BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Testesteron adalah hormon androgen utama dalam sirkulasi darah
pria. Androgen disekresi oleh sel-sel Leydig testis sebagai respons
terhadap luteinizing hormone (LH) dari kelenjar hipofisis. Efek
testosterone beragam karena kemampuannya untuk bekerja melalui
sedikitnya 3 mekanisme yang berbeda, yaitu: melalui pengikatan
dengan reseptor androgen; melalui konversi dalam jaringan tertentu
menjadi dihidrotestosteron, yang juga berikatan dengan reseptor
androgen; dan melalui konversi menjadi estradiol, yang berikatan
dengan reseptor estrogen. Testosterone bertanggung jawab untuk
diferensiasi seksual pria di dalam uterus dan untuk perubahan
pubertas pria. Akibatnya, kegagalan janin pria untuk mensekresi
testosterone atau memiliki reseptor androgen fungsional selama
trisemester pertama menyebabkan tidak sempurnanya diferensiasi
seksual pria; kegagalan sekresi testosterone sebelum masa pubertas
menyebabkan
kegagalan

perubahan

selama

masa

pubertas
dewasa

yang

tidak

sempurna;

menyebabkan

dan

berkurangnya

beberapa aspek maskulinisasi dengan laju yang berbeda. Pada

wanita, peran fisiologis testosterone dan akibat defisiensinya masih
belum dipahami, tetapi mungkin berperan untuk libido, energy,
massa dan kekuatan otot, serta kekuatan tulang.(1,2)
Pemberian testosterone oral menyebabkan absorpsi ke dalam
sirkulasi hepatic tetapi segera dikatabolisme oleh hati, sehingga
ingesti oral tidak efektif untuk penghantaran testosterone secara
sistemik. Oleh karena itu, sebagian besar upaya untuk menemukan
sediaan testosterone farmakologis memerlukan cara penetapan untuk
menghindari katabolismenya di hati. Androgen 17-teralkilasi apat

diberikan secara oral dan tidak dikatabolisme secepat testosterone,

tetapi cenderung menyebabkan kolestasis. Senyawa ester dan asam
lemak, jika diinjeksikan, menghasilkan konsentrasi testosterone dalam
serum yang tetap pada rentang normal selama satu sampai beberapa
minggu.

Sediaan

testosterone

transdermal

menghantarkan

testosterone tersebut ke dalam sirkulasi sistemik, dan jika digunakan

setiap hari, menghasilkan konsentrasi testosterone dalam serum yang
relative tetap.(2)
Indikasi utama untuk pengobatan dengan testosterone adalah
hipogonadisme pria, yang menggunakan ester testosterone atau
sediaan transdermal. Khasiat pengobatan sebaiknya dipantau melalui
pengukuran

konsentrasi

testosterone

serum,

sedangkan

untuk

mengetahui efek yang membahayakan dengan cara mengevaluasi

terhadap obstruksi aliran urin akibat hyperplasia prostat jinak, adanya
kanker prostat, serta eritrositosis.pada atlet menggunakan androgen
sebagai suatu usaha untuk meningkatkan performanya. Androgen
telah dicoba digunakan untuk mengembangkan kontrasepsi pria.
Untuk tujuan ini, androgen diberikan secara tunggal atau dalam
kombinasi dengan antagonis hormone pelepas-gonadotropin (GnRH);
atau progestin untuk mensupresi produksi testosterone endogen
sehingga

menekan

spermatogenesis.

Androgen

17-teralkilasi

digunakan untuk mengobati edema angioneurotik, karena senyawa ini

menstimulasi

inhibitor

esterase

CI.

Beberapa

obat

bersifat

antiandrogen sengaja digunakan untuk menghambat efek androgen

yang tidak dikehendaki obat-obat lainnya, yang digunakan untuk
tujuan nonhormonal memiliki efek samping sebagai akibat dari sifat
antiandrogeniknya. Analog GnRH menghambat sekresi LH sehingga
menurunkan sintesis testosterone. Obat-obat tersebut digunakan
untuk mengobati kanker prostat mentastatik.

