BAB I

PENDAHULUAN

Sepsis neonatus (SN) merupakan penyakit infeksi yang berat pada neonatus dengan insiden dan
prevalensi yang tinggi serta angka kematian yang juga tinggi berkisar 2-40% terutama di negara
berkembang.1 Insiden dan prevalensi SN termasuk dalam urutan ketiga penyebab mortalitas
tertinggi, namun banyak diantaranya tidak terdiagnosis dengan baik. Sepsis neonatus
berdasarkan waktu dibagi menjadi awitan dini dan awitan lambat. 2 Pada bayi, penyebab tersering
SN adalah bakteri yang berkisar 78%, pola kuman penyebab tiap wilayah berbeda dan dapat
berubah dari waktu ke waktu.3 Faktor risiko SN pada prinsipnya dapat dibagi menjadi faktor
risiko pada ibu dan bayi:2,5,7,9 Patofisiologi SN antara lain disebabkan penurunan fungsi imunitas
seluler dan humoral serta lemahnya fungsi barrier pada neonatus. Gejala klinis SN seringkali
tidak spesifik dengan diagnosis banding yang bervariasi sehingga diagnosis sering sulit
ditegakkan. Diagnosis didasarkan pada pemeriksaan klinis dan penunjang. Tatalaksana SN pada
prinsipnya dapat dibagi 3 tahap yaitu : perawatan umum, medikamentosa dan simtomatik.
Pemberian terapi empiris sebaiknya dilakukan sementara menunggu hasil kultur keluar, karena
gejala sepsis yang muncul tidak jelas. Perjalanan penyakit SN yang berlangsung cepat
menyebabkan sepsis sering kali tidak terdiagnosis dengan baik dan tidak mendapatkan
pengobatan yang memadai, sehingga berlanjut pada kematian dalam waktu 24 sampai 48 hari. 4
Komplikasi SN antara lain adalah: meningitis, syok sepsis/hipoksemia, dan kerusakan organ
multipel.
Besarnya angka kejadian sepsis neonatus dengan gejala klinis yang tidak spesifik, komplikasi
yang berat, serta tingginys angka mortalitas membuat sepsis neonatus perlu mendapat perhatian
khusus mulai dari diagnosis, tata laksana sampai tindakan preventif yang dapat dilakukan.
1. WHO 2007
2. Gomella TC, Cunningham MD, Eyal FG. Sepsis. Dalam: Fried AK, Lebowitz H, penyunting.
Neonatalogy Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. USA: McGrawHill, 2009: 665-669

3. Aminullah A, Gatot D, Kosim MS, Rohsiswatmo R, Indarso F, Dharma R,

Wibowo N, dkk. Penatalaksanaan Sepsis Neonatorum. Health Technology
Assesment Indonesia Depatermen Kesehtan Republik Indonesia. 2007
4. Surasmi A, Handayani S, Kusuma HN. Perawatan Bayi Infeksi. Dalam : Ester
M. Perawatan Bayi Resiko Tinggi. Jakarta : EGC, 2003 h. 92
5. Pusponegoro TS. Sepsis pada Neonatus (Sepsis Neonatal). Sari Pediatri IDAI.
2000 h. 96-102
Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, CarloWA, Ehrenkranz RA et al.. Late-Onset
Sepsis in Very Low Birth Weight Neonates: The Experience of the NICHD Neonatal Research Network.
Pediatrics 2002

Pencegahan
Grup B Streptococcus merupakan penyebab terberat sebagai patogen terbanyak pada
akhir tahun 1960an dan biasanya sebagai penyebab dari early-onset sepsis di Amerika Serikat.
Sepuluh sampai 30 wanita hamil dengan kolonisasi Grup B Streptococcus dalam vagina atau
daerah rektum. Dua pendekatan utama : prenatal skrining (semua wanita hamil di skrining untuk
deteksi infeksi Grup B Streptococcus pada 35-37 minggu kehamilan dan dilakukan pengobatan
untuk kulturnya yang positif) dan identifikasi dari wanita beresiko tinggi serta mengobati
sebelum terjadinya persalinan.11
Penelitian pada tahun 2009 yang melibatkan 4696 wanita, kultur prenatal menunjukkan
presentase kolonisasi GBS sekitar 24.5%, dimana 18.8% diantaranya memiliki hasil kultur
positif pada saat melahirkan. Sekitar 10% pada wanita dengan kultur negatif saat prenatal
ditemukan menjadi positif pada waktu melahirkan. Pentingnya pencegahan GBS pada sepsis
neonates awitan dini mendorong CDC secara berkala menggalakkan pemberian antibiotik
profilaksis GBS pada saat intrapartum dengan megeluarkan guideline sejak tahun 1996 yang
terus diperbaharui hingga tahun 2010.11 Penelitian terbaru tahun 2011 kembali membuktikan
efektifitas pemberian antibiotik profilaksis yang diberikan pada 93.3% wanita dengan GBS

