latorios, verbales), signos autonmicos (palidez, enrojecimien- Tabla. Genes candidatos para el autismo.
to, sialorrea, midriasis), deseo constante de orinar o beber e in-
cluso trastornos del sueo [3,19]. Genes Localizacin
En 1957, Kanner y Eisenberg observaron que algunos de los do a que su expresin se altera despus de una crisis y al papel
padres de nios autistas tenan rasgos de personalidad inusual, del WNT2 en el autismo.
como cierta rigidez cognitiva y falta de inters en la interaccin En un modelo animal, para determinar el papel de la -cate-
social. Los rasgos ms comunes encontrados en los padres de nina a la susceptibilidad a crisis se inyecta penetilenetetrazol in-
los nios autistas son reticencia social, preferencia por la rutina, tratecal en el crtex cerebral e hipocampo de un ratn knock-out
dificultad para la comunicacin (lenguaje pragmtico) y dificul- especfico para -catenina, y posteriormente se analiza la laten-
tad para los cambios. Estos rasgos pueden considerarse como cia, nmero y duracin de cuatro fases de la crisis: I) actividad
un marcador de la implicacin gentica del autismo [32]. sin crisis; II) sacudidas mioclnicas; III) crisis clnicas generali-
zadas; y IV) crisis tnicas. El ratn knock-out gasta significativa-
Anlisis de ligamiento mente ms tiempo en la fase III y la fase IV y muestra significa-
Mediante los anlisis de ligamiento se pretende determinar si la tivamente menos tiempo en estado no convulsivo (fase I).
transmisin de un segmento cromosmico de una generacin a La tincin de Nissl y de clorido de oro muestra la presencia
otra coincide con la presencia del fenotipo. Implica identificar del crtex subdesarrollado, y ausencia de cuerpo calloso y de
genes marcadores que segregan con el trastorno. En el autismo estructuras del hipocampo.
se han realizado estudios de ligamiento en la mayora de cromo- Estos hallazgos indican que la disfuncin de la -catenina
somas [33]. produce malformacin cortical e incrementa la susceptibilidad
a crisis [36].
Anlisis citogenticos
La regin cromosmica donde se encuentran con ms frecuen- Gen FOXP2
cia anormalidades en los pacientes autistas es la regin 15q11-13. El gen FOXP2 tiene funcin en el desarrollo de los sistemas
Esta regin tambin se relaciona con otros trastornos del neuro- neurales que median el habla y el lenguaje, y regula el desarro-
desarrollo, como el sndrome de Angelman y el sndrome de llo de la arquitectura cerebral desde fases muy tempranas de la
Prader-Willi. Las anormalidades ms frecuentes son deleciones embriognesis.
y duplicaciones que se producen en la zona proximal del brazo El gen FOXP2 codifica una protena que contiene varios do-
largo de este cromosoma. Los genes de las subunidades de los minios funcionales: un tracto de poliglutaminas (poliQ), un
receptores GABAA (GABRB3, GABRA5 y GABRG3) estn si- dominio de dedos de zinc (ZnF), una cremallera de leucinas
tuados en la zona proximal del brazo de la regin 15q. La expre- (LeuZ), un dominio FOX de cabeza de tenedor (forkhead box-
sin de la protena GABRB3 tambin est disminuida en el sn- FOX) de unin al ADN, y un dominio cido final.
drome de Rett [34]. La protena FOXP2 acta como factor de transcripcin, modu-
lando la activacin de otros genes mediante su unin con el ADN.
Estudio de genes candidatos Las mutaciones R328X y R553H se han hallado en mltiples
El estudio de genes candidatos para el autismo tradicionalmen- miembros afectados en familias con trastorno del desarrollo del
te se ha concentrado en los cromosomas 7 y 15, aunque actual- habla y el lenguaje. La mutacin R553H es un cambio de nu-
mente el estudio se extiende a otros cromosomas (Tabla). Exis- cletido de G a A que produce una sustitucin de aminocido de
te un gran nmero de genes candidatos para el autismo, pero en arginina a histidina en el codn 553 en el exn 14, y la mutacin
este apartado nos centraremos en los genes relacionados con el R328X es un cambio de nucletido de C a T que produce una
autismo y la epilepsia. sustitucin de aminocido de arginina a codn stop en el codn
328 en el exn 7 [37,38].
