JOURNAL READING

Tuberculous Meningitis:
Diagnostic and Radiological, Features, Pathogenesis and Biomarkers

Oleh :
Fahrizal Arrio Sahadewa, S.Ked
J 510165001
Nanda Dwi Mahara, S.Ked
J 510165055
Reiswandhika Intan Permatasari, S.Ked J 510165083
Pembimbing
dr. NIA MARINA PREMESTI, Sp.P., M.Kes
STASE PARU
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
2016

Meningitis TB : Diagnostik dan Gambaran

Radiologi, Patogenesis, dan Biomarker
Mei-Ling Sharon Tai

PENDAHULUAN
Tuberkulosis
TB

(TB) masalah besar kesehatan dunia.

ekstrapulmonal 15%

limfadenitis TB
genitourinari TB
TB Sistem Saraf Pusat : termasuk di dalamnya Meningitis TB
terjadi 4% dari semua kasus.

ini meninjau karakteristik diagnostik,

patogenesis, gambaran radiologi, biomarker dan terapi
dari meningitis TB serta untuk melihat perkembangan
penelitian terbaru dari penyakit ini.

Jurnal

DIAGNOSIS
diagnosis meningitis TB sulit tanda dan
gejala tidak spesifik

Penegakan

Kesulitan

penyebaran secara hematogenous dari tuberkel basilus.

Sedikitnya bakteri yang ada di LCS dapat mengurangi
sensitifitas dari pemeriksaan bakteriologi konvensional.
Penegakan

diagnosis berdasarkan :

gambaran klinis
kelainan gambaran radiologi
perubahan LCS dan respon (klinikal dan LCS) terhadap OAT.
gambaran patologi dan biomarker

Gambaran Klinik
Demam

> 7 hari
Nyeri kepala, kaku leher
Muntah, defisit neurologi fokal, kehilangan penglihatan,
kelemahan nervus kranial, dan peningkatan tekanan
intrakranial.
Pada HIV : gambaran tidak khas, sering menyebabkan
kelainan ekstrapulmonal dan memiliki angka insidensi
tinggi untuk terkena meningitis TB.
Rontgen thorak memperlihatkan TB aktif, post TB atau
TB MILIER pada 50% pasien dengan meningitis TB.

 Pedoman diagnostik
hitung leukosit <15000
durasi sakitnya <6 hari
leukosit dalam LCS <750
presentase neutrophil dalam LCS <90%
Basal meningeal enhancement, tuberkuloma, atau keduanya
89% sensitive dan 100% spesifik untuk penegakan diagnosis
meningitis TB.
Penegakan

diagnosis meningitis TB dibatasi oleh

rendahnya sensitifitas dari mikroskopis LCS. Sebuah
studi menunjukan basil tahan asam bisa terlihat pada 58%
pasien dan dikultur dari 71% pasien.

Amplifikasi asam nuklei dari m.TB untuk mendiagnosis secara

cepat meningitis TB.

Studi sebelumnya, IS6110-PCR mempunyai nilai kebenaran

tertinggi (68%) dibandingkan dengan Ziehl-Neelsen (11%) dan
kultur mikroba (36-44%).

Pada 92% pasien dengan kultur positif, LCS IS6110-PCR juga

positif. Pasien dengan kultur negative kemungkinan meningitis TB
LCS TB IS6110 - PCR positif adalah 42 %

BACTEC MGIT 960 dapat digunakan sebagai uji yang cepat untuk
mendiagnosis meningitis TB. Sensitifitas BACTEC MGIT 960 adalah
81% dan spesifitasnya adalah 99,6%.

Studi sebelumnya melaporkan bahwa tes ELISA untuk antibodi

Mycobacterium tuberculosis anti antigen A6 (Ig M) itu cepat dan
merupakan uji yang sensitive untuk diagnosis cepat dari meningitis
TB.

 LCS

terdapat sel darah putih LCS yang tinggi, yang

didominasi limfosit, dengan protein yang tinggi dan
kadar gula yang rendah (glukosa plasma LCS
<50%) .

