. Plasma HIV-1 genotipe (Kodon 1 sampai 99 dari protease
dan cocodons 1 sampai 350 dari reverse transcriptase) adalah dilakukan, dengan penggunaan
ViroSeq HIV-1 Genotip System, versi 2.0 (Celera), pada pasien yang menjalani serokonversi dan
yang memiliki plasma HIV-1 tingkat RNA dari 200 eksemplar per mililiter atau lebih tinggi.
Semua urutan yang diedit manual, dan posisi nukleotida dengan beberapa puncak yang lebih dari
20% di atas latar belakang dianggap campuran. mutasi resistansi diidentifikasi dengan
penggunaan Stanford Dikalibrasi Penduduk Resistance Alat
Analisis statistik
Penelitian ini dirancang untuk mendaftarkan 1.000 wanita per Kelompok yang akan diikuti
sampai akhir studi atau maksimal 36 bulan, dengan periode tindak lanjut minimal 12 bulan. Di
desain penelitian, kita mengasumsikan latar belakang HIV tingkat kejadian 3% dan bertujuan
untuk menganalisis 94 HIV serokonversi untuk masing-masing tiga perbandingan berpasangan.
Penelitian ini dirancang untuk memiliki 90% kekuatan untuk mendeteksi efektivitas setidaknya
55% sementara mengesampingkan efektivitas kurang dari 25%, dengan tingkat kesalahan positif
palsu dari 0,0025. Analisis primer dilakukan dalam dimodifikasi populasi intention-to-treat dan
termasuk sebagai titik akhir hanya HIV-1 infeksi yang dianggap telah diperoleh setelah
pendaftaran peserta dengan terdeteksi HIV-1 RNA di plasma pada saat pendaftaran dikategorikan
sebagai memiliki akut infeksi HIV-1 dan dikeluarkan. Cox proportional model bahaya
dikelompokkan menurut situs yang digunakan untuk menilai waktu untuk HIV-1 serokonversi.
Probabilitas kumulatif infeksi diperkirakan dengan cara Kaplan- Metode Meier. Analisis
dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SAS, versi 9.2 (SAS Institute), dan software R,
versi 2.15.1 (R Project untuk statistik Computing). Semua nilai P adalah dua sisi. Untuk analisis
konsentrasi TFV plasma, kami menggunakan desain kasus-kohort, 13 di mana acak subcohort
terpilih dari studyproduct aktif kelompok (kelompok) dan diperkaya dengan semua peserta yang
tersisa yang telah menjalani HIV-1 serokonversi (kasus). Untuk setiap peserta yang menjalani
serokonversi, kami mencicipi sekitar tiga peserta yang tetap tidak terinfeksi dengan HIV-1 di
seluruh partisipasi. prediktor deteksi TFV dinilai dengan menggunakan persamaan estimasi
umum dengan fungsi link logistik dan tukar kerja matriks korelasi. Kami melakukan survival
multivariat untuk menilai hubungan antara deteksi obat dalam plasma diperoleh pada tindak
lanjut kunjungan dan waktu untuk HIV-1 infection.14 model Generalized-estimasi persamaan
dengan Link binomial, struktur korelasi tukar, dan kesalahan standar yang kuat yang digunakan
untuk menentukan prediktor dasar deteksi TFV plasma. SEBUAH Cox regresi digunakan untuk
menentukan dasar prediktor penularan HIV dan menganalisis hubungan antara deteksi TFV dan
akuisisi HIV.