Anda di halaman 1dari 38

TERAPI PENGOBATAN PADA TINGKAT MOLEKUL, GEN DAN HERBAL

PADA KANKER

Disusun Untuk Memenuhi Tugas Mata Kuliah Farmakologi

Oleh

Wahyu Qur’ana (082310101007)

PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATAN

UNIVERSITAS JEMBER

2010

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang


Penyakit kanker bukanlah penyakit yang baru dikenal, tetapi masih tetap
menantang kita karena meskipun sudah banyak yang diketahui, namun masih
lebih banyak lagi seluk-beluknya yang belum kita ketahui. Sudah banyak sekali
biaya yang dikeluarkan dalam usaha manusia untuk menaklukkan penyakit ini,
terlebih-lebih di negara dimana penyakit kanker menduduki tempat utama dalam
urutan penyebab kematian. Perlu diingat bahwa penyakit kanker bukan penyakit
tunggal, tetapi penyakit yang banyak sekali macamnya. Dapat dikatakan bahwa
sedemikian banyak unsur/sel yang menyusun tubuh kita, sedemikian banyak pula
jenis kanker yang dapat timbul.

Orang awam yang terpelajar mungkin menganggap kanker sebagai


berikut: Penyakit mulai dengan tonjolan yang menyebar dengan menginfiltrasi
jaringan sekitarnya dan dibawa oleh darah dan getah bening ke tempat-tempat
yang jauh. Dirasakan nyeri dan menyebabkan penurunan berat badan banyak.
Umumnya tidak disadari bahwa kanker karena struktur dan asalnya tidaklah
secara intrinsik nyeri. Jaringan kanker tidak mengandung saraf atau ujungujung
saraf perasa. Tetapi memang kanker dapat menimbulkan rasa nyeri, secara tak
langsung, dengan jalan menginvasi atau menekan jaringan sekitar yang memiliki
persarafan, dengan menyebabkan pelebaran bagian saluran pencernaan atau
kandung kencing karena obstruksi yang ditimbulkan atau juga karena menekan
langsung pada sabut-sabut saraf. Maka ciri khas kanker ialah bahwa pada tingkat
dini tidak disertai rasa nyeri, dan nyeri biasanya bukan tanda pertama malahan
kadang-kadang rasa nyeri tidak timbul selama menderita kanker. Demikian juga
penurunan berat badan tidak harus menyertai kanker dan kebanyakan merupakan
gejala stadium lanjut, bukan stadium dini.

Manifestasi pertama kanker dapat berupa hemoragi, batuk-batuk yang


menetap, serangan mirip influensa, gangguan pencernaan, ikterus, kebiasaan
buang air besar/kecil yang abnormal dan banyak lagi gejala dan tanda lain.

1.2 Rumusan masalah

1. Bagaimana cara mendeteksi awal adanya suatu kanker?


2. Bagaimana terapi molekuler penderita kanker serviks?
3. Bagaimana terapi kanker pada tingkat RNA?
4. Bagaimana terapi kanker secara herbal dan menggunakan tanaman apa?

1.3 Tujuan

1. Mengetahui lebih dini tentang deteksi awal kanker

2. Mengetahui lebih dini keganasan dari kanker

3. Mengetahui terapi kanker mulai dari tingkat gen sampai tingkat molekul

4. Mengetahui terapi herbal dalam terapi kanker

5. Menambah pengetahuan mahasiawa keperawatan dalam mengembangkan


Diagnosa Keperawatan
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pengertian kanker serviks

Kanker adalah penyakit di mana ada pertumbuhan sel tubuh secara tidak
normal dan tidak terkontrol sehingga kemudian tampak menjadi “benjolan” yang
disebut ”tumor“. Pertumbuhan tidak normal tersebut dapat terjadi di hampir
semua bagian dan alat tubuh sehingga namanya disesuaikan, misalnya kanker
paru, kanker payudara, kanker usus besar dan sebagainya.

Kanker merupakan tumor ganas yang tumbuh akibat pembelahan sel yang
tidak normal dan tidak terkontrol. Pertumbuhan itu bisa menyebar ke bagian lain
dan tubuh melalui sistem limfe atau aliran darah, sehingga pembelahan sel
abnormal tersebut berpotensi menyebabkan kanker ganas yang berpengaruh besar
pada kesehatan.

a. Asal kanker
Sel kanker yang menimbulkan koloni sel-sel kanker dapat timbul di setiap
tempat di tubuh, pada setiap saat, dari sel yang dapat berproliferasi. Sel yang tidak
dapat berproliferasi tidak dapat menimbulkan kanker. Meskipun neoplasma dapat
timbul dalam daerah yang secara histologik tampak normal, biasanya ada tanda-
tanda yang menunjukkan kelainan tumbuh sebelumnya, misalnya hipoplasia,
hiperplasia, metaplasia atau displasia yang berarti perubahan pola, dan dalam hal
demikian perubahan neoplastiknya dapat secara tiba-tiba atau bertahapan. Diakui
bahwa belum banyak yang diketahui mengenai stadium terdini kanker, tetapi
beberapa faktor yang dianggap sebagai penyebabnya antaranya ialah:
1. faktor kimia
a. eksogen
− hydrokarbon polisiklik aromatik
− senyawa azo
− amine aromatik
− nitrosamine
− urethane
b. endogen
− hormon (terutama estrogen)
− cholesterol
2. faktor fisika
a. radiasi ion
b. radiasi U.V
c. terbakar (luka)
3. genetik
a. abnormalitas khromosom
b. defek genetik
4. virus
a. leukimia dan limfosarkoma pada mencit, unggas dan ternak
b. papillomatosis
c. tumor mamma pada mencit
d. tumor ginjal pada katak
e. fibroma pada kelinci

b. Penyebab kanker
Tumor terdiri dari tumor jinak dan tumor ganas. Tumor jinak adalah
pertumbuhan sel abnormal yang tidak melewati batas jaringan. Sedang tumor
ganas yang umumnya merupakan penyebab kanker adalah pertumbuhan sel
abnormal yang meluas keluar jaringan asal - itulah yang disebut kanker.

Gambar 1. Karsinogenesis atau proses terjadinya kanker. Tampak proses dimulai dengan perubahan sederhana yang seringkali berubah
menjadi tumor jinak hingga akhirnya menjadi tumor ganas atau kanker.

Sel kanker dapat lepas dari sel kanker asal (primary cancer atau kanker
primer) melalui aliran darah atau saluran limfatik dan menyebar ke bagian tubuh
lain. Apabila sel tersebut mencapai bagian lain (menyebar) dari tubuh dan
berkembang membentuk tumor baru di bagian itu disebut tumor sekunder
(secondary tumor) atau metastasis.
Gambar 2. Cara kanker menyebar atau bermetastasis.tampaksel-sel kanker yang
menembus batas jaringan menyebar secara lokal dan akhirnya melalui permebuluh
darah atau limfatik menyebar ke bagian-bagian yang jauh dari tempat asalnya
(“metastasis jauh”).

Kadang-kadang sel-sel induk darah di sumsum tulang juga dapat


memperbanyak diri secara tidak wajar, dan dikenal sebagai kanker darah
(leukemia), myeloma multipel dan limfoma malignum.

BAB III. PEMBAHASAN

3.1 Deteksi dini kanker

Infeksi protozoa, jamur dan bakteri tidak potensial onkogenik sehingga


penelitian akhir-akhir ini lebih memfokuskan virus sebagai penyebab yang
penting. Tidak semua virus dikatakan dapat menyebabkan kanker, tetapi paling
tidak, dikenal kurang lebih 150 juta jenis virus yang diduga memegang peranan
atas kejadian kanker pada binatang, dan sepertiga di antaranya adalah golongan
virus DNA. Pada proses karsinogenesis asam nukleat virus tersebut dapat bersatu
ke dalam gen dan DNA sel tuan rumah sehingga menyebabkan terjadinya mutasi
sel.