positif pada saat prenatal dengan angka keberhasilan 83.7% efektif dalam mencegah kolonisasi
SGB pada neonatus. 12
Menurut guideline CDC 2010, Antibiotik profilaksis direkomendasikan pada keadaan:

Riwayat memiliki bayi yang terinfeksi GBS

Ditemukan adanya bakteriuria berupa GBS pada masa kehamilan sekarang
Hasil skiring menunjukkan GBS positif pada masa kehamilan sekarang
Ibu hamil yang tidak diketahui status GBSnya dan melahirkan dengan usia gestasi dari 37

minggu, memiliki suhu tubuh 380C atau dengan ketuban pecah 18 jam.
Penisilin masih menjadi obat pilihan dengan ampisilin sebagai alternatif
Antibiotik profilaksis tidak dianjurkan pada ibu hamil dengan kolonisasi GBS saat
perinatal namun menjalani persalinan Caesar dan tanpa disertai rupture ketuban.
NIHCD melaporkan bahwa resistensi ampisilin tidak terbukti pada ibu yang mendapatkan
dibandingkan dengan yang tidak mendapatkan antibiotik profilaksis pada SNAD.13 Stoll et al.
tidak encounter resistensi ampisilin terhadap GBS. Puopulo dan Eichenwald belakangan
menyimpulkan bahwa kejadian SNAD akibat resistensi bakteri terhadap ampisilin dan resistensi
E.coli terhadap ampisilin masih tetap stabil.9
Antibiotik profilaksis intrapartum
Penggunaan antibiotik profilaksis intrapartum terbukti mengurangi kejadian sepsis yang
disebabkan oleh GBS. Adanya kekawathiran bahwa penggunaan profilaksis terhadap GBS
diduga meningkatkan resistensi antibiotik terhadap E.coli dan adanya peningkatan insiden sepsis
oleh E.coli sempat menjadi kontroversial. Bizzaro et al. menyatakan bahwa terdapat peningkatan
angka kejadian E.coli pada ibu yang mendapatkan GBS profilaksis dalam rentang waktu 13
tahun.

Hasil ini didukung oleh NICHD ( National Institute of Child Health and Human

Development) dimana peningkatan insiden sepsis awitan dini oleh E.coli pada bayi dengan berat
badan lahir rendah pada periode 1991-1993 dan pada tahun 1998 dari 3.2 menjadi 6.8 kasus per
1000 kelahiran pada bayi dengan berat badan rendah. 9
NIHCD selanjutnya melaporkan bahwa tidak terdapat peningkatan insiden sepsis awitan dini
oleh E.coli secara bermakna antara tahun 1998-2000 dan pada 2002-2003. 6 Data ini kemudian
diteguhkan dan dikonfirmasi kembali oleh Bringham and Womans Hospital dan Active Bacterial
Core Surveillance.9,10 Sementara itu, data dari Australia menunjukkan tidak terdapat peningkatan

