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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

CAPÍTULO 1: ADAPTACIONES, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR


Diferentes agentes pueden causar niveles lesionar a las células y estas pueden adaptarse, o morir.

ADAPTACIONES CELULARES
Hiperplasia: Es el aumento en el número de células de un órgano o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento
del volumen del órgano o tejido.
o Hiperplasia Hormonal: Puede ser fisiológica o patológica, aumenta la capacidad funcional de un tejido en
condiciones normales o por un estímulo excesivo de hormonas o factores de crecimiento.
o Hiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras el daño o resección parcial.
Hipertrofia: Aumento del tamaño de las células, lo que da aumento al tamaño del órgano. Este aumento de tamaño
se debe a la síntesis de más componentes celulares. Puede ser fisiológica o patológica
Atrofia: Disminución del tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular.
• Atrofia Fisiológica: Es común durante los principio del desarrollo embrionario
• Atrofia Patológica:
o Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso): Por ejemplo cuando un miembro roto se inmoviliza.
o Pérdida de inervación (atrofia por desnervación)
o Riego sanguíneo disminuido
o Nutrición inadecuada
o Pérdida de estímulo endocrino
o Envejecimiento (atrofia senil)
o Presión
Metaplasia: Cambio reversible en el cual una célula de tipo adulto se sustituye por otra célula del tipo adulto. Se da
por una reprogramación de las células madre ante diferentes estímulos.

LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR:


• Lesión Celular Reversible: La lesión se manifiesta como cambios funcionales y morfológicos reversibles si se
elimina el estímulo dañino. Las características de lesión reversible son la reducción de fosforilación oxidativa, la
depleción del ATP y la hinchazón celular producida por cambios en las concentraciones iónicas y el aflujo de
agua.
• Lesión Celular Irreversible: Con el daño continuado, la lesión se hace irreversible, en cuyo momento la célula
no puede recuperarse. Estas sufrirán cambios morfológicos que se reconocen como muerte celular. La muerte
celular puede ser por apoptosis o necrosis, dependiendo de varios factores, sin embargo pueden presentarse
características de ambos tipos de muerte celular.
Causas de lesión celular:
• Privación de oxígeno:
o Hipoxia: Deficiencia de oxígeno que produce lesión celular reduciendo la respiración aeróbica oxidativa
o Isquemia: Pérdida del riego sanguíneo por un obstáculo o un drenaje venoso reducido, también
comprometiendo el suministro de nutrientes.
• Agentes físicos: Incluyen traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios súbitos de presión
atmosférica, radiación y descarga eléctrica.
• Agentes químicos y fármacos: Niveles de concentración de solutos, oxígeno, venenos, contaminantes
ambientales, insecticidas, residuos industriales, alcohol narcóticos, drogas terapéuticas, etc.
• Agentes infecciosos, Reacciones inmunológicas, Trastornos genéticos, Desequilibrios nutricionales.

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Mecanismos de lesión celular:
La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e intensidad, Las consecuencias
dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada. Esta lesión es el resultado de anomalías funcionales y
bioquímicas en uno o más de los varios componentes celulares esenciales.
• Depleción de ATP: Afecta a la célula en diferentes y variados puntos.
o Causas: Disminución del aporte de O2, con la incapacidad de recurrir a la cadena respiratoria para generar
ATP.
o Consecuencias:
 Reducción de la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa: Acumulación de Na+ y H2O dentro de la
célula (tumefacción celular), falla de los mecanismos de transporte dependientes del gradiente de Na+.
 Metabolismo energético alterado: Predomina la glucólisis anaerobia con la consiguiente reducción de
las reservas de glucógeno, acumulación de ácido láctico, intermediarios reducidos y fosfatos
orgánicos, reduciendo el pH.
 Fallo de la bomba de Ca2+-ATPasa: Aumenta la [Ca2+]i , en sinergia con la falla del contratransporte
Na+-Ca2+.
 Reducción de la síntesis proteica: Desprendimiento de los ribosomas del RER y disociación de
polisomas.
 Respuesta de la proteína mal plegada
 Reducción de todas las vías anabólicas
• Daño mitocondrial:
o Causas: Aumento de la [Ca2+]i, estrés oxidativo, degradación de fosfolípidos a través de las vías de la
fosfolipasa A2 y esfingomielina, y por productos de degradación de lípidos derivados de aquí.
o Consecuencias: Transición de la permeabilidad mitocondrial, dada por la formación de canales de alta
conductibilidad en la membrana interna, reversible en los primeros estadios. Si continúa el estímulo, el canal
se hace permanente, impidiendo el mantenimiento de la fuerza protónica mitocondrial, crítico para la
formación de ATP a través de la cadena respiratoria, siendo un golpe mortal para la célula. A través de estos
canales también escapa el citocromo C, que puede inducir apoptosis.
• Aumento de la concentración de Ca2+ intracelular:
o Causas: Ingreso a través de la membrana plasmática y/o escape de las organelas como mitocondrias y RER,
por ausencia de ATP, daño de las membranas y ciertas toxinas.
o Consecuencias: Activa enzimas que degradan componentes celulares: ATPasas, fosfolipasas, proteasas y
endonucleasas.
• Acumulación de radicales libres derivados de oxígeno (estrés oxidativo):
o Causas:
 Absorción de energía radiante.
 Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos durantes procesos metabólicos normales.
 Reacciones reducción-oxidación.
 Metales de transición.
 Óxido nítrico (NO).
o Consecuencias:
 Peroxidación lipídica de membranas: Particularmente el OH ataca los enlaces dobles de los ácidos
grasos insaturados de la membrana citoplasmática, de las organelas o de lípidos citoplasmáticos. A su
vez la reacción se propaga por los peróxidos formados por los ácidos grasos.
 Modificación oxidativa de las proteínas: Favorecen la oxidación de las cadenas laterales de los
residuos de aminoácido, formación de enlaces cruzados proteína-proteína, y oxidación del esqueleto
proteico.
 Lesiones en el ADN: Reacciona con la timina, produciendo rupturas en la cadena de ADN.