Pemeriksaan dini
a. Sitologi
Pemeriksaan ini yang dikenal sebagai tes Papanicolaou (tes Pap) sangat
bermanfaat untuk mendeteksi lesi secara dini, tingkat ketelitiannya melebihi 90%
bila dilakukan dengan baik. Sitodiagnosis didasarkan pada kenyataan, bahwa sel-
sel permukaan secara terus menerus dilepaskan oleh epitel dari permukaan traktus
genitalis. Sel-sel yang dieksfoliasi atau dikerok dari permukaan epitel serviks
merupakan mikrobiopsi yang memungkinkan kita mempelajari proses dalam
keadaan sehat dan sakit. Sitologi adalah cara skrining sel-sel serviks yang
tampak sehat dan tanpa gejala untuk kemudian diseleksi. Kanker hanya dapat
didiagnosis secara histologik. Sitodiagnosis yang tepat tergantung pada sediaan
yang representatif, fiksasi dan pewarnaan yang baik, serta tentu saja interpretasi
yang tepat. Enam puluh dua persen kesalahan disebabkan karena pengambilan
sampel yang tidak adekuat dan 23 % karena kesalahan interpretasi. Supaya ada
pengertian yang baik antara dokter dan laboratorium, maka informasi klinis
penting sekali. Dokter yang mengirim sediaan harus memberikan informasi klinis
yang lengkap, seperti usia, hari pertama haid terakhir, macam kontrasepsi (bila
ada), kehamilan, terapi hormon, pembedahan, radiasi, kemoterapi, hasil sito-
logi sebelumnya, dan data klinis yang meliputi gejala dan hasil pemeriksaan
ginekologik. Sediaan sitologi harus meliputi komponen ekto- dan endoserviks.
NIS lebih mungkin terjadi pada SSK sehingga komponen endoserviks menjadi
sangat penting dan harus tampak dalam sediaan. Bila komponen endoserviks saja
yang diperiksa kemungkinan negatif palsu dari NIS kira-kira 5%. Untuk
mendapatkan informasi sitologi yang baik dianjur-kan melakukan beberapa
prosedur. Sediaan harus diambil sebelum pemeriksaan dalam; spekulum yang
dipakai harus kering tanpa pelumas. Komponen endoserviks didapat dengan
menggunakan ujung spatula Ayre yang tajam atau kapas lidi, sedangkan
komponen ektoserviks dengan ujung spatula Ayre yang tumpul. Sediaan segera
difiksasi dalam alkohol 96% selama 30 menit dan dikirim (bisa melalui pos) ke
laboratorium sitologi terdekat.

b. Kolposkopi
Peranan tes Pap tidak diragukan lagi sebagai metode yang paling praktis
dalam skrining kanker. Pemeriksaan tes Pap abnormal harus didukung oleh
pemeriksaan histopatologik sebelum melakukan terapi definitif. Biopsi yang
dilakukan secara buta sering memberikan hasil negatif palsu. Di lain pihak
prosedur konisasi yang hanya didasari oleh hasil peme-riksaan sitologi abnormal,
merupakan tindakan operasi yang sebenarnya tidak perlu. Dalam dekade terakhir
peranan kolposkopi untuk diagnosis dini kanker servisk meningkat dengan pesat.
Kolposkopi adalah pemeriksaan dengan menggunakan kolposkop, suatu alat yang
dapat disamakan dengan sebuah mikroskop bertenaga rendah dengan sumber
cahaya di dalamnya (pembesaran 6-40 kali). Kalau pemeriksaan sitologi menilai
perubahan morfologi sel-sel yang mengalami eksfoliasi, maka kolposkopi menilai
perubahan pola epitel dan vaskular serviks yang mencerminkan perubahan
biokimia dan perubahan metabolik yang terjadi di jaringan serviks. Hampir semua
NIS terjadi di daerah transformasi, yaitu daerah yang terbentuk akibat proses
metaplasia. Daerah ini dapat dilihat seluruhnya dengan alat kolposkopi, sehingga
biopsi dapat dilakukan lebih terarah. Jadi tujuan pemeriksaan kol-
poskopi bukan untuk membuat diagnosis histologik tetapi menentukan kapan dan
di mana biopsi harus dilakukan. Pemeriksaan kolposkopi dapat mempertinggi
ketepatan diagnosis sitologi menjadi hampir mendekati 100%.

c. Biopsi
Biopsi dilakukan di daerah abnormal jika SSK terlihat seluruhnya dengan
kolposkopi. Jika SSK tidak terlihat seluruh-nya atau hanya terlihat sebagian
sehingga kelainan di dalam kanalis servikalis tidak dapat dinilai, maka contoh
jaringan diambil secara konisasi. Biopsi harus dilakukan dengan tepat dan alat
biopsi harus tajam sehingga harus diawetkan dalam larutan formalin 10 %.

d. Konisasi
Konisasi serviks merupakan salah satu pendeteksi pada tes kanker serviks.
Konisasi ialah pengeluaran sebagian jaringan serviks sedemikian rupa sehingga
yang dikeluarkan berbentuk kerucut (konus), dengan kanalis servikalis sebagai
sumbu kerucut. Untuk tujuan diagnostik, tindakan konisasi harus selalu
dilanjutkan dengan kuretase. Batas jaringan yang dikeluarkan ditentukan dengan
pemeriksaan kolposkopi. Jika karena suatu hal pemeriksaan kolposkopi tidak
dapat dilakukan, dapat dilakukan tes Schiller. Pada tes ini digunakan pewarnaan
dengan larutan lugol (yodium 5g, kalium yodida 10g, air 100 ml) dan eksisi
dilakukan di luar daerah dengan tes positif (daerah yang tidak berwarna oleh
larutan lugol). Konisasi diagnostik dilakukan pada keadaan-keadaan
sebagai berikut :
1. Proses dicurigai berada di endoserviks
2. Lesi tidak tampak seluruhnya dengan pemeriksaan kolposkopi
3. Diagnostik mikroinvasi ditegakkan atas dasar spesimen
4. Biopsy
5. Ada kesenjangan antara hasil sitologi dan histopatologik.