(1,2)

Efek samping senyawa antifungal golongan imidazol adalah

penghambat sintesis korsitol secara langsung dalam kelenjar adrenal

dan sintesis testosterone dalam testis. Flutamida dan bikalutamida

merupakan antagonis reseptor androgen yang digunakan dalam
kombinasi dengan analog GnRH pada pengobatan kankerprostat
metastatik karena senyawa ini memblok efek androgen adrenal.
Spironolakton

adalah

antagonis

reseptor

aldosteron

dan

juga

antagonis reseptor androgen lemah yang menyebabkan ginekomastia

jika digunakan sebagai diuretik pada pria. Finasterid merupakan
inhibitor enzim 5-reduktase yang digunakan untuk mengobati
hyperplasia prostat jinak.(2)

BAB II
TERAPI SULIH HORMON : TESTOSTERONE

2.1. Klasifikasi testosterone(2)

Tabel 1. Klasifikasi Testosteron

2.2. Farmakokinetik testosterone

2.2.1.Sediaan Androgen untuk Pengobatan

(2)

Perlunya pendekatan kreatif untuk farmakoterapi dengan

androgen muncul dari fakta bahwa ingesti testosterone bukanlah cara
yang efektif untuk penggantian defisiensi testosterone, karena
meskipun testosterone yang diingesti testosterone segera diabsorpsi
ke

dalam

sirkulasi

hepatik,

hormon

tersebut

secara

cepat

dikatabolisme oleh hati, sehingga tidak praktis bagi pria hipogonad

untuk mengingestinya dalam jumlah serta frekuensi yang cukup
untuk mempertahankan konsentrasi testosterone yang normal dalam
serum. Oleh karena itu, sebagian besar sediaan obat androgen
dirancang untuk menghindari katabolisme testosterone dalam hati.
Tujuan lain farmakoterapi androgen adalah untuk memisahkan
beberapa efek tertentu dari efek lainnya.(2)

2.2.2.Ester Testosteron.
Esterifikasi suatu asam lemak dengan gugus hidroksil testosterone
di posisi 17 menghasilkan suatu senyawa yang bahkan lebih lipofil
daripada

testosterone

itu

sendiri.

Jika

suatu

ester,

seperti

testosterone enantat (heptanoat) atau sipionat (siklopentilpropionat)

dilarutkan dalam minyak dan diberikan secara intramuscular setiap
dua sampai empat minggu ke pria hipogonad, ester tersebut akan
terhidrolisis secara in vivo dan menghasilkan konsentrasi testosterone
serum yang rentangnya dari melebihi normal pada hari-hari pertama
setelah penginjeksian sampai di bawah normal tepat sebelum injeksi
selanjutnya. Usaha untuk menurunkan frekuensi injeksi dengan cara
meningkatkan jumlah tiap injeksi menghasilkan fluktuasi yang lebih
lebar dan efek terapeutik yang lebih buruk. Bentuk ester testosterone
undekanoat, jika dilarutkan dalam minyak dan diingesti secara oral,
diabsorpsi

ke

dalam

sirkulasi

limfatik,

sehingga

menghindari

katabolisme hepatic awal. Testosterone undekanoat dalam minyak

juga dapat diinjeksi dan menghasilkan konsentrasi testoreton serum

yang stabil selama satu bulan .Ester testosterone undekanoat ini tidak
diperdagangkan di Amerika Serikat.(2)
Injeksi (IM)(4)

Absorbsi : otot

(X) 1st pass metabolisme hepar

Lipid soluble yang besar

DOA panjang

Peak : 2-3 hari, menurun perlahan s/d normal 1-2 minggu

Efek yang tidak diinginkan : nyeri, pruritus, abses

2.2.3.Androgen teralkilasi.
Beberapa dekade lalu, ahli kimia menemukan bahwa penambahan
gugus alkil pada posisi 17 testosterone. Memperlambat katabolisme
hepatic molekul tersebut. Akibatnya, androgen 7-teralkilasi benarbenar menunjukkan efek androgenic jika diberikan secara oral.
Namun, senyawa tersebut tampaknya tidak sepenuhnya bersifat
androgenic seperti halnya testosterone

itu sendiri, dan dapat

menyebabkan hepatotoksik. Sedangkan testosterone alami tidak.(2)