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• Defectos en la permeabilidad de membrana:
o Causas:
 Disfunción mitocondrial: La carencia de ATP, frena las vías de síntesis de fosfolípidos
 Pérdida de fosfolípidos en la membrana: Por activación de las fosfolipasas dependientes de Ca2+, y
radicales libres.
 Anormalidades citoesqueléticas: Por activación de las proteasas dependientes de Ca2+.
 Productos de descomposición de lípidos: Ácidos grasos libres no esterificados (acilcarnitina y los
lisofosfolípidos), con efecto detergente sobre la membrana.
o Consecuencias:
 Daño de la membrana mitocondrial: ver “Daño mitocondrial”
 Daño de la membrana plasmática: Pérdida de equilibrio osmótico, proteínas, enzimas, coenzimas,
ARN y metabolitos.
 Daño de la membrana lisosomal: Liberación de enzimas (ARNasas, ADNasa, proteasas, fosfatasas,
glucosidasas y catepsinas) en el citoplasma y activación de las mismas, las cuales degradan todos los
componentes celulares produciendo necrosis.
Morfología de lesión reversible y necrosis:
• Lesión Reversible:
o Alteraciones de la membrana plasmática: Protrusiones, borrado y distorsión de las microvellosidades,
creación de figuras de mielina, aflojamiento de las uniones intercelulares.
o Cambios mitocondriales: Hinchazón y rarefacción.
o Cambios del RER: Dilatación, desprendimiento y desagregación de los polisomas.
o Alteraciones nucleares: Desagregación de elementos granulares y fibrilares.
• Necrosis: Espectro de cambios morfológicos que sigue a la muerte celular.
o Cambios Citoplasmáticos:
 Eosinofilia aumentada: Por pérdida de ARN y aumento de la unión de la eosina por las proteínas
desnaturalizadas.
 Apariencia homogénea: por pérdida de las reservas de glucógeno.
 Citoplasma vacuolado: por la digestión de las organelas.
 Aparición de figuras de mielina: Grandes masas de fosfolípidos arremolinados.

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o Cambios Nucleares:
 Cariólisis: Desaparición de la basofilia de la cromatina (por las ADNasas).
 Picnosis: Encogimiento nuclear y aumento de la basofilia (condensación de ADN).
 Cariorrexis: Fragmentación del núcleo.
o Tipos de Necrosis:
 Necrosis de Coagulación: Se da por desnaturalización proteica (incluida la de las enzimas) e implica
la conservación de la arquitectura de la célula coagulada, predominando en las necrosis por hipoxia
(excepto en cerebro).
 Necrosis por Licuefacción: Se da por digestión enzimática, y es característica de hipoxia cerebral e
infecciones.
 Necrosis Gangrenosa: Es en un principio una necrosis por coagulación que le sigue una licuefacción
bacteriana, especialmente anaerobias.
 Necrosis Caseosa: Forma distintiva de necrosis por coagulación, asociada a una infección tuberculosa.
Tiene una apariencia macroscópica blanca, en aspecto de queso, del área de necrosis.
 Necrosis Grasa: Ocurre típicamente por la liberación de lipasas pancreáticas activadas en la sustancia
del páncreas y en la cavidad peritoneal.
Apoptosis
• Causas:
o En situaciones fisiológicas:
 Destrucción programada de las células durante la embriogénesis
 Involución hormonodependiente en el adulto
 Eliminación celular en las poblaciones proliferativas
 Muerte de células que han cumplido su propósito
o En situaciones patológicas:
 Muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos
 Muerte celular producida por estímulos lesivos
 Lesión celular en ciertas enfermedades víricas
 Atrofia patológica en los órganos parenquimatosos tras obstrucción ductal
 Muerte celular en tumores
• Morfología:
o Encogimiento celular
o Condensación de cromatina
o Formación de Protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos
o Fagocitosis de las células apoptóticas o cuerpos celulares, por macrófagos.
o No desencadena inflamación

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• Características Bioquímicas
o Escisión de proteína: Producida por proteasas cisteínicas denominadas caspasas., “c” por ser una proteasa
cisteínica y “aspasa” por la capacidad de escindir ácido aspártico.
o Fragmentación del ADN:
o Reconocimiento Fagocítico: Las células expresan fosfatidilserina y trombospondina, en las capas externas de
sus membranas, permitiendo su reconocimiento por los macrófagos.
• Mecanismos de Apoptosis
o Vía extrínseca (muerte iniciada por
receptor): Existen receptores de muerte
(FAS) que, al unirse a determinados ligandos
(FASL), inducen una cascada enzimática
que acabará activando caspasas.

o Vía intrínseca (mitocondrial): La esencial de


esta vía, es el equilibrio entre moléculas pro-
apoptóticas y protectoras que regulan la
permeabilidad mitocondrial y la liberación
de inductores de muerte que están
normalmente secuestrados dentro de la
mitocondria. El aumento de la permeabilidad
mitocondrial, deja escapar citocromo C,
factor inductor de apoptosis, entre otros.
Estos desencadenan una cascada enzimática
que finaliza con la activación de caspasas.