Su relacin directa con la epilepsia es poco clara; sin embar-
GENES CANDIDATOS EN EL CROMOSOMA 7 go, los estudios electroencefalogrficos y mediante magnetoen-
RELACIONADOS CON LA EPILEPSIA cefalografa realizados a nios con trastorno especfico del len-
Gen WNT2 guaje expresivo y receptivo muestran anomalas paroxsticas uni
La familia de genes WNT (wingless-type MMTV integration site o bilaterales en el rea frontal y el rea temporal media en forma
family) est implicada en el desarrollo del sistema nervioso cen- de puntas y punta-onda, sin estar asociados a crisis epilpticas
tral y, en particular, el WNT2 se expresa en el tlamo. El gen clnicas. Estas reas afectadas forman parte de la zona perisilvia-
WNT2 se encuentra en la regin del cromosoma 7q31-33, ligado na, en la cual se ubican las reas funcionales para el desarrollo
al autismo. del lenguaje; por tanto, la actividad epileptiforme en estas reas
Se ha estudiado WNT2 como un gen candidato para el au- interferira en el proceso de desarrollo del lenguaje [39].
tismo por los siguientes hallazgos: un ratn knock-out del gen
DVL1, un miembro de una familia de genes esencial para la fun-
cin de la va de WNT, manifiesta un fenotipo conductual carac- GENES CANDIDATOS EN EL CROMOSOMA 15
terizado principalmente por una disminucin de la interaccin RELACIONADOS CON LA EPILEPSIA
social. Genes de las subunidades de los receptores GABAA
Al estudiar la secuencia codificadora para mutaciones de Tres genes de las subunidades de los receptores de GABAA se
WNT2 en un gran nmero de familiares de autistas, se han halla- localizan en esta regin crtica 15q11-13: GABRB3, GABRA5 y
do dos familias que presentaban variantes de secuencia codifi- GABRG3.
cadora no conservadora que segregaba con autismo; tambin se La mayora de los efectos inhibitorios rpidos del GABA son
ha identificado un desequilibrio de ligamiento entre un WNT2 mediados por el receptor ionotrpico de GABAA, un canal ini-
3UTR SNP y la muestra de autismo-pares de hermanos afecta- co activado por ligando.
dos y familias [35]. El complejo canal/receptor transduce la sealizacin por
La protena -catenina se ha implicado en la epilepsia debi- GABA e inicia un flujo de cloro hacia el interior de la clula,
TRASTORNOS DEL DESARROLLO ESPECFICOS bre la sntesis de GABA y tiene consecuencias en el desarrollo
RELACIONADOS CON EPILEPSIA Y TRASTORNO del cerebro y la epilepsia [61].
GENTICO CONOCIDO
Existen trastornos del desarrollo especficos con la alteracin Gen CDKL5
gentica conocida y que estn asociados a epilepsia; entre ellos El gen CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5 o STK9, serine/
figuran el sndrome de Rett, el sndrome de Angelman, la escle- threonine kinase 9) est situado en el cromosoma X, en Xp22, y
rosis tuberosa y el sndrome X frgil. tiene actividad cataltica.
Se han identificado mutaciones en el gen CDKL5 que pro-
Sndrome de Rett vocan epilepsia de inicio precoz (antes de los 3 meses de vida) y
Gen MECP2 sndrome de West o espasmos infantiles. Los pacientes con mu-
Mutaciones puntuales en el gen MECP2, situado en Xq28, pro- taciones CDKL5 presentan caractersticas clnicas similares al
ducen el 60% de los casos de sndrome de Rett. sndrome de Rett [63]. Mutaciones del gen CDKL5 [64-67]:
El gen MECP2 tiene cuatro exones que codifican dos isofor- Mutaciones asociadas al sndrome de West ligado a X: t (X;6),
mas diferentes de la protena MePC2 (Figura). t (X;7).