ORAL(4)

Absorbsi : terutama pada GIT, via intestinal lymphatic

Distribusi : berikatan dgn SHBG & Albumin

Metabolisme : 1st pass metabolisme hepar

Ekskresi : terutama lewat urine

2.2.4. Sistem Penghantaran Transdermal.

Usaha baru baru ini untuk menghindari kerusakan testosterone
akibat metabolism lintas pertama melalui hati telah menghasilkan
suatu system penghantaran baru, sebagai pengganti testosterone
yang dimodifikasi secara kimia, yang melepaskan testosteron alami

melintasi kulit secara terkendali. Jika

sediaan transdermal ini

digunakan sehari sekali, sediaan ini akan menghasilkan konsentrasi

testosterone

serum

yang

kurang

berfluktuasi

daripada

ester

testosteron yang diberikan secara sistemik. Sediaan pertama tersebut

berupa koyo kulit (TESTODERM) yang dirancang untuk digunakan
pada kulit skrotum. Lokasi ini dipilih karena kulit skrotum sangat tipis
sehingga testosterone dalam jumlah cukup dapat diabsorbsi tanpa
memerlukan

senyawa

kimia

untuk

memudahkan

absorpsinya.

Sediaan koyo selanjutnya dirancang untuk digunakan pada kulit selain

sktotum (ANDRODERM, TESTODERM TTS), sehingga memerlukan
senyawa kimia untuk memudahkan absorpsinya. Sediaan transdermal
yang terbaru (ANDROGEL) menggunakan gel hidroalkohol yang
digunakan pada kulit selain skrotum.. Semua sediaan ini dipakai sekali
sehari, dan semuanya menghasilkan konsentrasi testosterone serum
dalam rentang yang normal pada sebagian besar pria hipogonadisme.
(1)

Gambar 1. Profil farmakokinetik Beberapa Sediaan Testosteron

(2)

Patch (Transdermal)(5)

Absorbsi : S.Korneum kulit, terutama pada kulit skrotum

Konsentrasi DHT tinggi , karena tersedianya 5 reductase tipe

1 pada kulit

Efek yang tidak diinginkan : Iritasi

Gel (Transdermal)(5)

Absorbsi : S. Korneum kulit, yaitu kulit kering pada bahu,

abdomen, upper arm

Konsentrasi DHT lebih besar daripada patch , slow release

Efek yang tidak diinginkan : Iritasi

Implan(4)

Bentuk : Pellets

Absorbsi : subkutan

(X) 1st pass metabolisme hepar

Slow release 4-6 bulan

Efek yang tidak diinginkan : butuh surgical implantation

sehingga lebih nyeri

Transbuccal(4)

Absorbsi : lambat, via buccal mucosa

(X) 1st pass metabolisme hepar secara langsung ditransport

dari V.buccal ke vena cava superior

Peak : 30 menit, menurun s/d normal dalam 2-4 jam

Efek yang tidak diinginkan : iritasi gusi / mulut, terasa pahit

2.3. Mekanisme Kerja Testosterone

2.3.1. Sintesis Testosteron
Pada pria, testosterone merupakan hormone androgen utama yang
disekresi. Sel-sel Leydig mensintesis sebagian besar testosterone
melalui jalur yang ditunjukkan pada Gambar 1. Pada wanita,
testosterone juga mungkin merupakan hormone androgen utama dan
disintesis di korpus luteum dan korteks adrenal melalui jalur yang

sama.

Precursor

testosterone,

yaitu

androstenedion

dan

dehidroepiandrosteron, merupakan androgen yang lemah.(2)

Gambar 1. Jalur sintesis testosterone dalam sel Leydig testis (2)

2.3.2.Sekresi dan transport testosterone.