o Fase de ejecución: Las caspasas activadas escinden el citoesqueleto y las proteínas de la matriz nuclear, y
activan ADNasas.
o Eliminación de células muertas: Las células segregan factores que reclutan fagotitos, facilitando la
eliminación antes de que sufran necrosis secundaria y liberación de sus contenidos, evitando la infamación.
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• Ejemplos de Apoptosis:
o Tras privación de factor de crecimiento: células privadas de hormonas, linfocitos privados de antígenos y
citocinas y neuronas privadas de factor de crecimiento nervioso, sufren apoptosis por vía intrínseca.
o Mediada por daño del ADN: Exposición a la radiación o agentes quimioterápicos, produce la acumulación de
p53, y detención del ciclo celular en la fase G1, para dar tiempo a su reparación. Si falla el proceso de
reparación, p53 desencadena apoptosis activando las caspasas directamente y por la vía intrínseca.
o Inducida por la familia de receptores del factor de necrosis tumoral: Por vía extrínseca.
o Mediada por linfocitos T citotóxicos: Mediante las perforinas logran ingresar a las células una granzima B que
induce apoptosis por activación de caspasas.
Acúmulos Intracelulares
Se da por 3 motivos:
- Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es
inadecuado para eliminarla
- Una sustancia endógena normal o anormal se acumula pro defectos genéticos o adquiridos en el metabolismo,
empaquetamiento, trasporte o secreción de estas sustancias
- Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula
• Lípidos:
o Esteatosis: Acúmulos anormales de triacilgliceroles dentro de las células parenquimatosas. Puede ser el
resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de ácido graso
hasta la salida de apoproteína.
o Colesterol y ésteres de colesterol: Los macrófagos fagocitan las lipoproteínas oxidadas, transformándose en
células con acúmulos de colesterol (células esponjosas o espumosas). Dependiendo el lugar en donde se
agrupen, desencadenan diferentes trastornos:
 Aterosclerosis: Formación de placa de ateromas en vasos.
 Xantomas: Formación de masas tumorales en tejido conectivo.
 Inflamación y Necrosis: Presente alrededor de dichos focos.
 Colesterolosis: Acúmulo en la lámina propia de la vesícula biliar
 Enfermedad de Nuemann-Pick tipo C: En múltiples órganos por la mutación de una enzima implicada
en el tráfico de colesterol.
• Proteínas:
o Gotitas de Reabsorción en los túmulos renales proximales: Debido a enfermedades renales asociadas a
proteinuria
o Síntesis Excesiva: Ocurre en ciertas células plasmáticas
o Defectos en el plegamiento de proteínas: Se acumulan proteínas por 3 mecanismos
 Defectuosos transporte intracelular y secreción de proteínas.
 Respuesta de la proteína no plegada: Estrés del RE inducido por proteínas mal o no plegadas, que da
lugar a apoptosis
 Agregación de proteínas anormales: Estas proteínas mal plegadas pueden también almacenarse e
depósitos intracelulares y/o extracelulares.
• Cambio Hialino: Se refiere, habitualmente, a una alteración de las proteínas dentro de las células o en el espacio
extracelular que confiere una apariencia homogénea cristalina rosada en los cortes histológicos.
• Glucógeno: Su exceso en depósitos intracelulares se ve en anomalías en el metabolismo de la glucosa o del
glucógeno.
• Pigmentos:
o Exógenos: Por ejemplo el carbón, que produce antracosis.
o Endógenos:
 Lipofuscina: Compuesta por polímero de lípidos y fosfolípidos, derivados de la peroxidación lipídica
de los lípidos poliinsaturados de la membranas subcelulares. Su importancia radica en que es un signo
delator de lesión por radicales libres.
 Melanina: Único pigmento negro endógeno
 Hemosiderina: Derivado de le hemoglobina con hierro. Se da cuando hay un exceso local de hierro y
la ferritina forma gránulos de hemosiderina
 Bilirrubina: Derivado de la hemoglobina pero sin hierro.
• Calcificación Patológica: es el depósito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores
de hierro, magnesio y otras sales minerales.
o Calcificación distrófica: Se encuentra en zonas de necrosis. Es casi siempre inevitable en ateromas de
aterosclerosis avanzada. También se desarrolla en válvulas cardíacas envejecidas o dañadas. Se da porque las
mitocondrias de las células muertas o moribundas acumulan Ca2+ que luego se une con el P de los fosfolípidos
de vesículas, para formar fosfato-cálcico.
o Calcificación metastásica: Puede ocurrir en tejidos normales cuando hay hipercalcemia.

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Envejecimiento Celular:
Existen 3 factores, siendo muy probable que el envejecimiento celular este determinado por los 3
• Senescencia replicativa: Se cree que las células tienen una capacidad limitada de replicación.
• Envejecimiento determinado genéticamente: Se cree que existen genes que influyen sobre el proceso del
envejecimiento.
• Envejecimiento por acumulación de daño metabólico o genético: Como fue comentado anteriormente, la
acumulación de lesiones celulares puede inducir apoptosis.

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C A P Í TU LO 2 : I N F LA M A C I Ó N A G U D A Y C R Ó N I C A
La inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos, que consta de respuestas vasculares, migración y
activación de leucocitos, y reacciones sistémicas. Es fundamentalmente una respuesta protectora, aunque en ocasiones
puede ser dañina.

INFLAMACIÓN AGUDA
Es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del huésped

Estímulos:
• Infecciones y toxinas microbianas
• Traumatismo (romo o penetrante)
• Agentes físicos y químicos
• Necrosis tisular (por cualquier causa)
• Cuerpos extraños
• Reacciones inmunitarias (de hipersensibilidad)
Cambios Vasculares:
• Cambios en el flujo y calibre vasculares:
o Vasodilatación: por histamina y NO.
o Estasis: flujo sanguíneo lento y hematíes concentrados, por pérdida de líquido.
• Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la inflamación. Se da en 2 fases, la
primera transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos, mediada por histamina y leucotrienos, la segunda
retardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas, productos del complemento y
otros factores.
o Formación de hiatos endoteliales por contracción endotelial:
 Ubicación: Vénulas
 Agentes causantes: Mediadores vasoactivos
 Frecuencia: Más frecuentes
 Duración: Rápido y de corta duración
o Agresión directa:
 Ubicación: Arteriolas, capilares y vénulas
 Agentes causantes: Toxinas, quemaduras, agentes químicos
 Duración: Rápido y de larga duración
o Lesión dependiente de leucocitos::
 Ubicación: Vénulas
 Agentes causantes: Leucocitos
 Frecuencia: Frecuentemente en pulmón
 Duración: Larga duración
o Trascitosis aumentada:
 Ubicación: Vénulas
 Agentes causantes: Factor de crecimiento derivado del endotelio vascular
o Angiogénesis::
 Ubicación: Sitios de formación de nuevos vasos
 Duración: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos celulares

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Extravasación de Leucocitos:
Está regulada por la unión de moléculas complementarias de adhesión en el leucocitos y en la superficie del endotelio, y
los mediadores químicos, que afectan este proceso modulando la expresión en a superficie.
• Rodadura:
o Inducción de moléculas de adhesión por las células endoteliales:
 Histamina, trombina y el factor activador plaquetario estimulan la redistribución de la selectina P
desde sus almacenes intracelulares en gránulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular
 Macrófagos residentes, mastocitos y células endoteliales responde a agentes agresores segregando
citocinas (TNF, IL-1 y quimiocinas) induciendo varias moléculas de adhesión.
 Luego de unas horas las células endoteliales segregan selectina E.
o Expresión de ligandos por leucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono (Sialil-Lewis X)
para las selectinas. Como son de baja afinidad, los leucocitos ligados se desprenden y fijan otra vez, rodando
por la superficie endotelial (rodadura).
• Adhesión:
o Inducción de expresión de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expresión endotelial de ligandos
para integrinas (proteínas presentes en la superficie leucocitaria)
o Activación de integrinas: Las quimiocinas convierten las integrinas a un estado de alta afinidad.
o Unión integrinas-ligandos: La unión, de alta afinidad, hace que los leucocitos dejen de rodar, su citoesqueleto
se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial.
• Diapédesis o Transmigración: Migración de los leucocitos a través del endotelio. Se da por quimiocinas que
estimulan dicha migración, así como también ciertas moléculas de adhesión endotelial facilitan este proceso.
Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas. Predomina en las vénulas. Una vez que penetran en el
tejido conectivo, son capaces de adherirse a la matriz extracelular por medio de integrinas, reteniéndose en el
lugar en donde se necesitan.
• Quimiotaxis: Migración de leucocitos hacia el área infectada, luego de la transmigración. Se da por diferentes
agentes los cuales se unen a receptores asociados a proteína G de los leucocitos, desencadenando una
modificación del citoesqueleto.
o Agentes exógenos: Los más frecuentes son los productos bacterianos.
o Agentes endógenos:
 Componentes del sistema del complemento, especialmente el C5a
 Productos de la vía lipoxigenasa, particularmente el leucotrieno B4
 Citoquinas