e. Hybrid Capture II System


Protein E6 dan E7 merupakan vektor pembawa karsinogen dari HPV yang
dapat menyebabkan pertumbuhan sel tidak normal yang disebut displasia,
displasia inilah yang berkembang menjadi kanker. Kanker serviks 90% berasal
dari sel skuamosa yang melapisi serviks dan 10% berasal dari sel kelenjar
penghasil lender pada saluran servikal yang menuju uterus. Sel yang terinfeksi
HPV akan menyebabkan metabolisme sel menjadi tidak normal sehingga
mengakibatkan perubahan sel normal menjadi sel yang abnormal. Para dokter
menyebut sel abnormal tersebut sebagai pra-kanker sedangkan perubahan awal
pra-kanker pada permukaan sel disebut displasia atau lesi intra epithelial
squamosa. Pencegahan kanker, salah satunya kanker serviks, yaitu dengan
pencegahan primer dan sekunder. Pencegahan Primer yaitu dengan mencegah
terjadinya infeksi HPV melalui vaksinasi. Pencegahan sekunder melalui deteksi
dini dengan metode Pap Smear, kolposkopi, pendeteksian DNA virus dengan
teknik PCR dan Hybrid Capture-II. Pap Smear merupakan teknik yang paling
mudah dilakukan dengan melihat perubahan sel-sel epitelium serviks. Infeksi
HPV dapat merusak atau mengubah susunan sel-sel epitelium serviks; perubahan
inilah yang dideteksi menggunakan Pap smear.
Teknik Pap smear kurang efektif karena bisa meragukan. Teknik deteksi
DNA virus dengan menggunakan perangkat HC-II. HC-II merupakan teknologi
terbaru di bidang biologi molekuler sehingga dapat melengkapi tes sitologi Pap
smear dan dapat membantu diagnosis dokter. sebagai pelengkap Pap smear untuk
mengetahui tingkat akurasi sel-sel epitelium tersebut; apakah benar-benar
terinfeksi HPV atau hanya terinfeksi bakteri.
Prinsip kerja HC-II adalah melakukan hibridisasi DNA, DNA virus akan
terikat oleh probe sehingga terbentuk ikatan DNA virus dengan probe yang
merupakan RNA. Ikatan yang terbentuk disebut hibrid DNA : RNA. Hibrid
DNA : RNA akan terikat oleh antibodi spesifik yang ada di dalam sumur
microplate. Ikatan antibodi dengan hibrid DNA : RNA akan bereaksi akan
menghasilkan sinyal amplifikasi dalam bentuk emisi cahaya. Emisi cahaya diukur
oleh luminometer menghasilkan nilai RLU (Relative Light Unit). Nilai RLU inilah
yang akan menentukan apakah pasien tersebut terinfeksi atau tidak oleh HPV. Tes
DNA HPV menggunakan perangkat HC-II memiliki keakuratan yang lebih tinggi
dibandingkan teknik lainnya, selain karena dilengkapi oleh teknik komputerisasi,
juga karena HC-II memiliki nilai sensitivitas 98%, nilai spesifisitas 98%, dan nilai
prediksi negatif 99% sehingga kemungkinan kesalahan diagnosis negatif palsu
sangat kecil.
Prinsip kerja HC-II hibridisasi antibodi adalah menggunakan pendeteksian
chemiluminescent. Hibridisasi antara DNA virus dengan probe RNA
menghasilkan DNA-RNA hybrid yang ditangkap oleh antibodi di dalam sumur
microplate yang kemudian akan bereaksi dengan antibodi ke dua yang
dikonjugasikan dengan alkaline phosphate. Antibodi ke dua ini bertindak sebagai
sinyal amplifikasi; makin banyak hibrid DNA-RNA yang tertangkap pada dinding
capture plate, makin banyak pula antibody kedua yang dapat mengenali hibrid
DNA-RNA. Kuantitas antibodi yang terikat pada hibrid DNA-RNA diukur
dengan menambahkan zat chemiluminescent atau 1,2-dioxetan. Intensitas cahaya
yang dipancarkan menandakan ada atau tidaknya DNA target dalam sampel.
Cahaya berasal dari dioxetan yang memiliki waktu paruh singkat dan memiliki
reaksi oksidasi intermediet yang tidak stabil. Alkaline phosphatase
mendefosforilasi substrat adamantil-1,2-dioxetan fosfat secara hidrolitik
membentuk anion yang metastabil. Sifat metastabil inilah yang membuat anion
akan terfragmentasi membentuk adamantanone dan anion metil-m-oksibenzoat.
Anion metil-m-oksibenzoat yang tereksitasi akan mengemisikan sinar dengan
panjang gelombang 447 nm. Cahaya yang dihasilkan dari reaksi pemutusan
substrat chemiluminescent oleh alkaline phosphatase kemudian dideteksi oleh
luminometer dan diinterpretasikan dalam satuan RLU oleh luminometer yang
sebanding dengan l pglmL kontrol positif DNA HPV tipe 16 dan 5000 genom
HPV. Penentuan nilai positif uji DNA HPV didasarkan pada perbandingan sampel
dengan rata-rata triplikasi RLU kontrol positif (RLU/PC). Jika perbandingan
RLU/PC (relative light unit/posirif kontrol) melebihi nilai ambang positif maka
spesimen dinyatakan positif terhadap tes DNA HPV. Nilai positif palsu artinya tes
DNA HPV positif tetapi setelah melalui pengujian lain seperti kolposkopi, IVA,
dan Pap smear ternyata tidak ditemukan kelainan yang mengacu pada kanker
serviks. Penentuan konsentrasi ambang DNA HPV yang akan berpeluang
terbentuknya kanker serviks adalah sangat penting. Digene menetapkan nilai
ambang positif sebesar 1.0 RLU/PC. Infeksi HPV ke dalam luka berlangsung
antara 8 sampai 12 minggu. Infeksi HPV dipengaruhi faktor usia dan kondisi
system imunitas pasien, kedua faktor ini juga mempengaruhi nilai positif palsu.
Nilai positif palsu menurun sampai tiga kali lipat untuk pasien yang berusia di
atas 30 tahun jika dibandingkan dengan pasien yang berusia di bawah 30 tahun.
Wanita berusia dibawah 30 tahun cenderung memiliki sistem imunitas yang cukup
untuk mengurangi infeksi HPV, sedangkan wanita berusia di atas 30 tahun
cenderung mengalami infeksi HPV yang persisten atau menetap. Infeksi HPV
yang bersifat laten dapat berkembang menjadi dysplasia (kelainan) pada sel epitel
serviks. Peluang terjadinya dysplasia sel epitel serviks lebih besar apabila
penderita mengalami imunosupresi, misalnya orang yang terinfeksi HIV akan
lebih mudah terinfeksi HPV karena infeksi HIV dan HPV sama-sama ditularkan
melalui aktivitas seksual. Penurunan sistem imunitas akibat infeksi HIV akan
memudahkan infeksi virus HPV. Selain itu faktor lain misalnya kebiasaan
merokok, penggunaan kontrasepsi oral, dan terinfeksi penyakit menular seksual
lainnya akan meningkatkan peluang terjadinya kanker serviks yang bersifat
invasif .

3.2 Terapi molekuler pada kanker


Dalam terapi kanker pada tingkat molekular, dikenal tiga kategori gen
sebagai target. Kategori pertama adalah onkogen, yang menstimulasi
perkembangan sel melalui daur sel (cell cycle) yaitu serangkaian peristiwa
meliputi pembesaran sel, replikasi DNA dan pembelahan sel, serta pemindahan
set gen yang lengkap pada sel anak. Kategori lain adalah gen yang membatasi
perkembangan tersebut yang disebut sebagai gen penekan atau supresor tumor.
Kategori ketiga adalah kelompok gen yang mengatur replikasi dan repair dari
DNA. Kebanyakan tumor disebabkan oleh terjadinya mutasi pada satu atau lebih
dari ketiga kategori gen tersebut.

a. Onkogen: Mengaktifkan kanker


Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu pertumbuhan sel.
Gen pada sel normal yang dapat berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi,
disebut proto onkogen. Mutasi mampu mengubah proto onkogen menjadi
onkogen aktif. Perbedaan antara onkogen dan gen normal kadang kala tidak
terlihat. Protein mutan dari mana asal onkogen muncul dapat berbeda hanya
dengan satu asam amino tunggal dari versi yang sehat. Jadi hanya dengan satu
perubahan tunggal telah dapat mengubah fungsi protein. Kanker pada umumnya
terjadi apabila terdapat mutasi pada gen ras. Sekitar 20-30% dari kanker pada
manusia mengandung satu gen ras yang abnormal. Protein yang dikode oleh gen
ras (disebut sebagai protein ras) pada umumnya bertindak sebagai tombol
penyambung di dalam rangkaian isyarat atau pesan yang memerintahkan sel untuk
membelah, sebagai respon dari pengiriman stimulasi pada gen ras dari luar sel.
Aktivasi terjadi pada rangkaian isyarat yang non aktif. Dengan tidak adanya pesan
dari luar sel, protein ras akan tetap dalarn keadaan tidak aktif (dalam posisi off).
Protein ras yang termutasi bertindak seperti tombol penekan yang selalu dalam
posisi on, sehingga secara kontinu memberi informasi yang salah pada sel, yaitu
menginstruksikannya untuk membelah pada saat yang tidak seharusnya
membelah. Dari pengamatan ini dapat diperkirakan bahwa senyawa yang dapat
memblok aksi protein ras mutan mungkin efektif sebagai senyawa anti kanker
(senyawa pemblok semacam ini disebut antagonis). Masalahnya adalah
bagaimana protein ras mutan dapat diinaktivasi. Salah satu jawaban penting
adalah apabila kita dapat memahami bagaimana protein ras dibuat. Di awal
pembentukannya, molekul ras secara fungsional tidak aktif (immature). Prekursor
ini harus mengalami modifikasi secara biokimiawi untuk menjadi mature
sehingga menjadi aktif. Kemudian protein ras menyerang bagian permukaan sel
atau bagian luar membran yang selanjutnya akan berinteraksi dengan protein
selular untuk menstimulasi pertumbuhan sel. Perubahan terjadi pada salah satu
ujung dari prekursor ras, tempat enzim bekerja dalarn suatu daerah yang disebut
sebagai box CAAX. Modifikasi dapat terjadi dalam tiga tahap (Gambar 2).
Tahap yang paling kritis adalah tahap awal yang disebut sebagai
stepfarnesylation. Pada tahap ini 15 atom karbon ditambahkanpada prekursor.
Suatu enzim spesifik bernama farnesyltransferase mengkatalisis reaksi tersebut.