Di hampir semua tahap kehidupan, jumlah sekresi testosterone
pada pria lebih banyak daripada wanita, suatu perbedaan yang
menjelaskan hampir semua perbedaan lainnya antara pria dan
wanita. Pada trimester pertama di dalam uterus, testis janin

Gambar 2. Gambaran skema konsentrasi testosterone serum sejak awal

kehamilan sampai usia lanjut.(2)

sudah mulai mensekresi testosterone, yang merupakan factor utama

diferensiasi seksual pada pria yang kemungkinan distimulasi oleh
human chorionic gonadotropin dari plasenta. Dari awal trimester
kedua, nilai testosterone tersebut mendekati nilai pertengahan
pubertas sekitar 250 ng/dl (Gambar 2). Produksi testosterone
kemudian menurun menjelang akhir trimester kedua, tetapi nilai
tersebut naik lagi sekitar 250 ng/dl menjelang kelahiran , yang
mugkin disebabkan oleh stimulasi sel-sel Leydig janin oleh luteinizing
hormone (LH) dari kelenjar hipofisis janin. Nilai testosterone menurun
lagi pada beberapa hari pertama setelah kelahiran, tetapi meningkat
dan memuncak kembali pada sekitar 250 ng/dl pada dua sampai tiga
bulan setelah kelahiran dan menurun hingga kurang dari 50 ng/dl
setelah 6 bulan. Jumlah ini tetap hingga masa pubertas. Selama masa
pubertas

dari

usia

sekitar

12

sampai

17

tahun,

konsentrasi

testosterone serum pada pria meningkat lebih meningkat daripada

konsentrasi testosterone pada wanita, sehingga pada awal masa
dewasa konsentrasi testosterone serum pada pria adalah 500 sampai
700 ng/dl, sedangkan pada wanita 30 sampai 59 ng/dl. Besarnya
konsentrasi testosterone pada pria berperan besar dalam perubahan
pubertas yang selanjutnya akan membedakan pria dari wanita.
Seiring bertambahnya usia pada pria, konsentrasi testosterone serum
akan menurun secara bertahap, yang mungkin berperan munculnya
efek-efek penuaan lain pada pria.(1,2)
LH, yang disekresi oleh sel-sel gonadotrop hipofisis, merupakan
stimulus utama sekresi testosterone pada pria, yang mungkin
dipotensiasi oleh follicle stimulating hormone (FSH), dan juga
disekresi oleh sel-sel gonadotrop. Selanjutnya, GnRH dari hipotalamus
menstimuasi sekresi LH dan testosterone menghambatnya, yang
bekerja secara langsung pada sel gonadotrop. LH disekresi secara
pulsasi, yang terjadi sekitar setiap dua jam dan lebih banyak lagi
pada waktu pagi hari. Sifat pulsasi tersebut tampaknya disebabkan

oleh sekresi pulsai GnRH dari hipotalamus. Pemberian GnRH secara

pulsasi

pada

pria

yang

menderita

hipogonad

akibat

penyakit

hipotalamik menyebabkan naik turunnya LH dan sekresi testosterone

yang kontinu. Sekresi testosterone juga secara pulsatif dan diurnal,
dengan konsentrasi plasma tertinggi terjadi sekitar pukul 8 pagi dan
terendah sekitar pukul 8 malam. Konsentrasi puncak di pagi hari
tersebut makin berkurang dengan bertambahnya usia pada pria.(1,2)
Pada wanita, LH menstimulasi korpus luteum (dibentuk dari folikel
sebuah pelepasan sel telur) untuk mensekresi testosterone. Namun
pada keadaan normal, estradiol dan progesterone, dan bukan
testosterone, merupakan inhibitor utama sekresi LH pada wanita.
Globulin pengikat hormone seksual (sex hormone binding globulin,
SHBG) mengikat sekitar 40% testosterone yang bersirkulasi dengan
afinitas tinggi. Albumin mengikat hampir 60% testosterone yang
bersirkulasi dengan afinitas rendah. Sekitar 2% testosterone tidak
berikatan atau bebas.(1,2)
2.3.3. Metabolisme Testosteron menjadi Senyawa Aktif dan
Nonaktif.
Testosteron memiliki efek-efek yang berbeda pada jaringan yang
berbeda pula. Salah satu mekanisme yang memperantarai terjadinya
berbagai efek tersebut adalah metabolisme testosterone menjadi dua
senyawa steroid aktif lain, yaitu dihidrotestosteron dan estradiol
(Gambar 3). Beberapa efek testosterone tampaknya diperantarai oleh
testosterone itu sendiri, beberapa oleh dihidrotestosteron, dan
beberapa oleh estradiol.(2)
Enzim 5-reduktase mengatalisis konversi testosterone menjadi
dihidrotestosteron secara ireversibel. Meskipun testosterone dan
dihidrotestosteron bekerja melalui reseptor yang sama, yakni reseptor
androgen, dihidrotestosteron berikatan dengan afinitas yang lebih
tinggi dan mengaktivasi ekspresi gen secara lebih efisien. Dengan