insiden E.coli dalam kurun waktu 10 tahun berkisar antara tahun 1992-2001. 11 Berdasarkan
bukti-bukti tersebut Falciglia et al. mengeluarkan pernyataan bahwa tidak terdapatnya hubungan
antara peningkatan angka kejadian antara penggunaan antibiotic profilaksis GBS dengan
peningkatan resistensi terhadap E.coli, sebaliknya proporsi kejadian sepsis awitan dini oleh
E.coli justru merefleksikan kesuksesan tindakan profilaksis terhadap GBS. F
Terapi Empiris dan definitif pada SNAD
Grup B Streptokokus dan E.coli masih menjadi patogen utama yang diperhitungkan dalam
pemilihan terapi antibiotik di Amerika Serikat. Ampisilin dan gentamisin merupakan terapi
empiris pilihan yang paling sering digunakan, sedangkan sefalosporin hanya digunakan pada
kondisi tertentu. F
Pemilihan terapi antibiotic dengan ruang lingkup luas sangat diperlukan dalam mengatasi
bakteria pathogen yang sangat infeksius. Pemilihan Ampisilin dan gentamisisn didasarkan oleh
pertimbangan bahwa kedua antibiotic ini mampu menargetkan bakteri pathogen tersebut sampai
agen penyebab berhasil diidentifikasikan dan antimicrobial yang sesuai ditetapkan. Penggunaan
kombinasi ini juga meminimalkan expense sehingga menurunan morbiditas dan mortalitas akibat
terapi.15 Tiga studi terbaru menyatakan bahwa ampisilin dan gentamisin masih efektif dalam
profilaksis sepsis awitan dini. 13,16,17
Pemikiran untuk memperluas cakupan terapi empiris masih terus dikembangkan, terutama pada
kasus-kasus tertentu dimana ampisilin dan gentamisin tidak efektif. Meskipun demikian,
antibiotic dengan cakupan yang luas berasosiasi dengan harga, timbulnya resistensi, dan
peningkatan resiko terjadinya fungemia dan toksisitas. Diantara komplikasi tersebut, fugemia
akibat antibiotik spektrum luas pada neonates memiliki mortalitas yang sangat tinggi.
Antibiotik tambahan telah digunakan dalam terapi empiris pada sepsis awitan dini. Sefalosporin
generasi ketiga telah dipertimbangkan dalam kondisi tertentu, namun antibiotic ini memiliki
penetrasi yang baik dan dapat menembus sawar darah. 18,20 Pemberian sefalosporin harus
digunakan dengan perhatian khusus karena efek samping yang ditimbulkan. Ceftriaxone tidak
direkomendasikan diberikan pada satu minggu pertama karena menimbulkan toksisitas bilirubin.
Cefotaksim dan ampisilin sering digunakan menggantikan ampisilin dan gentamisin pada terapi
presumtif sepsis yang disebabkan oleh gram negative, namun dapat menyebabkan kematian pada

bayi baru lahir. Benjamin et al menambahkan bahwa sefalosporin generasi ketiga meningkatkan
resiko terjadinya kandidiasis invasif. Pertimbangan lain terdapat peningkatan resistensi terhadap
sefalosporin.25
Karbapenenem merupakan antibiotic-baru yang juga bekerja pada Penisilin Binding Proteins
yang menjadi pilihan alternative pada SNAD. Keunggulan antibiotic ini adalah tidak dapat
diinaktifasi oleh enzim sefalosporinase maupun ESBLs. Oleh karena itu, karbapenem merupakan
pilihan ideal untuk terapi definitive pada kasus-kasus terjadinya resistensi bakteri yang memiliki
sefalosporinase dan atau ESBLs. Karbapenem juga ideal pada infeksi polimikrobial. Efek
samping berupa thrombophlebitis dan kejang menjadikan penggunaan meropenem lebih
dianjurkan dibandingkan imipenem pada bayi baru lahir. Tidak jauh berbeda dari sefalosporin,
karbapenem melawan kolonisasi flora, sehingga meningkatkan resiko fungemia.27
Berdasaran pemaparan-pemaparan yang telah disampaikan di atas, ampisilin dan gentamisin
tetap merupakan terapi empiris pilihan pada SNAD. Kombinasi ampisilin dan gentamisin
terbukti efektif melawan semua strain GBS dan kebanyakan strain E.coli. Presumtif terapi
SNAD menggunakan terapi ini aman, efektif, dan memiliki harga yang terjangkau. Pertimbangan
untuk memodifikasi regimen antibiotic pada SNAD tidak hanya didasarkan pada pola resistensi ,
namun berdasarkan hasil data. 28Cara terbaik memastikan ampisilin dan gentamisin tetap efektif
adalah dengan pengunaan yang bertangungjawab. Kultur harus diambil sebelum terapi antibiotic
empiris diberikan. Penting untuk mengatasi sepsis bukan kolonisasi bakteri semata. Antibiotik
harus dihentikan pada kultur negative setelah 2 sampai 3 hari kecuali apabila gejala klinis
menunjukkan hal yang sebaliknya.
6. Stoll BJ, Hansen NI, Higgins RD, et al; National Institute of Child Health and Human
Development. Very low birth weight preterm infants with early onset neonatal sepsis: the
predominance of gram-negative infections continues in the National Institute of Child Health and
Human Development Neonatal Research Network, 2002-2003. Pediatr Infect Dis J. 2005;24(7):
635639
8. Bizzarro MJ, Dembry LM, Baltimore RS, Gallagher PG.Changing patterns in neonatal
Escherichia coli sepsis and ampicillin resistance in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis.
Pediatrics.2008;121(4):689696