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Activación de Leucocitos:
Es el resultado de varias vías de señales que se desencadenan en los leucocitos, dando lugar a aumentos en la [Ca2+]i y
la consiguiente activación de enzimas como proteincinasa C y fosfoliapasa A2.
• Estímulos: Microbios, productos de células necróticas, complejos antígeno anticuerpo y citocinas.
• Respuestas funcionales:
o Producción de metabolitos de ácido araquidónico: Como resultado de la activación de fosfolipasa A2, por el
aumento de la [Ca2+]i
o Desgranulación y secreción de enzimas lisosomales y activación del estallido oxidativo.
o Secreción de Citocinas: Amplifican y regulan las reacciones inflamatorias
o Producción de receptores de superficie implicados en la activación:
 Receptores de tipo Toll: Asociados a cinasa que desencadena la producción de sustancias
microbicidas y citocinas. Desempeñan papeles esenciales en las respuestas celulares a:
− Lipopolisacáridos bacterianos
− Nucleótidos CpG no metilados
− ARN de doble cadena
 Diferentes receptores asociados a proteína Gq: Producen quimiotaxis y reconocen
− Péptidos cortos conteniendo residuos N-fomilmetionil
− Quimiocinas
− Elementos del sistema de complemento como C5a
− Mediadores lipídicos de la inflamación: Como factor activador de plaquetas, prostaglandina E,
leucotrieno B4.
 Receptores para citoquinas
 Receptores para opsoninas: Favorecen la fagocitosis de microbios. Las opsoninas más comunes son
las Ig, especialmente la IgG, proteínas del complemento, particularmente C3, y lectinas.

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Fagocitosis
• Reconocimiento y unión:
o Receptores:
 Receptores de manosa: Se encuentra en el macrófago y fija residuos terminales de manosa y fucosa de
las glucoproteínas y glucolípidos, azúcares que forman parte de la pared celular de las células
microbianas.
 Receptores limpiadores (scavenger): Median la endocitosis de LDL oxidadas o acetiladas.
o Eficacia: Se potencia en gran medida cuando los microbios están opsonizados por proteínas específicas para
las cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad.
• Interiorización: Una vez que los receptores se unen a sus ligando, se crean seudópodos, los cuales fluyen
alrededor de la partícula que se va a interiorizar, dando lugar, finalmente, a un encerramiento completo dentro
del fagosoma. Luego se une a un gránulo lisosomal, formando el fagolisosoma, en el cual se descargan los
contenidos del lisosoma. Durante este proceso el neutrófilo y el monocito se desgranulan progresivamente. La
fagocitosis implica la polimerización de filamentos de actina, por lo tanto, muchas de las señales que
desencadenan fagocitosis son las mismas que las implicadas en la quimiotaxis.
• Muerte y degradación:
o Mecanismos dependientes de O2: La fagocitosis estimula un estallido en el consumo de O2 y la producción de
intermediaros de oxígeno reactivos:
 NADPH oxidasa: Esta enzima se localiza en la membrana plasmática, y una vez que forma parte de la
pared del fagolisosoma puede ser activada para generar radicales libres dentro del mismo. Oxida
NADPH y en el proceso, reduce el oxígeno a anión superóxido (O2·), que luego se convierte en
peróxido de hidrógeno (H2O2) y que también puede reducirse al radical hidroxilo (OH·).
 Mieloperoxidasa: Esta enzima se encuentra en los gránulos azurófilos de los neutrófilos y, en
presencia de haluro como el Cl-, convierte el H2O2 en hipoclorito (HOCl), siendo el sistema
bactericida más eficaz de los neutrófilos.
o Mecanismos independientes de O2:
 Proteína bactericida de aumento de la permeabilidad (BPI): Activa fosfolipasas que degradan los
fosfolípidos de la membrana
 Lisozima: Hidrolizan la unión del ácido murámico-N-acetil-glucosamina, que se encuentra en el
revestimiento glucopeptídico de todas las bacterias
 Lactoferrina: Proteína fijadora de hierro por el cual compite con las bacterias.
 Proteína básica mayor: Presente en eosinófilos, bactericida limitada pero altamente citotóxica para
parásitos.
 Defensinas: citotóxicas para microbios y ciertas células animales
 Hidrolasas ácidas: Tras la muerte, degrada los microbios dentro de los lisosomas.
• Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por el leucocito: Algunos componentes
lisosomales son liberados al medio extracelular produciendo lesión endotelial y daño tisular, pudiendo amplificar
los agentes nocivos iniciales. Por esto la producción de proteínas lisosomales es regulada. Tras la fagocitosis, los
neutrófilos rápidamente sufren apoptosis y son ingeridos por los macrófagos.

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Defectos en la función de leucocitos


Enfermedad Defecto
Genética
Déficit de adhesión leucocitaria 1 Cadenas b de las integrinas CD11/CD18
Déficit de adhesión leucocitaria 2 Fucosil transferasa requerida para la síntesis de oligosacárido
sializado (receptor de selectina)
Enfermedad granulomatosa crónica Disminución del estallido oxidativo
Ligada a X NADPH oxidasa (de membrana)
Autonómica recesiva NADPH oxidasa (citoplasmática)
Déficit de mieloperoxidasa Sistema MPO-H2O2 ausente
Síndrome de Chédniak-Higashi Proteína implicada en el atraque
Adquirida
Agresión térmica, diabetes, neoplasia, sepsis, inmunodeficiencias Quimiotaxis
Hemodiálisis, diabetes miellitus Adhesión
Leucemia, anemia, sepsis, diabetes, neonatos, malnutrición Fagocitosis y actividad microbicida

Terminación de la respuesta inflamatoria aguda


• Pasiva: Los mediadores de la inflamación tienen semividas cortas, se degradan después de su liberación, se
producen en rápidos estallidos y solamente en tanto que permanezca el estímulo.
• Activa: El proceso desencadena una variedad de señales de parada que sirven para terminar activamente la
reacción:
o Lipoxinas antiinflamatorias: Provenientes de los leucotrienos proinflamatorios.
o Citosina antiinflamatoria
o Factor de transformación del crecimiento B (TGF-B)
Mediadores químicos de la inflamación
La producción de mediadores activos está desencadenada por productos microbianos o por proteíanas del huésped, tales
como las proteínas del complemento, cinina y sistema de coagulación que, a su vez, son activadas por microbios y
tejidos dañados.