Gambar 2. Berawal dari protein ras yang tidak aktif (sebagai precursor yang tidak aktif).
Pematangan (maturation) terjadi dalam tiga tingkat. Sesaat setelah protein ras termodifikasi,
protein ras dapat berinteraksi dengan protein lain dan menstimulasi pertumbuhan sel. Obat
yang dapat menghambat reaksi farnesylation sehingga mencegah protein ras menjadi aktif
dapat menghentikan sel tumor membelah.
Salah satu strategi untuk memblok aktivitas protein ras adalah
menginhibisi enzim sehingga modifikasi dapat dicegah. Para peneliti telah
mencoba berbagai inhibitor. Pada kultur sel, inhibitor memblok maturasi dari
protein ras. Uji pada hewan percobaan juga memberikan hasil yang
menggembirakan, yang memperlihatkan bahwa inhibitor farnesyltransferase
mencegah pembentukan tumor baru oleh protein ras yang abnormal. Salah satu
hal yang menguntungkan adalah inhibitor farnesyltransferase bekerjanya sangat
spesifik. Obat ini tidak mempengaruhi baik sel yang normal maupun sel yang
ditransformasi oleh onkogen lain. Dengan spesifisitas yang tinggi; diharapkan
bahwa efek sampingnya akan sangat minimal. Beberapa dari inhibitor yang
diberikan dengan dosis tertentu telah dapat mengeliminasi preexisting atau bakal
tumor. Pada hewan percobaan terlihat bahwa inhibisi terjadi tanpa menyebabkan
toksisitas pada sel normal. Daerah lain dari onkogen yang siap dijadikan sasaran
zat anti kanker adalah yang mengkode enzim protein kinase. Beberapa jenis
kanker yang gen kinasenya mengalami mutasi ditemukan pada chronic
myelogenous leukemia, kankerpayudara dan kanker kandung kencing. Pada sel
yang normal,protein kinase membantu mengatur proses-proses penting. Salah satu
aktivitasnya adalah mengirim isyarat atau pesan dari membran sel ke inti sel;
mengawali perkembangan sel melalui siklus sel, dan mengontrol berbagai fungsi
metabolik dari sel. Protein kinase mengendalikan proses ini dengan cara
mengaktivasi protein lain dalam memberikan tanggapan pada stimulan tertentu.
Kinase dapat memicu kanker melalui beberapa cara sebagai berikut; terlalu
banyak diproduksi, yang disebabkan oleh mutasi pada daerah gen pengontrol,
sebagai satu kemungkinan.
Dibandingkan dengan sel normal, sel tumor sering kali memproduksi satu
atau lebih kinase dalam jumlah banyak. Jumlah yang terlalu banyak dapat memicu
sel membelah diri pada saat yang seharusnya stop. Bagian sel yang sering mem
produksi kinase dalam jumlah berlebih pada jaringan kanker adalah reseptor untuk
faktor pertumbuhan epidermal atau epidermal growth factor (EGF). Kinase dapat
memberi kontribusi untuk menjadi kanker apabila strukturnya abnormal.
Kebanyakan sel tumor mengandung protein kinase yang karena mengalami
kerusakan secara struktural, maka mengalami perubahan secara permanen.
Karenanya dalam melangsungkan reaksi dapat menstimulasi sel untuk membelah
secara tidak normal. Beberapa contoh dari kinase yang bertindak secara abnormal
pada kanker tertentu adalah Abl, Src dan Siklin (cyclin dependent) kinase.
Terbukti bahwa satu inhibitor dari satu atau lebih kinase tersebut dapat berlaku
sebagai senyawa anti kanker yang efektif. Tujuannya adalah menemukan suatu
obat yang dapat membedakan satu kinase dengan yang lainnya. Beberapa dari
hampir 1000 protein kinase pada sel mamalia mempunyai struktur yang hampir
sama terutama dalam pusat aktif secara biokimia (biochemically active region).
Jadi, suatu inhibitor dari setiap protein kinase tunggal dapat mengganggu aktivitas
yang lainnya, padahal kinase yang tidak bersangkutan sangat penting untuk fungsi
sel normal. Sekalipun adanya anggapan tersebut, beberapa tahun terakhir ini para
peneliti di bidang farmasi telah mensintesis dan menguji berbagai inhibitor kinase.
Selain yang ditujukan pada kinasenya sendiri, juga yang dapat menyerang pada
tahap genetik (mencegah disintesisnya kinase). Sebagaimana kita ketahui,
molekul m-RNA adalah kopi yang mobil (bergerak) dari gen-gen dan secara fisik
adalah template/cetakan dari mana sel membentuk protein yang dikode oleh gen.
Sebagai contoh, adanya potongan atau snippets materi genetik antagonis akan
berinterfensi dengan m-RNA sel tumor dan selanjutnya menghalangi
pembentukan protein dalarn hal ini pembentukan kinase .
Inhibitor kinase bekerja sangat selektif. Temuan pada tabung reaksi secara
in vitro menunjukkan bahwa inhibisi padatarget yang diharapkan 1000 kali lebih
sering daripada pada kinase yang bukan pasangannya. Lebih penting lagi
penemuan pada seluruh kultur sel, yang memperlihatkan bahwa beberapa dari
senyawa ini menginhibisi pertumbuhan dari sel kanker yang mengandung gen
kinase protein yang termutasi. Terlihat pula bahwa beberapa diantaranya
menghambat pertumbuhan sel tomor pada hewan, suatu tanda bahwa senyawa
tersebut dapat bekerja pada tubuh manusia. Diharapkan bahwa beberapa antagonis
protein kinase dapat segera tersedia untuk pengobatan kanker pada manusia.

b. Gen Supresor Tumor

Kategori kedua dari gen yang turut berperan dalam perkembangan kanker
adalah gen-gen yang bila bekerja secara normal dapat menekan perkembangan
keganasan. Beberapa kanker timbul sebagai akibat dari hilangnya atau tidak
berfungsinya secara sempurna kunci protein pengatur di mana gen ini dikode. Dua
dari protein supresor adalah pRB dan p53. Protein pRB (RB diambil dari
retinoblastoma) suatu jenis tumor yang setiap gennya disebut RB yang pertama
kali diidentifikasi, membantu mengatur siklus sel. Bentuk aktif pRB dapat
bertindak sebagai penghambat replikasi DNA. Di dalam setiap 40% kanker pada
manusia, mutasi pada gen RB menyebabkan setiap proteinnya menjadi tidak aktif.
Sebagai akibatnya sel membelah secara nonstop. Molekul pengatur lain yang
sangat penting adalah protein p53. Sering juga disebut sebagai guardian atau
pelindung dari genome. Protein ini mencegah replikasi dari DNA yang rusak pada
sel normal dan mendorong penghancuran sendiri dari sel yang mengandung DNA
yang tidak normal. Molekul p53 yang tidak normal akan membiarkan sel yang
mengandung DNA yang rusak untuk tetap bertahan padahal seharusnya mati, atau
melakukan replikasi padahal seharusnya berhenti. Sel yang terganggu dan
mengalami mutasi diturunkan pada keturunannya dan selanjutnya mempunyai
kesempatan untuk akumulasi dan terjadi mutasi tambahan; yang membuka
peluang untuk membentuk tumor yang letal. Kebanyakan tumor pada manusia,
disebabkan oleh adanya cacat pada gen p53. Siklus sel serta berbagai komponen
yang dapat menyebabkan terjadinya kanker dapat dilihat pada Gambar 3.

Strategi terapi apa yang dapat mengatasi kesalahan fungsi dari gen RB dan
p53. Beberapa pendekatan umum telah dipertimbangkan. Secara konseptual yang
paling penting adalah mengganti gen yang rusak dengan yang normal (normal
counterpart). Mengacu kepada terapi gen, dilihat pada percobaan pada kultur sel,
hasilnya memberikan harapan. Gen-gen RB dan p53 yang normal diintroduksikan
pada sel tumor, dapat menghambat pertumbuhan dari sel tersebut. Sekarang para
peneliti sedang merancang protokol untuk uji klinis. Mereka berharap dapat
memasukkan gen p53 yang normal ke dalarn sel tumor manusia, serta secara giat
mencari berbagai metode untuk memasukkan atau mengirimkan gen tersebut pada
sel tumor. Diduga bahwa virus yang lemah dapat membawa gen yang normal dan
meneruskan hanya pada sel tumor.Pendekatan dengan vektor virus ini masih baru
dan dihadapkan pada berbagai kesulitan. Tidak satupun dari vector virus tersebut
yang dapat mendahului sistem imun, artinya sel imun telah lebih dahulu
membunuh virus, sebelum viruspembawa gen p53 mendapat kesempatan untuk
mencapai sel tumor.
Menghadapi rintangan pada terapi gen, para onkolog mempelajari supresor
tumor selain juga menggali pendekatan secara tradisional. Diperlukan pengkajian
tentang pengaturan produk gen termasuk serangkaian peristiwa berawal dari

Siklus Sel

(a)
Reseptor faktor
Pertumbuhan

A A

B B

C
D

F
Sel mamalia
(b)
Gambar 3. Siklus sel serta berbagai komponen yang dapat menyebabkan terjadinya kanker antara lain adalah
reseptor factor pertumbuhan, protein ras dan enzim-enzim kinase (b).Kekacauan/ketidak teraturan pada pRB dan
p53 juga dapatmemicu pertumbuhan kanker. Perubahan-perubahan tersebut dapat menyebabkan siklus sel (a)
menjadi tidakterkontrol.