La protena MePC2 es una protena de unin al ADN meti- Mutaciones asociadas al sndrome de Rett atpico con crisis
lado en dinucletidos CpG. de inicio precoz: 183 delecin T (sndrome de Rett atpico,
Estos dinucletidos predominan en regiones que son trans- autismo, crisis neonatales en un varn), 163_166 del GAAA,
cripcionalmente silentes (heterocromatina) y en la regin pro- 455 G T, IVS7-2A G, 525 A T, 1892-1893dupTA,
motora de muchos genes. El 60% de las citosinas localizadas en IVS13-1G A, 2047 del G, IVS16 + 1G C, 2634_2635
pares CpG est metilado. La protena MeCP2 se une a residuos del CC, 2635_2636 del CT.
de citosina metilados a travs de su methyl binding domain
(MBD). Recluta Sin3A a travs del dominio de represin de la El solapamiento del sndrome de Rett con otros TGD, tanto en
transcripcin transcription repression domain (TRD), el cual la vertiente fenotpica como en la genotpica, y su relacin con la
a su vez interacta con la histona desacetilasa (HDAC). La de- epilepsia es evidente [68-70].
satilacin de las histonas compacta la cromatina y silencia la Las nias con sndrome de Rett presentan caractersticas fe-
transcripcin. Constituye un mecanismo de represin de la trans- notpicas similares al sndrome de Angelman:
cripcin [59]. Se han hallado mutaciones en el gen MECP2 en nias con
Las mutaciones del gen MECP2 de tipo missense o de cam- sndrome de Angelman.
bio de aminocido son de menor gravedad y mejor desarrollo Se han descrito casos de nias con mutaciones en el gen
del lenguaje. Las mutaciones situadas en el dominio TRD pro- MECP2 y cambios en la regin 15q11-q13.
ducen mejor crecimiento ceflico y las situadas en el dominio Se han encontrado defectos en la expresin de los genes
MBD producen mayor uso de la mano. Las mutaciones non- UBE3A/E6AP (Angelman) y GABRB3 (15q11-q13) en ca-
sense o aparicin de un codn stop producen mayor afectacin sos con mutaciones en MECP2.
y no conservacin del lenguaje, y siempre resultan ms graves
[60,61]. Sndrome de Angelman
La fisiopatogenia del sndrome de Rett desorganiza los cir- El sndrome de Angelman est causado por la ausencia de la
cuitos neuronales. Existen anormalidades en la densidad de re- contribucin materna de la regin cromosmica 15q11-q13.
ceptores sinpticos del neurotransmisor excitatorio (glutamato) El gen UBE3A est situado en la regin cromosmica 15q11.2-
y neurotransmisor inhibitorio (GABA). q13 y codifica para la protena ubiquitina ligasa.
La protena MeCP2, alterada en la mayora de las nias Existen cuatro mecanismos genticos que pueden causar el
con sndrome de Rett, se expresa predominantemente en neu- sndrome de Angelman: delecin cromosmica (68%), muta-
ronas y aparece en el desarrollo durante el proceso de sinapto- cin del gen UBE3A (13%), disoma uniparental paterna (3%) y
gnesis [62]. defecto de imprinting (3%).
mos aos como un proceso gentico en el cual intervienen, por madurativo, y que son las responsables del desequilibrio GABA-
una parte, el fallo en el proceso de maduracin (sinaptognesis glutamato. Su manifestacin puede ser en forma de actividad
y adhesiones celulares), y, por otra parte, la implicacin de pro- epileptiforme, de crisis subclnicas, de epilepsia marcada y de
tenas que intervienen simultneamente en el fracaso del proceso sndrome regresivo.
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