Total

hitung leukosit LCS dapat normal pada

meningitis TB, khususnya pada orang dengan depresi
sel imun, seperti pada orang tua dan pasien HIV.

Neutrofil

dapat menjadi dominan, khususnya pada

awal dari penyakit, dan porsi neutrophil yang tinggi
pada hitung sel berhubungan dengan kemampuan
bertahan hidup.

 Keparahan

dari meningitis TB dapat dibagi berdasarkan

dari GCS pasien dan ada tidaknya kelainan neurologis
fokal.
Gangguan gerak dapat terlihat setelah stroke ganglia
basalis. Kelainan gerak yang paling umum adalah
tremor. Yang lainnya adalah chorea, ballismus, dan
myoclonus.

PATOLOGI

Eksudat inflamasi memberikan efek terutama pada fisura

Sylvia, sisterna basalis, batang otak, dan serebellum. Eksudat
gelatinous pada basal meningeal juga dapat ditemukan pada fossa
interpeduncular termasuk nervus optikus, arteri carotis interna dan
anterior region suprasellar.
Eksudat menyebar dan bertambah parah sepanjang pembuluh
darah kecil yang menyebabkan iskemik yang fokal dan difus
dan infark dari otak karena vaskulitis. Vaskulitis mengenai arteri
serebral bagian tengah.
Hidrosefalus (terjadi pada 2/3 dari pasien meningitis TB) dan
tuberkuloma merupakan komplikasi dari meningitis TB. Eksudat
membungkus dan mengelilingi arteri dan nervus cranialis,
menghasilkan blockade dan obstruksi aliran dari LCS
mengakibatkan hidrosefalus.Cairan eksudat tersebut juga bisa
menekan pada saraf kranial efferen

 Meningitis

TB bisa menjadi parah karena tuberculosis

ensefelopati alergi, dimana terjadi demielinasi
perivaskular atas dasar hipersensitivitas terhadap
tuberkuloprotein, biasanya lebih umum terjadi pada
usia muda.
Meningitis tb juga bisa menghasilkan infiltrate,
proliferasi dan nekrosis patologis pembuluh disebabkan
oleh thrombosis luminal. Vasospasme bisa memediasi
stroke di awal perjalanan penyakit dan penyakit
proliferative intima bisa mejadi penyebab stroke di
kemudian hari. Selain itu, kondisi protrombotik pada
meningitis tb bisa berkontribusi menyebabkan stroke.

Hasil Pemeriksaan
Radiologi

CT scan dan MRI untuk

mendukung
diagnosis
dan
mencari
keabnormalan dari otak dan tulang
belakang.
Pemeriksaan dini CT scan otak dapat membantu
mendiagnosis meningitis tb dan dapat berguna
untuk kepentingan informasi dasar perencaan
mengenai tindakan operatif untuk hidrosefalus.
Pemeriksaan

MRI

memonitor perkembangan dari komplikasi

penyakit.
MRI otak lebih baik daripada CT scan dalam
menunjukkan keadaan patologis dari batang
otak dan serebelum, tuberkuloma, stroke,
dan perluasan eksudat karena inflamasi.
Hiperdensiti prekontras di dalam sisterna basalis
mungkin menjadi tanda radiological yang paling
spesifik dari meningitis tb pada anak-anak.

 Stroke

pada meningitis tb terjadi pada 15%57% pasien khususnya pada stadium lanjut dan
keparahan penyakit. MRI pada umumnya lebih
sensitif mendeteksi stroke secara keseluruhan,
stroke akut dengan gambaran difusi.
Lokasi dari stroke didapatkan pada 14 pasien
dengan meningitis tb dan 173 pasien dengan non
inflamasi stroke iskemik pada penelitian
sebelumnya di Taiwan. Pada pasien meningitis tb ,
75% dari stroke terdapat pada Daerah TB, dan
hanya 11% terjadi di Daerah Stroke Iskemik