Hubungan dengan Pendekatan terapi


Kanker
A. Meningkatkan 20% dari kanker payudara dihambat oleh antibodi
atau menginhibisi fungsi
biokimia dari reseptor
B. Diaktivasi oleh mutasi pada 20-30% kanker menginhibisi
pematangan dari ras
C. Diaktivasi oleh kromosom abnormal pada inhibisi kinase atau
leukemia myelogenous kronik menghambat sintesis
dengan anti sense
D. Diaktivasi oleh mutasi pada 2-5% kanker inhibisi enzim yang berperan
dalarn pathway
yang kritis
E. Mengalami mutasi atau deleted pada 40% perbaikan dengan terapi
kanker gen atau menghambat
protein E 2F

F. Mutasi atau deleted pada 50% kanker perbaikan dengan terapi


gen atau membunuh sel
dengan adenovirus

kerusakan secara genetik di dalam sel dan kemudian mengembangkan obat yang
menghambat satu dari peristiwa tersebut. Sebagai contoh pada jaringan sehat
protein Prb memblok aktivitas dari protein lain (bernama E2F), yang apabila
bebas akan memacu sintesis DNA. Tidak adanya protein pRB karenanya dapat
menyebabkan aktivitas E2F menjadi tidak terkontrol dan menyebabkan
pembelahan sel menjadi tidak terkendali . Karenanya obat yang sanggup
menginhibisi E2F dapat menghentikan perkembangan tumor yang disebabkan
oleh peristiwa yang diawali oleh hilangnya protein pRB.
Dewasa ini, para peneliti telah dapat mengetahui jalur biokimia yang
dikendalikan oleh gen RB, akan tetapi belum jelas apakah hal yang sama berlaku
untuk p53. Hingga sekarang belum diketahui secara persis rantai molekular pada
peristiwa yang mengawali hilangnya gen p53. Sebagai akibatnya kebanyakan obat
yang potensial ditujukan pada pemulihan p53 belum dapat diidentifikasi. Harapan
utama adalah inaktivasi protein dengan p53 menjadi kenyataan. Dari beberapa
penelitian secara in vitro terlihat bahwa fungsi normal dari p53. Dari beberapa
penelitian secara in vitro terlihat bahwa fungsi normal dari p53 dapat dipulihkan
dengan molekul kecil yang apabila ditempelkan pada mutan protein p53 yang
tidak aktif dapat mengaktifkannya kembali. Apabila hal yang sama dapat dicapai
pada sel tumor, maka dapatlah diharapkan bahwa sel-sel ganas dapat berhenti
tumbuh atau mati, karena salah satu fungsi dari p53 adalah untuk membuat sel
yang tidak normal melakukan penghancuran dirinya sendiri (Gambar 4).
Kelayakan teknis dari pendekatan ini cukup menjanjikan, akan tetapi
kegunaannya tidak spesifik, berlaku umum bagi berbagai jenis kanker yang
memiliki gen p53. Di beberapa laboratorium, berbagai usaha sedang diteliti untuk
menggali strategi ini.

c. Gen-gen Pengontrol Repair DNA


Kategori gen ke tiga adalah yang mengontrol dan menjaga integritas DNA,
yang sering kali mengalami kerusakan pada waktu replikasi. Tanpa mekanisme
ini, terjadinya perubahan pada sebuah gen yang seharusnya direparasi tidak
terlaksana, maka kerusakan akan diturunkan kepada keturunan berikutnya sebagai
mutasi yang permanen. Sesungguhnya sel tumor sering kali mengandung
kerusakan atau cacat pada proses repair DNA. Sebagai contoh, 10-20% dari
kanker kolon pada manusia mengalami mutasi pada gen-gen yang membantu
repair DNA (yaitu gen MLH, MSH2, PMS1 dan PMS2). Gen lain yang
berpartisipasi secara tidak langsung pada repair DNA, pada kenyataannya
mengalami mutasi pada gen ini, dan keadaan semacam ini sering terjadi. Salah
satu gen tersebut adalah gen yang mengkode protein check point yang memantau
perkembangan sel melalui daur sel dan mencegah tahapan berikutnya
berlangsung, apabila tahap sebelumnya tidak berjalan secara normal. Sebagai
contoh apabila DNA tidak dikopi secara akurat. Salah satu check point protein
yang penting adalah ATM dan sekali lagi p53 yang berfungsi. Sel-sel tumor yang
tidak mengandung baik gen ATM yang normal maupun gen p53 tidak mempunyai
mekanisme pengontrol semacam ini.

Gambar 4.
Protein p53 menginstruksikan sel untuk memusnahkan diribila DNA mengalami kerusakan baik karena
senyawapolutan maupun radiasi. Bila protein p53 tidak normal,tidak dapat menghentikan DNA pada proses
replikasi. Cara lain adalah dengan menggunakan sel virus, dimana virus hanyaberkembang pada sel tumor atau
p53 yang tidaknormal, sehingga terjadi kematian dari sel tumor.

Setiap DNA sibuk melakukan replikasi sehingga memperbesar kemungkinan


terjadinya mutasi secara random. Seperti halnya dengan gen-gen supresor mutan
tumor, terapi gen dapat digunakan dalam mengganti gen yang hilang atau gen
yang mengkode repair dari DNA atau protein terkait yang rusak. Pendekatan yang
lebih radikal adalah membiarkan beberapa tumor untuk mengalami mutasi sendiri
untuk mati. Sel tumor yang mengalami peningkatan kecepatan mutasi dapat
mengalami beberapa mutasi yang letal dan dapat menyebabkan kematian dari sel
anak. Tumor dapat menyebabkan hilangnya beberapa turunan selama beberapa
dari mutasi yang diperoleh memperbanyak sel yang survive dari turunan tumor.
Akan tetapi apabila terlalu banyak sel mutan yang bergenerasi, kemungkinan
tidak ada anakan sel tumor yang dapat hidup. Salah satu jalan yang mendorong
sel-sel kanker untuk memproduksi sel anak yang tidak survive adalah dengan
jalan menginhibisi beberapa mekanisme check point secara simultan. Nyatanya sel
ragi yang DNA-nya dirusak dengan cara iradiasi dengan sinar X, mengalami
kematian pada dosis yang relatif tinggi. Akan tetapi apabila satu dari gen
checkpoint mengalami mutasi, ragi tersebut menjadi lebih sensitifterhadap radiasi.
Terbukti bahwa apabila dua atau lebih gen check point mengalami mutasi pada
waktu bersamaan, selmenjadi hipersensitif terhadap radiasi; sekalipun
dosisnyakecil, telah dapat membunuh sel kanker.
Berdasarkan pengamatan tersebut, para onkolog merancang obat yang
dapat menginhibisi protein-protein check point. Obat ini ditujukan untuk dapat
bekerja pada sel tumor yang cacat pada suatu gen check point (misalnya suatu
mutan p53). Dengan beberapa cacat seperti itu, sel kanker dapat mati atau paling
tidak kolaps sehingga mati secara mudah pada perlakuan berikutnya. Beberapa
senyawa, pada pengamatan melalui kultur jaringan memperlihatkan harapan,
sekalipun untuk uji klinis masih perlu menunggu sampai abad mendatang.
Selain dengan cara yang melibatkan pertumbuhan sel, terapi molekular
juga dapat ditujukan pada molekul penting lainnya, beberapa dari cara terapi
tersebut diharapkan telah dapat digunakan dalam waktu empat tahun mendatang.
Sebagai contoh adalah beberapa protein yang menjaga agar sel tetap berada di
suatu tempat pada tubuh manusia. Dengan pengetahuan ini, para peneliti dapat
menemukan obat seperti inhibitor protease, yang dapat mencegah sel kanker
mengalami metastasis atau menyebar ke seluruh tubuh. Obat lain diusahakan
untuk mematikan telomerase, yaitu enzim yang dapatmembentuk kembali ujung
dari kromosom yang mengalami replikasi, sehingga dalam keadaan seperti ini sel
kanker tidak sanggup untuk tetap hidup. Senyawa seperti ini adalah TNP-470,
dapat menghambat pembentukan aliran darah baru (angiogenesis) yang memasok
makanan pada sel tumor.
Sekalipun target untuk berbagai obat yang dibicarakan tadi
menggambarkan kemajuan yang cukup meyakinkan dalam biologi molekular
tentang kanker, akan tetapi untuk sampai ke kenyataan terapi diperlukan waktu.
Terapi metode baru dengan konsep tersebut, dapat mengatasi berbagai kekurangan
dari kemoterapi. Obat tersebut selain harus terlokasi pada target kanker, juga
harus terpenetrasi pada sel ganas dalam jumlah yang memadai agar efektif. Tumor
yang solid atau kompak dan keras sulit ditembus oleh obat, dan tidak banyak
saluran darah yang mengalir jauh ke saluran tumor. Di pihak lain beberapa obat
tidak dapat secara mudah menuju sasaran tanpa harus melewati pembuluh darah
yang mensuplai makanan pada jaringan tumor untuk kemudian menemukan jalan
pada jaringan kanker. Jadi jelas adanya toksisitas, efek samping dan resistensi
terhadap obat pada sel tumor.
Penemuan terakhir dalam berbagai bidang iptek dapat digunakan untuk
mempercepat penemuan berbagai obat baru. Metode tersebut termasuk gen
rekombinan untuk memproduksi senyawa baru antara lain menggunakan hewan
yang direkayasa secara genetik untuk digunakan sebagai sistem model, teknik
kimia dam simulasi komputer. Sekalipun teknik ini telah berkembang, masih
diperlukan waktu sekitar sepuluh tahun untuk realisasinya. Pada tahun pertama,
kedua dan ketiga diperlukan studi genetik dan biologi molekular untuk dapat
meyakinkan bahwa target benar-benar kritis pada perkembangan kanker pada
manusia. Setelah itu, penentuan screening biokimiawi untuk menemukan senyawa
penting, yang memerlukan waktu satu atau dua tahun. Kemudian pengoptimalan
potensi ditinjau dari spesifitas dan farmakokinetiknya. Usaha ini dapat memakan
waktu 3 – 5 tahun, karena harus melalui sintesis beberapa ratus bahkan beberapa
ribu senyawa (obat). Pendekatan terutama ditujukan pada tiga hal yaitu keamanan,
kemanjuran dan dosis yang optimal. Pendekatan molekular dalam terapi kanker
dapat dilihat pada Tabel 1.