demikian, testosterone, yang bekerja melalui dihidrotestosteron,

mampu menghasilkan efek di dalam jaringan yang mengekspresi 5reduktase. Hal ini tidak mungkin terjadi jika testosterone hanya ada
sebagai testosterone saja. Dua bentuk 5-reduktase yang telah
diidentifikasi: yaitu tipe I, yang terutama ditemukan pada kulit
nongenital dan di hati, serta tipe II yang terutama ditemukan di
jaringan urogenital pada pria dan kulit genital pada pria dan wanita.(2)

Gambar 3. Metabolisme testosteron menjadi metabolit aktif dan nonaktif

yang utama(2)

Kompleks enzim aromatase, yang terdapat di dalam banyak

jaringan, terutama di hati dan jaringan adipose, mengatalisis konversi
testosterone

menjadi

estradiol

secara

ireversibel.

Konversi

ini

menghasilkan sekitar 85% estradiol yang bersirkulasi dalam pria:

sisanya disekresi langsung melalui testis, kemungkinan oleh sel-sel
Leydig Efek testosterone yang diduga diperantarai oleh estradiol
diuraikan di bawah.(2)
Testosterone dimetabolisme di dalam hati menjadi androsteron
dan

etiololanolon

(Gambar.3),

yang

Dihidrotestosteron dan androstanediol.

secara

biologis

nonaktif.

Gambar 4. Mekanisme Kerja Testosteron Pada Sel

(3)

2.3.4.Efek yang terjadi melalui Reseptor Androgen.

Testosteron dan dihidrotestosteron bekerja sebagai hormone
androgen melalui satu reseptor androgen (Gambar 59-5). Reseptor
androgen adalah anggota superfamili reseptor inti, yang meliputi
reseptor hormone steroid, reseptor hormone tiroid, dan orphan
receptor. Testosteron dan dihidrotestosteron berikatan dengan domain
reseptor

androgen

pengikatan-hormon,

sehingga

memungkinkan

kompleks ligan-reseptor untuk berikatan, melalui domain reseptor

pengikatan DNA tersebut ke gen responsive tertentu. Kompleks liganreseptor

bertindak

sebagai

kompleks

factor

transkripsi

dan

menstimulasi ekspresi gen-gen tersebut.(3)

Selama bertahun-tahun, mekanisme yang menyebabkan androgen
memiliki banyak kerja yang berbeda dalam begitu banyak jaringan
yang

berbeda

mekanismenya

belum

dapat

tersebut

dipahami,

menjadi

tetapi

lebih

baru-baru

jelas.

Salah

ini
satu

mekanismenya adalah afinitas dihidrotestosteron yang lebih tinggi

sehingga dapat berikatan dan mengaktivitasi reseptor androgen
dibandingkan

testosterone.

Mekanisme

lain

yang

lebih

baru

dipostulasikan,

melibatkan

kofaktor

transkripsi,

koaktivator

dan

korepresor, yang spesifik terhadap jaringan.(1,2,3)

Pentingnya reseptor androgen digambarkan dari akibatnya jika
terjadi mutasi. Diduga bahwa mutasi yang mengubah urutan protein
primer atau menyebabkan substitusi asam amino tunggal pada
domain pengikatan-hormon atau DNA akan menyebabkan resistensi
terhadap kerja testosterone yang dimulai di dalam uterus. Oleh
karena itu, menyebabkan diferensiasi seksual pria yang tidak
sempurna, demikian pula perkembangan pubertasnya.