 Gambaran

MRI dari stroke yang disebabkan oleh

meningitis tb dibagi menjadi bagian anterior ( kaudal,
genu, kapsul internal ekstremitas anterior, thalamus
anteromedial ) dan posterior (saraf lentiform, kapsul
internal ektremitas posterior, thalamus posterolateral).
Peningkatan aliran Pleksus koroideus dengan pelebaran
ventricular pada gambaran merupakan tanda paling sugestif
untuk meningitis tb. Pada meningitis tb , MRI
memperlihatkan gambaran difus, tebal, meningeal
enhancement. Peningkatan kontras MRI pada umumnya
dianggap sebagai pilihan utama. Hal tersebut sangat
berguna untuk penilaian dari lokasi lesi dan tanda seperti
ventrikulitis, meningitis, dan keterlibatan spinal).

Kesimpulan

yang didapat, perubahan tipe dari

meningitis
tb
yaitu
hidrosefalus,
tuberkuloma, basal sisterna, fissure Sylvia,
dan giral enhancement dengan daerah stroke
yang disuplai oleh medial striate dan
talamoperforasi arteri.

Hasil Pemeriksaan
Biokimia

Pelepasan Mycobacterium tuberculosis ke dalam hasil celah

subarakhnoid di dalam respon lokal tergantung t-limfosit. Respon t
limfosit tersebut ditandai secara makroskopik sebagai kaseosa
peradangan granulomatosa.

Pada TB paru, tumor nekrosis faktor (TNF) dipercaya penting

untuk pembentukan granuloma. TNF juga sebagai faktor utama
pada destruksi mediasi inang pada infeksi jaringan. Pada 16 pasien
dengan meningitis tb , TNF alfa ditemukan pada 32% pasien.

Pada kasus lain dilaporkan terdapat peningkatan yang sangat tinggi

untuk level serum dan LCS TNF alfa pada pasien meningitis tb
berhubungan dengan usia 20 dan control jenis kelamin.

Level protein dari interleukin-6 (IL6) meningkat pada pasien

yang menunjukan tuberkuloma dan peningkatan eksudat.
Level sitokin tidak berkorelasi signifikan dengan tingkat
keparahan meningitis, hasil gejala klinik dan gambaran
radiologi.
Meningitis tb menghasilkan replikasi bakteri dimana terjadi
peningkatan IL8, Interferon alfa (IFN-alpha) dan IFN-gamma.
Replikasi organisme juga disebabkan oleh peningkatan komponen
LCS sel darah putih ( neutrophil dan limfosit) dan IL-10. Disini
juga terdapat peningkatan level dari LCS matriks metalloproteinase
dan LCS tissue inhibitor dari matriks metalloproteinasi. Hasilnya
terjadi peningkatan laktat LCS dan protein LCS dengan
pengurangan glukosa LCS dan penghancuran sawar darah otak.
Selain itu, sitokin yang lain seperti IL-6, IL-10 dan IL-1
menunjukan peninkatan yang signifikan dibandingkan dengan
control, dan mengalami penurunan setelah di terapi
antituberkulosis selama 3 bulan. Kadar IL-6 mengalami
peningkatan pada pasien tuberculoma dan perburukan
eksudat.

 Nitrit

oxide (NO) menyebabkann perubahan vaskular

dan perivaskular pada peradangan sistem saraf pusat,
yang mungkin merupakan etiologi dari TB
ensefalopati.
Kadar nitrit oxide (NO) pada serum dan LCS
menunjukan peningkatan yang signifikasi pada
pasien meningitis TB. Tidak terdapat hubungan
antara kadar NO dan keparahan meningitis TB

 Neutrofil

berperan pada pathogenesis meningitis TB.

Signal-regulatory

protein alpha (SIRPA) dan protein disulfide

isomerase family A, member (PDIA6) diekspresikan pada
mRNA di meningitsTB. Protein, amphipysin (AMPH) dan
neurofascin (NFASC) terekspresi pada meningitis TB. Ferritin
light chain (FTL) diturunkan regulasinya pada meningitis TB.