Tabel 1. Pendekatan Secara Molekular pada Terapi Kanker

Status Kanker Molekul Status Kanker Molekul Status Kanker Molekul


Target Cara Terapi Target Cara Terapi Target Cara Terapi
Onkogen : - Protein ras 744, 832; SCH 44342;
Kelainan pada - Abl, reseptor EGF, BZA-5B
protein, ras atau kinase Erb-B2 dan Src - Inhibitor tirosin kinase
aktivitas kinase - PKC-α, Raf dan siklin tyrfostins (RG 13020)
dependen kinase lavendustins (AG 957)
quinazoline (PD
153035)
- Inhibitor antisense
- Inhibitor
serine/threonine kinase:
olomousine:
staulosporine:
butirolaktone

Hilangnya gen Gen-gen APC, AT, - Terapi gen untuk


supresor tumor DCC, RB dan p53 memulihkan
supresor gen ke fungsi
normal
- Pemblokkan sintesis
E2F dengan
senyawa antisen

Mekanisme repair Enzim mismatch - Terapi gen untuk


DNA yang tidak repair DNA: MSH2; perbaikan
normal MLH; PMSl; PMS2 aktivitas enzim
- Inhibitor check point
untuk meningkatkan
suseptibilitas terhadap
senyawa perusak
DNA

Tidak adanya - Telomerase - Inhibitor telomerase


penuaan sel pada sel
tumor

- Faktor pertumbuhan - TNP-470; suramin


Angiogenesis FGF, VEGF - Antagonis αv, β3; α
- Reseptor integrin vβ5

Metastase - Metaloprotease
- Kolagenase - Inhibitor protease
- Inhibitor kolagenase
4.3 Terapi di tingkat RNA pada kanker
Gen adalah suatu sekuens basa spesifik yang menyandikan
instruksi,mensintesis suatu protein. Walaupun,gen mendapatkan perhatian lebih
banyak untuk diteliti dan dibahas, namun sesungguhnya protein lah yang
mempunyai peran utama dalam melaksanakan fungsi-fungsi kehidupan dan
menyusun mayoritasmstruktur seluler. Jika suatu gen diganggu sehingga
menyebabkan proteinyang disandikannya menjadi tidak mampu untuk
melaksanakan fungsi normalnya, maka akan mengakibatkan suatu cacat genetis.
RNA adalah suatu asam ribonukleat yang terdapat dalam alur informasi genetik
organisme yang berupa dogma sentral dari DNA —> RNA —> Protein, yaitu
DNA ditranskripsi menjadi RNA, dan selanjutnya RNA ditranslasi menjadi
protein. Di dalam sel terdapat tiga jenis RNA yaitu mRNA, tRNA dan rRNA.
Diantara ketiga jenis RNA, mRNA dapat dimanfaatkan untuk tujuan tersebut di
atas. RNA dalam keadaan normal merupakan untai tunggal, namun pada
kenyataannya untai tunggal ini dapat membentuk dupleks dengan membentuk
ikatan hidrogen, sebagaimana DNA, jika terdapat untai yang komplemen dalam
urutan basa nukleotidanya. Bentuk dupleks RNA akan mengakibatkan
terhalangnya proses translasi sehingga sintesis protein terganggu, atau
posttranscriptional gene silencing (PTGS), atau gene silencing . Gene silencing
adalah suatu proses membungkam ekspresi gen yang pada mulanya diketahui
melibatkan mekanisme pertahanan alami pada tanaman untuk melawan virus.
Alur informasi genetik di dalam sel dari DNA ke RNA dan ke protein disebut
sebagai proses ekspresi gen (Dale,1989).

Penghambatan proses ekspresi gen dapat dilakukan pada beberapa tahap,


diantaranya adalah tahap translasi, yaitu dengan mengganggu proses translasi
tersebut pada molekul mRNA. Molekul RNA yang akan ditranslasi mempunyai
sekuense di bagian hulu sebagai tempat pengenalan bagi ribosom dalam proses
sintesis protein. Ribosom, sebagai mesin pensitesis polipeptida yang kemudian
dimodifikasi lebih lanjut menjadi protein, memerlukan situs pengenalan yang
terdapat pada mRNA untuk dapat melaksanakan pekerjaannya. Manipulasi pada
tahap translasi mRNA yang bertujuan untuk mengatasi suatu penyakit genetis saat
ini dikenal dengan istilah antisense RNA, small interfering RNA (si RNA), atau
disebut pula RNAinterference (RNAi). Potongan pendek dari duplex RNA atau
DNA untaiganda (short interfering RNA atau siRNA) dilaporkan mengakibatakan
degradasi RNA-RNA lain di dalam sel yang memiliki sekuens berkesesuaian.
Yang lebih terkini lagi adalah ditemukannya lebih kurang empat tahun yang lalu
suatu micro RNA (miRNA) yang berperan membungkamekspresi gen. Banyak
teori terapetik RNA yang sangat ideal dan menjanjikan terapi yang ampuh.

Untuk menghantar molekul RNA diperlukan suatu wahana yang sesuai


untuk membawanya ke target sel tertentu. Wahana paling banyak digunakan
dalam terapi gen adalah virus yang telah dimodifikasi secara genetis sehingga
mampu membawa DNA manusia normal. Disamping itu, teknologi penghantaran
obat dengan bentuk liposome yang kini juga telah banyak mengalami modifikasi,
serta teknologi menggunakan pengenalan reseptor, telah mendukung
perkembangan terapetik RNA.

 Kendala dalam Penggunaan Terapi


RNA secara klinik

Prospek dari penggunaan molekul RNA dalam aplikasi pengobatan


diharapkan dapat segera direalisasikan. Namun demikian, para ahli menyadari
masih adanya kendalakendala yang harus diantisipasi agar molekul RNA tersebut
dapat digunakan dengan hasil yang optimal. Faktor-faktor yang menjadi penyulit,
yaitu karena antisense RNA maupun siRNA harus dimasukan ke dalam sistem
biologis sel hidup, bukan pada media sel bebas sehingga

1. Molekul antisense RNA harus menghindari pemecahan oleh enzim nuklease


yang akan memotong asam nukleat menjadi basanya. Enzim iniada di mana-mana,
baik di dalamsirkulasi darah maupun di dalam sel. Untuk membuat asam nukleat
lebih resisten terhadap enzim ini telah dibuat beberapa strategi, salah satunya
adalah dengan cara mengganti oksigen pada jembatan basa dengan sulfur,
sehingga menghasilkan jembatan fosforotioat yang lebih resiten.

2. Terapi harus masuk ke dalam sel. Kendala ini merupakan masalah klasik dalam
penggunaan materi genetik dalam pengobatan. Para peneliti telah berusaha untuk
merekayasa sistem penghantaran untuk kultur sel. Sebagaimana system
penghantaran materi genetik yang lain, se cara teori penghantaran siRNA dapat
dilakukan dengan 2 cara, yaitu
a. introduksi langsung siRNA sinetik ;
b. introduksi suatu plasmid atau virus yang menyandi sekuens gen yang akan
memproduksi siRNA yang sesuai.
Cara kedua dianggap sebagai cara yang lebih baik karena memberikan efek
yang lebih lama. Asam nukleat bebas mempunyai muatan negatif yang kuat yang
berasal dari gugus fosfat dari tulang punggung struktur asam nukleat. Hal ini
membuat molekul tersebut mudah larut dalam air, tetapi tidak dapat larut dalam
lemak ganda struktur membran sel. Dengan menggabungkan asam nukleat dengan
suatu pembawa yang berfungsi meningkatkan transpor ke dalam sel; atau juga
dikemas dalam suatu kapsul lemak, misalnya liposom, yang telah digunakan
secara luas untuk transport amfoterisin dan beberapa obat kanker, diharapkan
dapat memenuhi keperluan penghantarannya. Dilaporkan pula suatu sistem
penghantar yang sangat menjanjikan, yaitu berupa ligan peptida dari suatu
reseptor kompleks enzim serpin yang dibuat membentuk kompleks dengan materi
genetik ini, yang mana dapat menghantar ke berbagai sel target.