9. Puopolo KM, Eichenwald EC. No change in the incidence of ampicillin-resistant, neonatal,

early-onset sepsis over 18 years. Pediatrics. 2010;125(5). Available at: www.pediatrics.org/cgi/
content/full/125/5/e1031
10. Schrag SJ, Hadler JL, Arnold KE, Martell-Cleary P, Reingold A, Schuchat A. Risk factors for
invasive, early-onset Escherichia coli infections in the era of widespread intrapartum antibiotic
use. Pediatrics. 2006;118(2):570576
11. Daley AJ, Isaacs D; Australasian Study Group for Neonatal Infections. Ten-year study on the
effect of intrapartum antibiotic prophylaxis on early onset group B streptococcal and Escherichia
coli neonatal sepsis in Australasia. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(7):630634
12. Garland SM, Cottrill E, Markowski L, et al; Australasian Group for Antimicrobial
Resistance-GBS Resistance Study Group. Antimicrobial resistance in group B streptococcus: the
Australian experience. J Med Microbiol. 2011;60(pt 2):230235
13. Stoll BJ, Hansen NI, Snchez PJ, et al; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child
Health and Human Development Neonatal Research Network. Early onset neonatal sepsis: the
burden of group B Streptococcal and E. coli disease continues. Pediatrics.
2011;127(5):817826
15. Chirico G, Barbieri F, Chirico C. Antibiotics for the newborn.J Matern Fetal Neonatal Med.
2009;22(suppl 3):4649
16. Muller-Pebody B, Johnson AP, Heath PT, Gilbert RE, Henderson KL, Sharland M; iCAP
Group (Improving Antibiotic Prescribing in Primary Care). Empirical treatment of neonatal
sepsis: are the current guidelines adequate? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011;96(1):F4F8

17. Maayan-Metzger A, Barzilai A, Keller N, Kuint J. Are the good old antibiotics still
appropriate for early-onset neonatal sepsis? A 10 year survey. Isr Med Assoc J. 2009;11(3):138
142
18. Gladwin M, Trattler B. Clinical Microbiology Made Ridiculously Simple. 3rd ed. Miami, FL;
Medmaster; 2004:114132
19. Shakil S, Khan R, Zarrilli R, Khan AU. Aminoglycosides versus bacteria: a description of the
action, resistance mechanism, and nosocomial battleground. J Biomed Sci. 2008;15(1):514
20. Fanos V, Cuzzolin L, Atzei A, Testa M. Antibiotics and antifungals in neonatal intensive care
units: a review. J Chemother.
2007;19(1):520
25 Benjamin DK Jr, DeLong ER, Steinbach WJ, Cotton CM, Walsh TJ, Clark RH. Empirical
therapy for neonatal candidemia in very low birth weight infants. Pediatrics. 2003;112(3 pt
1):543547
26. Bizzarro MJ, Gallagher PG. Antibiotic-resistant organisms in the neonatal intensive care unit.
Semin Perinatol. 2007;31(1):2632
27. Garges HP, Alexander KA. Pharmacology Review: Newer Antibiotics: Imipenem/cilastatin
and Meropenem. NeoReviews.2003;4(12):364e368e
28. Isaacs D. Unnatural selection: reducing antibiotic resistance in neonatal units. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed. 2006;91(1): F72F74
Falciglia G, Hagerman JR, Schreiber N, Alexander K. Antibiotic Therapy and Early Onset
Sepsis. American Journal of Pediatric 2012

 Hitung darah rutin, diferensiasi dan apusan

Hitung leukosit lengkap dengan diferensiasi merupakan pemeriksaan rutin yang digunakan
dalam membantu penegakan diagnosis sepsis. Berbagai studi telah menyatakan bahwa leukosit,
immature-to-total (I/T) rasio, dan platelet