Infeksi

Myobacterium tuberculosis menghasilkan aktivasi oleh

caspase-1 dan sekresi IL-1. Potassium efflux dan protease
lisosom cathepsin B dan cathepsin L dibutuhkan untuk
Mycobacterium tuberculosis yang diinduksi aktivasi caspase-1
dan produksi IL-8. Tumor nekrosis faktor- menyebabkan
pembelahan caspase-1 dan sekresi IL-1. Selain itu ada juga
kenaikan NLRP3 inflammasome ( terdiri dari NLRP3, ASC,
dan sistein protease caspase-1).

Pasien

meningitis TB memiliki kadar

serum vascular endothelial growth factor
(VEGF) yang lebih tinggi.
Peningkatan kadar VEGF berhubungan
dengan durasi penyakit yang lebih singkat,
gambaran MRI pada stroke dan respon
paradoxical. Singkatnya, biomarker seperti
TNF-, IL-6, IL-10, IFN- dan IFN-
membantu
penegakan
diagnosis
meningitis TB

PENGOBATAN DAN PENGELOLAAN

WHO

: 6 bulan pengobatan antituberkulosis

Pedoman lain merekomendasikan pengobatan
diperpanjang sampai 9 atau 12 bulan.
The recent British Infection Society guidelines :
pengobatan meningitis TB harus terdiri dari
isoniazid, rifampisin, pirazinamid dan etambutol
untuk 2 bulan diikuti oleh isoniazid dan
rifampisin untuk setidaknya 10 bulan.
Isoniazid adalah yang paling penting dari lini
pertama antigen karena penetrasi CNF sangat
baik dan aktivitas bakterisida tinggi

 Streptomisin

dapat
digunakan
sebagai
pengganti etambutol sebagai antigen anti-TB
keempat tetapi tak satupun dari penetrasi obat
yang menembus CSF dengan baik dengan tidak
adanya peradangan.
Pilihan
terapi kedua termasuk etionamid
(bakterisida), cycloserine (bakteriostatik), paraaminosalisilat acid (bakteriostatik), aminoglikosida
seperti amikasin (bakterisida), kapreomisin
(bakteriostatik), dan tiasetazon(bakteriostatik),
etionamid digunakan di Afrika Selatan.

baru dosis lebih tinggi dari rifampisin

(600 mg, atau 13mg/kg) dan dosis standar (400 mg
setiap hari) atau moksifloksasin dosis tinggi (800
mg setiap hari) selama dua minggu pertama aman
pada pasien dengan meningitis TB.
Dosis tinggi rifampisin intravena dihubungkan
dengan berkurangnya kematian pada pasien
meningitis TB dengan penyakit lanjut
Munculnya TB yang resisten terhadap obat
menimbulkan
ancaman
serius
terhadap
pengendalian TB, dan pengembangan obat terhadap
strain yang resisten sangatlah penting. Resisten
terhadap obat antituberkulosis berhubungan
dengan tingginya angka kematian.
Penelitian

 Kortikosteroid

(deksametason) dengan antituberkulosis

mengurangi angka kematian dan kesakitan. Terapi tambahan
kortikosteroid lebih dari dua minggu meningkatkan
kelangsungan hidup, tetapi pengobatan selama lebih dari 4
minggu tidak memiliki efek pada kematian.

Aspirin

juga mengurangi angka kematian. Kortikosteroid

mengurangi proporsi stroke setelah dua bulan. Kortikosteroid
mengakibatkan penurunan hidrosefalus stroke, karenanya dapat
mempengaruhi hasil klinis. Hasil kortikosteroid dalam penurunan
pematangan IL-1 melalui penghambatan mitokondria reaktif
generasi spesies oksigen. Kortikosteroid juga mengurangi aktivasi
inflamasi.

Pasien

dengan hidrosefalus mungkin memerlukan shunting

ventriculo-peritoneal. Vaksinasi Bacillus Calmatte-Guerin (BCG)
melindungi anak beberapa drajat terhadap meningitis TB.