3. Di dalam sel, antisense dan siRNA harus ditransportasikan dengan benar. Mula-
mula RNA ditangkap dalam endosom, kemudia bertemu dengan lisosom untuk
degradasi intraseluler. Hanya sebagian kecil yang bisa lolos melewati pemecahan
endosomal. Setelah bebas di dalam sitoplasma, molekul ini masuk ke dalam
nukleus, kemudian berdifusi lewat pori-pori membran, dan di dalam nukleus ini
akan bertemu dengan target. Jika seluruh gen atau messenger di dalam nucleus
dalam keadaan tidak terlindungi atau berbentuk linier, pelaksanaan terapi akan
lebih mudah. Pada kenyataannya, baik DNA maupun RNA terlipat secara rapi dan
juga diselubungi oleh protein biasa. Pada RNA masalah menjadi sangat berat,
karena pengetahuan tentang struktur RNA yang terlipat di dalam sel hidup masih
sangat sedikit. Untuk mencapai sasaran terapi, masih digunakan cara trial and
error: satu seri percobaan dengan RNA dimulai pada target lokasi awal untuk
transkripsi atau translasi, dengan harapan bahwa lokasi tersebut relatif terbuka.

4. Masalah selanjutnya adalah bagaimana dapat terjadi interaksi antara terapi dan
target, sehinga dapat menghasilkan hibrida yang stabil. Antara basa guanin (G)
dengan sitosin (C) terdapat tiga ikatan hidrogen, sehingga merupakan ikatan yang
lebih stabil dibandingkan dengan dua ikatan hidrogen antara adenin (A) dengan
timin (T). Panjang minimum untuk rancangan suatu untai RNA ditentukan oleh
besarnya genom. Di dalam genom manusia, bagi molekul RNA yang terdiri dari
basa berjumlah kurang dari 12-15, tampaknya akan mengalami proses
penggandaan, dan mungkin akan merusak gen atau messenger yang tidak sesuai.
Oleh karena itu, agar terapi stabil dan dikenali, maka panjang basa
nukleotidanyaadalah antara 13-20 basa.
5. Setelah terbentuk hibrida, tugas selanjutnya adalah merusak target. Antisense
yang dirancang untuk mRNA akan berhasil jika didukung oleh enzim RNase H,
yaitu enzim yang bekerja memotong messenger. Jika antisense adalah untai
tunggal DNA, maka akan langsung berpartisipasi dalam destruksi messenger
selanjutnya. Destruksi messenger ini memang diinginkan. Akan tetapi hibrid ini
lambat laun akan menimbulkan instruksi genetik yang dapat menerjemahkannya
ke dalam protein yang berhubungan dengan penyakit, dan ini dilakukan oleh
ribosom yang mempunyai aktivitas instrinsik untuk menguraikan dan
memfasilitasi pembacaan pesan genetik tersebut. Untuk menghindari hal ini, harus
dibuat antisense yang ikatannya kuat. Dupleks DNA / RNA lebih lemah daripada
dupleks RNA / DNA, maka sedang pula dikembangkan usaha untuk membuat
DNA yang mirip RNA.
6. Dari sisi efikasi, RNAi telah diketahui menunjukkan spesifisitas yang cukup
tinggi. Akan tetapi, sebagaimana molekul-molekul kecil yang lain, kemungkinan
terjadinya masalah dalam aplikasi klinik tetaplah ada. Efek samping yang
mungkin saja terjadi berupa terhambatnya ekspresi gen-gen lain yang bukan
target, baik akibat degradasi mRNA, penghambatan translasi ataupun melalui
induksi penekanan gen secara global dengan jalan mengaktifkan respons
interferon, terlebih jika siRNA diekspresikan oleh vektor virus.

4.4 Terapi herbal dalam pengobatan kanker

Pemanfaatan Benalu Sebagai Agen Antikanker (Prenylated Flavonoid


sebagai Senyawa Anti Kanker yang Berpotensi)
Pola hidup yang tidak seimbang menyebabkan tingginya angka
pertumbuhan kanker di dunia. Metode terapi kanker yang telah dilakukan, yaitu
radiasi dan kemoterapi, belum menghasilkan outcome yang diinginkan.
Pendekatan yang dilakukan untuk mengatasi mahalnya terapi dan besarnya efek
samping yang ditimbulkan oleh terapi kanker adalah penggunaan bahan alam
sebagai alternatif agen antikanker. Salah satu bahan alam yang dapat digunakan
adalah benalu.