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• Aminas Vasoactivas:
o Histamina:
 Síntesis: Mastocitos, basófilos y plaquetas
 Estímulos: Agresión física, reacciones inmunitarias que impliquen mastocitos, anafilotoxinas (C3a y
C5a), proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos, neuropéptidos (sustancia P) y
citocinas (IL-1)
 Acción: vasodilatación arteriolar, aumento de la permeabilidad de las vénulas y vasoconstricción de
las grandes arterias.
 Receptores: H1 de las células endoteliales
o Serotonina:
 Síntesis: Plaquetas y células enterocromafines
 Estímulos: Cuando las plaquetas toman contacto con colágeno, trombina, ADP y complejos antígeno-
anticuerpo, factor activador plaquetario (PAF) segregado por los mastocitos en infecciones mediadas
por IgE.
 Acción: Aumento de la permeabilidad.
• Proteínas Plasmáticas:
o Sistema del complemento: Las proteínas que lo integran se enumeran desde C1 hasta C9, las cuales al activarse
pueden degradar otras proteínas del complemento, formando una cascada de una gran amplificación
enzimática. El complemento comienza con:
 Activación de C3 convertasa que puede darse por 3 vías:
− Vía clásica: Fijación de C1 al complejo antígeno- anticuerpo IgM o IgG.
− Vía alternativa: Moléculas de superficie bacteriana, polisacáridos complejos, veneno de cobra
y otras sustancias.
− Vía lectina: La lectina plasmática se une a manosa y activa directamente a C1.
 Escisión de C3 en C3a, que se libera, y C3b: Por la C3 convertasa.
 Activación de C5 convertasa: C3b se une covalentemente a células o moléculas donde está
activándose el complemento, para formar C5 convertasa.
 Escisión de C5 en C5a que se libera y C5b: Por la C5 convertasa.
 Activación del resto del complemento: C5b activa a C6, C7, C8 y C9.
 Formación del complejo de ataque de la membrana (CAM): Compuesto por múltiples C9.
 Funciones:
− Fenómenos vasculares: C3a y C5a, denominados anafilotoxinas, estimulan la liberación de
histamina, C5a activa la vía de la lipoxigenasa en el metabolismo de ácido araquidónico.
− Adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos: C3a y C5a en mayor medida
− Fagocitosis: C3b actúa como opsonina.
 Además de las vías mencionadas C3 y C5 pueden activarse por varias enzimas presentes en el
exudado inflamatorio, tales como plasmina, calicreína, etc.
 La activación del complemento esta estrechamente controlada por proteínas reguladoras en las células
y en la circulación.

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o Sistema cinina: La calicreína es una proteasa específica que, activada por el factor XIIa de coagulación, genera
cininas a partir de cininógenos. Las cininas tienen diferentes funciones:
 Generación de bradicidina: Aumenta la permeabilidad muscular y produce vasodilatación
 Generación de C5a a partir de C5
 Activación del factor Hageman en factor XIIa
o Sistema de coagulación: (Se ve completo en capítulo 4) La proteasa trombina suministra el principal eslabón
entre el sistema de coagulación y la inflamación. Esta proteasa se une a receptores activados por proteasas de
tipo 1 (PAR-1), desencadenando varias respuestas.
 Movilización de selectina P
 Producción de quimiocinas
 Expresión de moléculas de adhesión
 Inducción de ciclooxigenasa -2
 Producción de prostaglandinas
 Producción de PAF.
• Metabolitos del ácido araquidónico (Eicosanoides): Prostaglandinas, Leucotrienos y Lipoxinas
El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado derivado del ácido linoleico, de 20 carbonos (ácido 5,8,11,14-
eicosatetraenoico). Se libera de los fosfolípidos de membrana, gracias a las fosfolipasas, que pueden activarse por
estímulos mecánicos, químicos, físicos u otros mediadores (C5a).

• Factor activador de plaquetas:


o Química: Es un acetil-gliceril-éter-fosforilcolina, mediador derivado de fosfolípidos.
o Funciones:
 Induce agregación plaquetaria.
 Vasoconstricción.
 Broncoconstricción.
 Vasodilatación y aumento de permeabilidad venular (100 a 10.000 veces más potente que la
histamina).
 Aumento de adhesión de leucocitos al endotelio mediada por integrinas, quimiotaxis y desgranulación.
 Citoquinas y quimiocinas.

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• Citoquinas y quimiocinas: (Se ve completo en capítulo 6, aquí sólo se ven las implicadas en la infección aguda)
o Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-1 (IL-1):