KOMPLIKASI DAN PROGNOSIS

Pasien

dengan meningitis TB dengan hidrosefalus

memiliki prognosis yang lebih buruk dan
memiliki angka kematian yang lebih besar.
Faktor-faktor berhubungan dengan hidrosefalus
adalah :
tahap penyakit,
durasi penyakit (lebih dari dua bulan)
adanya defisit neurologis seperti kelemahan dengan
kecacatan.
tanda klinis seperti penglihatan ganda, kejang, pandangan
kabur, edema papil, dan kelumpuhan saraf kranial juga
positive dengan hidrosefalus

 Faktor

neuroimaging yang signifikan terkait dengan hidrosefalus

adalah basal eksudat, tuberculoma dan stroke.
gangguan penglihatan,kelumpuhan saraf kranial dan adanya eksudat
basal sebagai predictor signifikan dari hidrosefalus.
Beberapa pasien dengan meningitis TB awal mungkin bisa memiliki
resolusi lengkap hidrosefalus.
Hadirnya stroke pada saat pasien masuk, Glasgow koma skala 8
pada saat masuk, usia 30 tahun dan kehadiran hidrosefalus
dengan shunt ventriko-peritoneal secara bermakna dikaitkan
dengan kematian.
Menurut British Medical Researsh Council terdapat statistik
signifikan di setiap stadiumnya. Meningitis TB dengan hidrosefalus
diperlukan perhatian serebrospinal karena memiliki resiko
kematian jangka pendek lebih tinggi yang signifikan.

 Kondisi

kesadaran buruk secara bermakna dikaitkan

dengan prognosis yang buruk pada pasien meningitis TB.
Keparahan penyakit saat masuk dan tertundanya terapi
anti-TB memiliki harapan jelek untuk pasien meningitis TB.

1/5

dari pasien memiliki pemulihan neurologis lengkap

dalam satu tahun, tetapi hanya 50 % dari mereka tidak
tergantung pada aktifitas sehari-hari.
Adapun pasien lainnya memiliki gejala sisa neurologis seperti
gangguan kognitif, defisit motorik, atrofi atopik, dan
kelumpuhan saraf kranial lainnya.
Defisit motorik pada saat masuk seperti hemiparesis adalah
predictor yang paling penting dari deficit neurologis dalam
satu tahun. Skor GCS adalah prediksi yang baik dari
gangguan kognitifdan motorik pada gejala sisa.
Kultur TB positif dan PCR dari LCS merupakan faktor yang
berhubungan dengan prognosis yang buruk

Kesimpulan
Diagnosis

meningitis TB sulit karena manifestasi klinis tidak spesifik.

Prognosis yang baik tergantung pada diagnosis yang cepat (sebelum
lanjut kerusakan neurologis) dengan pengobatan yang tepat. Oleh karena
itu tanda radiologis sangat penting.
Sebuah studi terbaru : dosis tinggi rifampisin intravena (800 mg harian)
berhubungan dengan berkurangnya kematian pasien pada penyakit lanjut
Analisis biomarker pada meningitis TB penting dilakukan. Terdapat
peningkatan kadar TNF- dan IFN- dalam serum dan LCS pada pasien
meningitis TB. Kadar IL-6 juga meningkat pada pasien dengan
tuberculoma dan eksudat. Ada juga kenaikan tingkat IL-8, IFN-, IFN-,
IL-10, metalloproteinase matriks LCS, LCS inhibitor jaringan
Metaloproteinase matriks, Kadar VEGF, caspase-1 dan IL-1. Signalregulatory protein alpha diekspresikan pada tingkat mRNA
Penelitian meningitis TB cepat dan maju. Di masa depan, kita akan dapat
melihat perkembangan sehubungan dengan pengobatan dan manajemen
penyakit. Melalui ilmu biomarker, terapi anti tuberkulosis dapat
dikembangkan dan lebih baik dan lebih maju.

Click icon to add

picture

TERIM
A
KASIH