Senyawa yang terkandung dalam benalu dan kemungkinan beraktivitas


antikanker adalah flavonoid, tanin dan asam amino. Kuersetin merupakan
senyawa flavonoid utama yang terkandung dalam benalu tersebut.
Flavanoid adalah senyawa polifenol yang banyak terdapat pada sayuran
dan buah-buahan. Flavonoid telah menunjukan perannya sebagai antioksidan,
antimutagenik, antineoplastik dan aktifitas vasodilatator. Menurut Lamson, et al.
(2000) kuersetin (3,3’,4’,5,7-pentahydroxyflavone) termasuk molekul yang
banyak ditemukan di alam. Kuersetin merupakan suatu aglikon yang apabila
berikatan dengan glikonnya akan menjadi suatu glikosida. Senyawa ini dapat
beraksi sebagai antikanker pada regulasi siklus sel, berinteraksi dengan reseptor
estrogen (ER) tipe II dan menghambat enzim tirosin kinase. Kuersetin juga
memiliki aktivitas antioksidan yang dimungkinkan oleh komponen fenoliknya
yang sangat reaktif. Kuersetin akan mengikat spesies radikal bebas sehingga dapat
mengurangi reaktivitas radikal bebas tersebut.
Kuersetin merupakan kandungan utama dari flavonoid benalu. Kadar
kuersetin yang teridentifikasi dalam benalu yang didapat dari inang teh masing-
masing sebesar 2,7 mg/g dan 9,6 mg/g untuk Macroselon avenis dan Scurrula
oortiana. Sedangkan kadar kuersetin untuk Scurrula oortiana dari beunying
sebesar 6,1 mg/g; Scurrula parasitica dari jure 5,1 mg/g;
Scurrula Montana dari cantigi wungu 8,4 mg/g; Scurrula ferruginea dari kopi
sebesar 9,1 mg/g; Dendrophthoe pentandra dari puring sebesar 35,1 mg/g; dan
Dendrophthoe pentandra dari randu sebesar 39,8 mg/g .
Kuersetin merupakan molekul flavanol yang terdapat pada benalu mangga
(Dendrophthoe pentandra) (Han, et al., 2007). Molekul flavanol merupakan salah
satu jenis flavonoid yang aktif sebagai antioksidan (Partt, 1992). Sifat antioksidan
dari senyawa kuersetin mampu menginhibisi proses karsinogegesis. Senyawa
karsinogen merupakan senyawa yang mampu mengoksidasi DNA sehingga terjadi
mutasi (Kakizoe, 2003).
Kuersetin sebagai antioksidan dapat mencegah terjadinya oksidasi pada
fase inisiasi maupun propagasi. Pada tahap inisiasi kuersetin mampu menstabilkan
radikal bebas yang dibentuk oleh senyawa karsinogen seperti radikal oksigen,
peroksida dan superoksida (Gordon, 1990). Kuersetin menstabilkan senyawa-
senyawa tersebut melalui reaksi hidrogenasi maupun pembentukan kompleks
(Ren, et al., 2003). Melalui reaksi tersebut radikal bebas diubah menjadi bentuk
yang lebih stabil sehingga tidak mampu mengoksidasi DNA. Selain itu,
didapatkan turunan radikal antioksidan yang relatif memiliki keadaan yang lebih
stabil dibandingkan radikal bebas yang dibentuk senyawa karsinogen tadi
(Gordon, 1990). Meskipun demikian radikal kuersetin memiliki energi untuk
bereaksi dengan radikal antioksidan lain. Radikal-radikal antioksidan dari
kuersetin dapat saling bereaksi membentuk produk nonradikal (Hamilton, 1983).
Pada tahap propagasi kuersetin mencegah autooksidasi, yaitu mencegah
pembentukan radikal peroksida melalui pengikatan senyawa radikal secara cepat
agar tidak berikatan dengan oksigen. Dengan adanya kuersetin maka reaksi
oksigenasi yang berjalan secara cepat dapat di cegah sehingga pembentukan
radikal peroksida pun dapat dicegah. Kuersetin juga berikatan dengan radikal
peroksida yang telah terbentuk dan menstabilkannya sehingga reaksi autooksidasi
yang secara cepat dan berantai dapat dihambat.
Kuercetin juga berperan dalam menekan ekspresi mutan protein p53. Pada
kondisi wild type, protein ini merupakan protein yang penting dalam kontrol
siklus sel, yaitu dengan memacu sel untuk berhenti (arrested) atau apoptosis.
Namun apabila terjadi mutasi maka protein ini menjadi sebuah penanda
abnormalitas yaitu siklus memacu sel ke fase G2-M (penggandaan sel) dan
apabila sel terus menerus pada fase ini maka akan terjadi proliferasi (pembelahan
tak terkendali). Kuersetin dalam konsentrasi serum 248 μM dapat menekan
ekspresi dari mutan protein p53 yang dibentuk oleh sel kanker payudara sampai
tidak terdeteksi pada sel tersebut. Kuersetin merupakan senyawa pertama yang
mampu menghambat tirosin kinase pada uji preklinik tahap satu (Klohs, et al.,
1997). Dengan dihambatnya ekspresi tirosin kinase maka kemampuan sel untuk
onkogenesis melalui kemampuan mengatur pertumbuhan di luar normal dapat
dihambat. Disamping itu obat yang bekerja dengan target tirosin kinase apabila
dipandang pada kemoterapi konvensional memiliki kemungkinan sebagai agen
antitumor tanpa efek samping sitotoksik terhadap sel normal
Pada kultur sel melanoma manusia, kuersetin diketahui memiliki aktivitas
penghambatan pertumbuhan sel yang mirip dengan tamoxifen (Piantelli, 1995).
Selain itu kuersetin juga memiliki afinitas yang sama pula dengan tamoxifen dan
diethylstilbestrol dimana ketiganya ditemukan pada sisi ER II. Dibandingkan
dengan tamoxifen, kuersetin ternyata lebih poten yang ditunjukan oleh nilai IC50
yaitu 7 nM, lebih kecil daripada tamoxifen 9 nM (Piantelli,1995). Kuarsetin juga
mampu menaikkan efikasi terapetik dari cisplatin baik secara uji in vivo maupun
in vitro. Pada tikus yang diinduksi kanker, pemberian kuersetin 20 mg/kg dengan
cisplatin 3 mg/kg secara intraperitoneal mampu mengurangi pertumbuhan tumor
secara signifikan dibandingkan pemberian cisplatin tunggal (Hofmann, et
al.,1990). Kuersetin melindungi sel renal tubular yang normal dari toksisitas
cisplatin (Kuhlman, et al., 1998). Dalam uji in vitro, kuersetin bekerja secara
sinergi dengan busulphan dalam melawan sel leukemia manusia. Dengan
perbandingan antara quersetin dan busulphan 1 : 1 dan 3 : 1 dipastikan dapat
mengurangi sitotoksis dari pemberian busulphan ( Hofmann, et al., 1989).
Kuersetin juga dapat digunakan sebagai antiinflamasi dan anti alergi sehingga
dapat menaikkan imunitas. Kuersetin lebih selektif menghambat COX
(siklooksigenase) dari pada lipooksigenase, sehingga dapat dikembangkan sebagai
agen inhibitor COX yang merupakan agen kemoterapetik yang berpotensi
terutama pada kanker kolon (Taketo, 1998).
Kuersetin mampu menghambat produksi heat shock protein (HSP) pada
banyak sel kanker yang ganas, termasuk kanker payudara (Hansen, et al., 1997),
leukemia (Elia, 1996) dan kanker kolon (Koishi, et al., 1992) . Heat shock protein
sendiri terbentuk melalui ikatan kompleks dengan mutan p53. Penghambatan HSP
menginduksi sel tumor yang mulanya mampu melewati mekanisme normal dari
siklus sel istirahat (Go) menjadi tidak mampu melewatinya. Selain itu HSP yang
menyebabkan sel kanker mampu berkembang dan hidup pada kondisi berbeda
(sirkulasi rendah, demam) serta berasosiasi dengan penyakit lain untuk bertahan
hidup (Ciocca, 1993) mampu dihentikan. Heat shock protein pada kanker
payudara menyebabkan obat kemoterapi menjadi resisten (Oesterreich, 1993).
Dengan adanya kuersetin, maka resistensi sel kanker terhadap agen kemoterapi
dapat dihambat sehingga kuersetin cocok digunakan sebagai pendamping
kemoterapi dalam terapi kanker.
Berdasarkan fakta-fakta tersebut, maka kuersetin yang banyak terkandung
dalam benalu sangat berpotensi dikembangkan sebagai obat antikanker, baik
sebagai agen kemoprevensi maupun agen pendamping kemoterapi
(kokemoterapi).

BAB IV. PENUTUP


4.1 Kesimpulan

Pencegahan kanker, yaitu dengan pencegahan primer dan sekunder. Pencegahan


Primer yaitu dengan mencegah terjadinya infeks melalui vaksinasi. Pencegahan
sekunder melalui deteksi dini dengan metode sitologi (paps smear), biopsi,
kolposkopi, konisasi, pendeteksian DNA virus dengan teknik PCR dan Hybrid
Capture-II. Pap Smear merupakan teknik yang paling mudah dilakukan dengan
melihat perubahan sel-sel epitelium. Infeksi HPV dapat merusak atau mengubah
susunan sel-sel epitelium; perubahan inilah yang dideteksi menggunakan Pap
smear.
Dalam terapi kanker pada tingkat molekular, dikenal tiga kategori gen
sebagai target. Kategori pertama adalah onkogen, yang menstimulasi
perkembangan sel melalui daur sel (cellcycle) yaitu serangkaian peristiwa
meliputi pembesaran sel, replikasi DNA dan pembelahan sel, serta pemindahan
set gen yang lengkap pada sel anak. Kategori lain adalah gen yang membatasi
perkembangan tersebut yang disebut sebagai gen penekan atau supresor tumor.
Kategori ketiga adalah kelompok gen yang mengatur replikasi dan repair dari
DNA. Kebanyakan tumor disebabkan oleh terjadinya mutasi pada satu atau lebih
dari ketiga kategori gen tersebut.
Pendekatan yang dilakukan untuk mengatasi mahalnya terapi dan besarnya
efek samping yang ditimbulkan oleh terapi kanker adalah penggunaan bahan alam
sebagai alternatif agen antikanker. Salah satu bahan alam yang dapat digunakan
adalah benalu. Senyawa yang terkandung dalam benalu dan kemungkinan
beraktivitas antikanker adalah flavonoid, tanin dan asam amino. Kuersetin
merupakan senyawa flavonoid utama yang terkandung dalam benalu tersebut.
Pengobatan kanker sedini mungkin dapat mengurangi resiko kecacatan
atau kehilangan tubuh. Sehingga pemeriksaan rutin perlu dilakukan untuk
mengetahui keadaan dan kesehatan organ tubuh kita.

Daftar Pustaka
Enos Tangke Arung, Dani Britanto Wicaksono1, Ferry Sandra. 2009. Prenylated
Flavonoid sebagai SenyawaAnti Kanker yang Berpotensi.
http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/.pdf/05s.html[ 15 April 2010]

Prastono, Eko.2008.
PencegahandanDeteksiDini.http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/06_.pdf/06_
PencegahandanDeteksiDini.html [13 April 2009]

Price A. Sylvia. 2005. PATOFISIOLOGI Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit.


Edisi 2. Jakarta:EGC.

Prawirohardjo, Sarwono.2005. Ilmu Kandungan. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka


Sarwono Prihardjo.

Rochestry Sofyan.2006. Kanker dan Antioksidan


http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/cdk_127.pdf [di download tanggal 13 April
2010]

Sudarto Pringgoutomo.2008. Kanker Tinjauan Beberapa Segi Masalahnya.


http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/cdk_133_obstetri_dan_ginekologi.pdf.
[didownload tanggal 13 April 2010]

Sukardja, I Dewa Gede. 2000. Onkologi Klinik. Surabaya: aaAirlangga University


Press.

Shadine, Mahannad.2009. Penyakit Wanita. Jakarta: Keen Books.


Lampiran