Gambar 5. Struktur reseptor androgen

(2)

(2)

Jenis mutasi lainnya terjadi pada pasien yang menderita atrofi

pada spinal dan otot bulbar, yang dikenal sebagai penyakit Kennedy.
Pasien

tersebut

mengode

mengalami

glutamine,

pada

ekspansi

pengulangan

terminal

amino

CAG,

molekul

yang

tersebut.

Akibatnya adalah resistensi yang sangat ringan terhadap androgen,

tetapi memperburuk atrofi saraf motorik yang parah. Mekanisme yang
menyebabkan terjadinya atrofi saraf tersebut tidak diketahui.(2,3)
Ada pula jenis mutasi reseptor androgen lainnya yang dapat
menjelaskan

mengapa

kanker

prostat

yang

diobati

dengan

penghilangan androgen pada akhirnya menjadi tidak bergantungandrogen. Awalnya, kanker prostat setidaknya sebagian bersifat
sensitive-androgen, yang merupakan dasar untuk penanganan awal
kanker prostat metastatic dengan cara penghilangan androgen.
Kanker prostat metastatic pada awalnya seringkali makin memburuk
sebagai respons terhadap terapi ini, tetapi selanjutnya menjadi tidak

responsive jika penghilangan androgen ini diteruskan. Beberapa

mutasi reseptor androgen telah tergambar pada pasien tersebut, dan
dipostulasikan

bahwa

mutasi-mutasi

ini

dapat

memungkinkan

reseptor tersebut memberikan respons terhadap ligan daripada

androgen, atau untuk bekerja tanpa aktivasi ligan.(2)
2.3.5.Efek yang Terjadi Melalui Reseptor Estrogen.
Efek testosterone terhadap sedikitnya satu jaringan diperantarai
oleh konversinya menjadi estradiol, yang dikatalisis oleh kompleks
enzim aromatase. Pada kasus yang jarang terjadi, yaitu pada pria
yang tidak mengekspresi aromatus
tidak

dapat

berlangsung.

berfusi
Selain

dan
itu,

atau reseptor estrogen, epifisa

pertumbuhan
pasien

juga

tulang
menderita

panjang

terus

osteoporosis.

Pemberian estradiol memperbaiki abnormalitas tulang pada penderita

yang kekurangan aromatase (Bilezikian et al., 1998) tetapi bukan
kekurangan reseptor-estrogen. Bukti menunjukkan bahwa konversi
testosteron menjadi estradiol memperantarai perilaku seksual jantan
pada tikus, tetapi bukti yang serupa dengan ini belum ditemukan
pada manusia.(3)

Gambar 6. Efek testosterone Melalui reseptor Androgen dan Reseptor

Estrogen(2)

2.4.xxxx
2.5.
2.6.
2.7.
2.8. Efek Samping & Penanganannya
2.9. Interaksi Obat
2.10. Implikasi

DAFTAR PUSTAKA

1. Katzung, B.G., Trevor, A.J. 2015. Basic & Clinical Pharmacology

13th Ed. New York : Mc Graw Hill. p. 753 - 765.
2. Ross, M.E. 2011. Goodmans & Gilmans The Pharmacological
Basis of Therapeutics 12th Ed. p. 1112 - 1125.
3. Nieschlag, E., Behre, M.H. 2012. Testosterone : biosynthesis,
transport,
Testosterone,

metabolism,
Action,

and

(non-genomic)

actions.

Deficiency, Substitution 4th Ed. UK :

Cambridge Medicine. p. 15 - 33.

4. Yassin, A. A., Haffejee, M. 2007. Testosterone depot injection in
male hypogonadism : a critical appraisal. Clin Interv Aging. 2(4): p.
577590.

5. Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, et al. 2000. Long-term

pharmacokinetics

of

transdermal

testosterone

gel

hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 85(12):4500-4510.

6.

in