o Quimiocinas: Familia de proteínas pequeñas que actúan principalmente como quimioatrayentes para tipos
específicos de leucocitos
 Quimiocinas C-X-C (α):
− Química: Tienen un residuo aminoacídico separado de los 2 primeros residuos de cisteína.
− Ejemplo: IL-8.
− Síntesis: Macrófagos activados y células endoteliales.
− Estímulo: Productos microbianos, TNF e IL-1.
− Acción: Actúan primariamente sobre neutrófilos, activándolos y produciendo quimiotaxis.
 Quimiocinas C-C (β):
− Química: Tiene los 2 primeros residuos conservados de cisteína adyacentes
− Ejemplo: Proteína quimioatrayente del monocitos (MCP-1), eotaxina, proteína 1-a inflamatoria
de macrófagos (MIP-1a) y RANTES (regulada y expresada y secretada por la célula T normal)
− Acción: Atraen monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos pero no neutrófilos.
 Quimiocinas C (γ):
− Química: Les faltan la 1° y la 3° de las 4 cisteínas conservadas
− Ejemplo: Linfotacina
− Acción: Atraen linfocitos
 Quimiocinas CX3C
− Química: Posee 3 aminoácidos entre 2 cisteínas
− Ejemplo: Fractalina (único conocido)
− Síntesis: Células endoteliales
− Estímulo: Citocinas inflamatorias
− Acción: Atraen monocitos y células T.
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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
• Óxido Nítrico (NO):
o Química: Gas soluble
o Síntesis: Células endoteliales, macrófagos y algunas neuronas. A partir de la L-arginina por medio de la
enzima óxido nítrico sintetiza (NOS).
o Estímulo: Aumento de [Ca2+].
o Acción:
 Vasodilatación: Mediante el aumento del GMPc.
 Reduce respuesta inflamatoria: Reduciendo rodadura, adhesión y reclutamiento de leucocitos.
 Microbicida: Por sus derivados, los cuales son radicales libres.
• Constituyentes Lisosomales de los leucocitos
Los neutrófilos y los monocitos poseen gránulos que cuando se liberan pueden contribuir a la respuesta inflamatoria.
Los neutrófilos tienen 2 tipos de gránulos.
o Gránulos específicos o secundarios: Son de menor tamaño, se secretan extracelularmente con facilidad y con
menores concentraciones agonistas y contienen:
 Lisozima
 Colagenasa
 Gelatinasa
 Lactoferrina
 Activador de plasminógeno
 Histaminasa
 Fostatasa alcalina
o Gránulos azurófilos o primarios: Son de mayor tamaño, potencialmente más destructivos, liberan sus
contenidos primariamente dentro del fagosoma y requieren niveles elevados de agonistas para liberarse
extracelularmente y contienen:
 Mieloperoxidasas
 Factores bactericidas (lisozima, defensinas)
 Hidrolasas ácidas
 Proteasas Neutras: Elastasas, catepsina G, colagenasas, inespecíficas)
• Radicales libres derivados de Oxígeno: Anión superóxido (O2·), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radical
hidroxilo (OH·) son los más comunes, y al ser liberados al medio extracelular durante la inflamación, pueden
causar:
o Daño de células del endotelio: Aumentando la permeabilidad vascular.
o Inactivación de antiproteasas: Potenciando el daño tisular.
o Agresión a otros tipos celulares: Células parenquimatosas, hematíes, etc.
• Neuropéptidos:
o Química: Péptidos de la familia de las taquicininas.
o Ejemplo: Sustancia P.
o Síntesis: Neuronas del SNC y SNP.
o Estímulo: Doloroso generalmente.
o Acción:
 Transmisión de señales de dolor
 Regulación de la presión sanguínea
 Estimulación de secreción por células endócrinas
 Aumento de la permeabilidad vascular
• Otros mediadores: Existen teorías sobre las sustancias que median respuestas en determinadas situaciones, pero
todavía no están esclarecidas.
o Respuesta a la hipoxia: Las células privadas de oxígeno, producen un factor denominado 1α que activa
muchos genes implicados en la inflamación.
o Respuesta a la necrosis: Se cree que las células necróticas, al descomponerse su ADN, generan ácido úrico,
que cristaliza. Los cristales de ácido úrico estimulan la inflamación y la respuesta inmunitaria subsiguientes.

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Resumen de mediadores químicos de la inflamación
Acción
Mediador Origen Extravasación Quimiotaxis Otros
Histamina y serotonina Mastocitos, plaquetas + -
Bradicidina Sustrato plasmático + - Dolor
C3a Proteína plasmática vía hígado + - Fragmento opsónico (C3b)
C5a Macrófagos + + Adhesión, activación leucocitaria
Fosfolípidos de membrana, Potencian otros
Prostaglandinas - Vasodolatación, dolor, fiebre
mastocitos mediadores
Leucotrieno B4 Leucocitos - + Adhesión, activación leucocitaria
Leucotrienos C4, D4, E4 Leucocitos, mastocitos + - Broncoconstricción, vasoconstricción
Metabolitos del O2 Leucocitos + - Daño endotelial, daño tisular
Broncoconstricción, cebado
PAF Leucocitos, mastocitos + +
leucocitario
Reacciones de fase aguda, activación
IL-1 y TNF Macrófagos, otros - +
endotelial
Quimiocinas Leucocitos, otros - + Activación leucocitaria
NO Macrófagos, endotelio + + Vasodilatación, citotoxicidad

Papel de los mediadores en diferentes reacciones de la inflamación


- Prostaglandinas
Vasodilatación - NO
- Histamina
- Aminas vasoactivas
- C3a y C5a (a través de la liberación de aminas)
- Bradicidina
Aumento de la permeabilidad vascular
- Leucotrienos C4,D4, E4
- PAF
- Sustancia P
- C5a
- Leucotrieno B4
Quimiotaxis, reclutamiento y activación leucocitaria - Quimiocinas
- IL-1, TNF
- Productos bacterianos
- IL-1, TNF
Fiebre
- Prostaglandinas
- Prostaglandinas
Dolor
- Bradicidina
- Enzimas lisosomales del neutrófilo y macrófago
Daño tisular - Metabolitos de oxígeno
- NO

Resultados de la inflamación aguda


• Resolución Completa: Es el resultado final, cuando la agresión está limitada o es de vida corta, o cuando ha
habido poca destrucción tisular y las células parenquimatosas dañadas pueden regenerarse. Implica la
eliminación espontánea de los mediadores químicos, con la subsiguiente vuelta a la permeabilidad vascular
normal, cese del infiltrado leucocitario, muerte de neutrófilos, y finalmente eliminación del líquido del edema y
las proteínas, leucocitos, agentes extraños y residuos necróticos del sitio de la inflamación.
• Curación por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis): Ocurre tras la destrucción tisular cuantiosa, cuando la
agresión inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneración, o cuando existe una exudación abundante de
fibrina. En las infecciones piógenas, hay una infiltrado intensa por neutrófilos y necrosis por licuefacción. El
tejido destruido se reabsorbe y finalmente es reemplazado por fibrosis.
• Progresión de la respuesta tisular a inflamación Crónica: ver más adelante.
Patrones morfológicos de la inflamación aguda
• Inflamación serosa: Marcada por el derrame al exterior de un fluido fino (derrame) que, dependiendo del sitio
de agresión, deriva del plasma o de las secreciones de células mesoteliales (pleura, peritoneo y pericardio)
• Inflamación fibrinosa: Es una inflamación serosa con agresiones más intensas y la resultante mayor
permeabilidad vascular. Esto provoca que moléculas mayores como el fibrinógeno pasen la barrera vascular, se
forma la fibrina y se deposita en el espacio extracelular. Es característico de inflamación de revestimiento de las
cavidades corporales, como meninges, pleura, pericardio.
• Úlcera: Es un defecto local, o excavación, de la superficie de un órgano o tejido que está producido por
desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio.

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
INFLAMACIÓN CRÓNICA
Es una inflamación de duración prolongada en la cual la inflamación activa, destrucción tisular e intento de reparación
se suceden simultáneamente.