memiliki nilai sensitifitas dan spesifisitas

yang

rendah. Nilai hitung leukosit yang rendah dan I/T rasio yang tinggi berasosiasi dengan SNAD,
sedangkan hitung leukosit baik tinggi ataupun rendah disertai dengan nilai ANC (absolute
neutrophil count) yang tinggi, dan jumlah platelet yang rendah dihubungkan dengan SNAL.
Meskipun demikian, ndeks hitung darah tunggal tidak terbukti memiliki sensitivitas dalam
menentukan terjadinya SNAD atau SNAL pada neonatus. Nilai INC dan ANC memiliki
sensitivitas yang kurang optimal dan kurang prediktif pada SNAD karena kenaikan kadar tidak
secara konsisten dapat membedakan respon inflamasi dari penyebab noninfeksi. I/T rasio
merupakan indicator sepsis yang lebh sensitive, namun pada hasil tunggal memiliki nilai
prediktif negatif (99%) yang lebih tinggi dibandingkan positif (25%). Di sisi lain I/T rasio
meningkat pada seperempat sampai setengah kasus bukan infeksi. Sebagai simpulan, indeks
neutrophil lebih efektif dalam menyingkirkan neonatus tanpa infeksi dibandingkan menegakkan
neonatus terkena infeksi. 8,9

 Kultur

Pemeriksaan kultur darah yang positif atau pada cairan tubuh steril lainnya seperti urin, dan CSS
merupakan baku emas pada sepsis neonatus, namun hasil kultur baru dapat diperoleh paling
cepat dalam 48-72 jam. Hasil kultur darah yang positif diperkirakan hanya merepresentasikan
sekitar 40% dari seluruh kasus sepsis neonatus karena jumlah volume sampel yang tidak adekuat,
transien atau jumlah bacteremia yang rendah, atau antibiotik yang didapat dari ibu yang telh
mengonsumsi antibiotik profilaksis pada periode intrapartum. Kultur darah aerob tunggal dengan
volume yang adekuat (1-2ml) memiliki 98% probabilitas untuk dapat mengisolasi kuman bahkan
pada bayi dengan kadar bakterimia yang rendah (4CFU/mL).7
Pemeriksaan lainnya
Tingginya angka mortalitas dari sepsis neonatus menjadikan identifikasi dan terapi dini pada
sepsis menjadi tujuan utama. Rendahnya jumlah kultur yang terbukti positif sepsis dan nilai
prediktif yang kurang baik dengan menggunakan indeks sel darah lengkap menjadikan adanya
suatu marker diagnosis diperlukan dalam membedakan neonatus dengan sepsis dan tanpa sepsis,
sehingga selain dapat mempercepat penghentian penggunaan antibiotik juga menghindari
penggunan antibiotik berkepanjangan, dan mencegah peningkatan resistensi. Di samping itu,
penggunaan antibiotic berkepanjangan dapat meningkatkan resiko NEC, SNAL, dan kematian.
10,11 Studi terkini telah menemukan peningkatan sensitivitas dan nilai prdiktif negative dari
berbagai biomarker sepsis dibandingkan dengan indeks sel darah lengkap. 12,13,14,15,16,17
Protein fase akut, komponen komplemen, kemokin, sitokin, molekul adesi, dan marker
permukaan sel telah diteliti sebagai biomarker pada sepsis neonatus.14 Biomarker yang sedag
secara luas diteliti antara lain CRP ( C-reactive protein),(interleukin) IL-6 dan IL-8, procalcitonin
(PCT), dan tumor necrotizing factor a (TNF-a).
Biomarker ideal adalah biomarker dengan sensitifitas dan nilai prediktif negative yang tinggi.
Sebaliknya juga diharapkan memiliki spesifisitas yang baik untuk dapat meminimalkan
penggunaan antibiotic yang tidak diperlukan pada hasil tes yang false positif dan memiliki
kemampuan dapat dideteksi secara dini setelah gejala klinis muncul sehingga dapat dibuat
sebagai patokan penghentian pemberian antibiotic pada pasien nonsepsis sementara menunggu
hasil kultur.

Sepsis didefinisikan sebagai infeksi sistemik dan gangguan hemodinamik berat yang melalui
serangkaian proses, berawal dari infeksi, septicemia, SIRS, sepsis, dan syok sepsis disertai
dengan disfungsi organ multipel. Neonatus dapat dikatakan terdiagnosis sepsis apabila
memenuhi kriteria di bawah ini:

Tabel 1. Kriteria SIRS pada neonatus berdasarkan kelompok umur

Berikut merupakan definisi dan kriteria yang dipakai dalam menentukan perjalanan penyakit
bermula dari SIRS, Sepsis, Sepsis berat, dan Syok sepsis :

Tabel 2. Kriteria SIRS, sepsis,sepsis berat, dan syok sepsis

Identifikasi disfungsi organ membutuhkan adanya kriteria yang jelas sehingga dapat menentukan
tahapan perjalanan penyakit dengan jelas. Kriteria disfungsi organ adalah sebagai berikut:

Tabel 3 Kriteria disfungsi organ