Causas de inflamación crónica


• Infecciones persistentes: De ciertos microorganismos como el bacilo tuberculoso, algunos virus, hongos y
parásitos. Como son de baja toxicidad presentan una respuesta inmunitaria denominada hipersensibilidad
retardada.
• Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos: Por ejemplo silicosis por
partículas de sílice inhaladas o aterosclerosis por lípidos endógenos tóxicos.
• Autoinmunidad: Cuando los agentes inmunitarios atacan los propios tejidos, por ejemplo artritis reumatoide o
lupus eritematoso.
Características morfológicas
• Infiltración por células mononucleares:
o Macrófagos:
 Reclutamiento de monocitos de la circulación: Similar al reclutamiento de neutrófilos
 Formación de macrófagos tisular
 Activación de macrófagos
 Proliferación local de macrófagos
 Inmovilización de macrófagos
o Linfocitos:
 Ver capítulo 6
• Infiltración de otras células:
o Eosinófilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y parásitos. El reclutamiento implica
extravasación de la sangre y su migración similar a la de otros leucocitos.
• Destrucción Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las células inflamatorias.
• Intento de curación del tejido dañado por sustitución con tejido conectivo: Conseguido por la proliferación
de pequeños vasos (angiogénesis) y, en particular, fibrosis.
Inflamación granulomatosa:
Es un patrón distintivo de inflamación crónica caracterizada por acumulación focal de macrófagos activados que, con
frecuencia, desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide).
• Inflamación granulomatosa de cuerpo extraño: Ver capítulo 9.
• Granulomas inmunitarios: Ver capítulo 6.
Linfáticos en la inflamación:
El sistema linfático sirve para drenar el edema provocado en la zona de infección. En las lesiones graves, el drenaje
puede trasportar el agente ofensor, sea químico o microbiano. Los linfáticos pueden inflamarse secundariamente
(linfangitis), lo mismo que los ganglios linfáticos de drenaje (linfadenitis).
Efectos sistémicos de la inflamación:
• Fiebre: Caracterizada por una elevación de la temperatura corporal, de 1° a 4°. Los piógenos exógenos, tales
como LPS, estimulan a los leucocitos para liberar piógenos exógenos, tales como IL-1 y TNF. Ambos anteriores
estimulan a la ciclooxigenasa que convierte el AA en prostaglandinas. En el hipotálamo, las prostaglandinas,
especialmente la PGE2, induce la producción de neurotransmisores, como el AMPc, que actúan restableciendo el
punto de temperatura. Una hipótesis es que la fiebre puede inducir proteínas del choque calórico que aumentan
respuestas linfocitarias ante antígenos microbianos.
• Las proteínas de fase aguda: Grupo de proteínas plasmáticas, la mayoría sintetizadas en el hígado, cuya
concentración en plasma puede aumentar como parte de la respuesta del estímulo inflamatorio.
o Proteína C reactiva (PCR): Estimulada por la IL-6, puede actuar como opsonina y fijar el complemento. Se
utiliza como marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con coronopatía.
o Proteína sérica amiloide (SAA): Estimulada por IL-1 y TNF, puede actuar como opsonina y fijar el
complemento, también puede provocar amiloidosis secundaria.
o Fibrinógeno: Estimulado por IL-6. Su aumento hace que los eritrocitos formen pilas que sedimentan más
rápidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales, siendo la base de la “medición de la
velocidad de sedimentación globular” como prueba simple para la respuesta inflamatoria sistémica.

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• Leucocitosis: Es una característica habitual de infecciones, especialmente bacterianas. El recuento puede
elevarse desde 15.000 hasta 20.000 cél./µm, pudiendo ser reacciones leucemoides en el caso de aumentar de
40.000 a 100.000 cél./µm. Inicialmente ocurre por la liberación acelerada del contingente de células de reserva
de la médula ósea, inducida por citocinas IL-1 y TNF, elevándose el número de neutrófilos inmaduros en la
sangre. En infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias produce proliferación de precursores en
la médula ósea.
o Neutrofilia: Se da principalmente en infecciones agudas bacterianas.
o Linfocitosis: Predomina en infecciones víricas.
o Eosinofilia: Se da en alergias, infecciones parasitarias y en la fiebre del heno.
o Leucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en enfermedades raras como fiebre tifoidea e
infecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos.
• Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presión sanguínea, disminución del sudor, escalofríos,
enfriamiento (búsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia, y el malestar, todos producidos por citocinas
sobre las células del cerebro.
• Sepsis: infección bacteriana grave, las grandes cantidades de organismos y LPS en la sangre estimulan la
producción de enormes cantidades de citocinas diversas, en especial IL-1 y TNF.
o Coagulación intravascular diseminada (CID): Dada por niveles elevados de TNF. La trombosis es el resultado
de 2 reacciones simultáneas: LPS y el TNF inducen:
 Expresión de facto tisular en las células endoteliales, lo que inicia la coagulación
 Disminución de la anticoagulación natural, por reducción de la expresión de la vía del inhibidor de
factor tisular y la trombomodulina.
o Hipoglucemia: Por lesión y ausencia de función hepática, producidas por citocinas.
o Shock Hemodinámico: Dada por insuficiencia cardiaca y pérdida de presión perfusión, siendo la
hiperproducción de NO por las citocinas de los miocitos y células del ML vascular, la principal causa.

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

CAPÍTULO 3: RENOVACIÓN Y REPARACIÓN TISULAR: REGENERACIÓN,


CURACIÓN Y FIBROSIS

Definiciones:
• Regeneración: Crecimiento de células y tejidos para reemplazar a las estructuras perdidas. Requiere un andamio
de tejido conectivo intacto.
• Curación: Consiste en proporciones variables de dos procesos distintos: la regeneración y el depósito de tejido
fibroso, o formación de cicatriz. Se produce cuando la trama de la matriz extracelular se encuentra dañada y en
respuesta frente a:
o Una herida
o Procesos inflamatorios en órganos internos
o Necrosis tisular en órganos incapaces de regeneración
Control de la proliferación celular normal y del crecimiento tisular
• Actividad Proliferativa Tisular:
o Tejidos de división continua o tejidos hábiles: Las células proliferan a lo largo de toda la vida, reemplazando a
las destruidas. En estos tejidos las células maduras, sin capacidad de proliferar, derivan de células madre, con
capacidad ilimitada de proliferar.
 Ejemplos: Epitelios de superficie, y tejido hematopoyético.
o Tejidos quiescentes o estables: Normalmente tienen un nivel bajo de replicación (G0); sin embargo, pueden
sufrir una división rápida en respuesta a estímulos, y por lo tanto, son capaces de reconstruir el tejido de origen
(G1).
 Ejemplos: Células parenquimatosas del hígado, riñones, y el páncreas; las células mesenquimales,
fibroblastos, células musculares lisas, células endoteliales, linfocitos y otros leucocitos en reposo.
o Tejidos sin división o permanentes: Las células han abandonado el ciclo celular y no pueden seguir una
división mitótica en la vida postnatal.
 Ejemplos: Neuronas, células musculares estriadas esqueléticas y cardiacas.

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• Células Madre:
o Células madre embrionarias: Son células madres pluripotenciales (CME), las cuales pueden dar lugar a todos
los tejidos del cuerpo humano. Se pueden aislar a partir de blastocistos normales.
o Células madre adultas: Tienen una capacidad de diferenciación más restringida y, generalmente son
específicas de un linaje.
 Células progenitoras adultas multipotenciales (CPAM): Localizadas en médula ósea, músculo,
cerebro y la piel. Pueden diferenciarse hacia tipos celulares, endodérmicos, mesodérmicos y
neuroectodérmicos. Constituyen una población de células madre derivadas a partir de o estrechamente
relacionadas con las CME.
 Células madres hematopoyéticas (CMH): Pueden generar todas las células sanguíneas, reconstruir la
médula ósea. Recientemente se ha descubierto que pueden diferenciarse, bajo determinadas
condiciones, a hepatocitos, neuronas y otros tipos celulares. Pueden migar de la médula ósea y
contribuir a la generación en otros órganos.
 Células estromales de la médula ósea: Pueden generar condorcitos, osteoblastos, adipositos,
mioblastos y precursores de células endoteliales. Como las anteriores, pueden migar de la médula
ósea y contribuir a la generación en otros órganos.
 Células madre tisulares: Localizadas en nichos y encontradas, como residentes en la mayoría de los
órganos:
− Piel: Estrato basal, bulbo de los folículos pilosos
− Epitelio Gastrointestinal: En el istmo de las glándulas gástricas, base de las criptas intestinales.
− Muchos otros órganos y tejidos
o Papel de las células madre en la homeostasis tisular:
 Hígado: Se han encontrado células madre en los canales de Hering, las cuales dan lugar a las “células
ovales”, capaces de de diferenciarse hacia hepatocitos y hacia células biliares. De todas formas, como
los hepatocitos son células quiescentes, sólo necesitan de regeneración, a partir de las células ovales,
cuando el daño hepático es muy severo, es crónico y/o hay un impedimento en la autorreplicación.
 Cerebro: Si bien el cerebro es el prototipo del tejido no proliferativo, se han descubierto “células
madres neuronales” o “células precursoras neuronales” en el bulbo olfatorio y en el giro dentado del
hipocampo.
 Músculo esquelético y cardiaco: Igual que el cerebro, no hay división celular, sin embargo se han
descubierto que puede haber regeneración muscular a partir de “células satélites”, ubicadas en el
endomisio, alrededor de la fibra muscular.
 Tejido epitelial: Los epitelios autorrenovables contienen células madre, unas células intermedias muy
proliferativas que constituyen un compartimiento amplificador, y las células en diferentes estadios de
diferenciación. Las células terminalmente diferenciadas no se dividen y existe una perdida constante
en la superficie externa del epitelio. Luego de un daño se reconstituyen siguiendo 3 estrategias no
excluyentes entre si:
− Aumento del número de células madres en división activa.
− Aumento del número de replicaciones celulares en el compartimiento amplificador.
− Descenso del tiempo de ciclo celular para la replicación.

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
• Factores de Crecimiento

Citocinas Símbolo Fuente Funciones


Factor de crecimiento EGF Plaquetas, macrófagos, - Mitógeno para queratinocitos y fibroblastos
epidérmico saliva, orina, leche, - Estimula la migración de queratinocitos y la formación de
plasma tejido de granulación
Factor de crecimiento TGF- α Macrófagos, linfocitos T, - Similar a EGF
transformador α queratinocitos y diversos - Estimula la replicación de hepatocitos y ciertas células
tejidos epiteliales
Factor de crecimiento HGF Células mesenquimales - Aumenta la proliferación de células epiteliales y
hepatocitario/ factor endoteliales y de hepatocitos
dispersador - Incrementa la motilidad celular
Factor de crecimiento de VEGF Células mesenquimales - Aumenta la permeabilidad vascular
la célula endotelial - Mitógeno para células endoteliales (ver más adelante)
vascular
Factor de crecimiento PDGF Plaquetas, macrófagos, - Quimiotáctico y activador para polimorfonucleares,
derivado de plaquetas células endoteliales, macrófagos, fibroblastos y sólo quimiotáctico para células
queratinocitos, células del musculares lisas
músculo liso - Mitógeno para fibroblastos, células endoteliales y células
musculares lisas
- Estimula la producción de metaloproteinasas, fibronectina y
ácido hialurónico
- Estimula la angiogénesis y la contracción de la herida
- Remodelado
- Inhibe la agregación plaquetaria
- Regula la expresión de integrina
Factor de crecimiento de FGF Macrófagos, mastocitos, - Quimiotáctico para fibroblastos
fibroblastos linfocitos T, células - Mitógeno para fibroblastos y queratinocitos
endoteliales, fibroblastos y - Estimula la migración de queratinocitos, angiogénesis,
diversos tejidos contracción de herida y depósito de matriz
Factor de crecimiento TGF β Plaquetas, linfocitos T, - Quimiotáctico para PMN, macrófagos, linfocitos,
transformador β macrófagos, células fibroblastos y células musculares lisas
endoteliales, - Estimula la síntesis de TIMP, la migración de
queratinocitos, células queratinocitos, la angiogénesis y la fibroplasia
musculares lisas, - Inhibe la producción de metaloproteinasas y la proliferación
fibroblastos de queratinocitos
- Regula la expresión de integrina y otras citocinas
Induce la producción de TFG-b
Facto de crecimiento KGF Fibroblastos - Estimula la migración de queratinocitos, proliferación y
queratinocítico diferenciación
Factor de crecimiento IGF-1 Macrófagos, fibroblastos y - Estimula la síntesis de proteoglucanos sulfatados,
tipo insulina otras células colágenos, migración de queratinocitos y proliferación de
fibroblastos
- Efectos endócrinos similares a la STH.
Factor de necrosis TNF Macrófagos, mastocitos, - Activa los macrófagos
tumoral linfocitos T - Regula otras citocinas
- Funciones múltiples
Interleucinas IL-1, etc. Macrófagos, mastocitos, - Muchas funciones como por ejemplo:
queratinocitos, linfocitos y - Quimiotáctico PMN (IL-1) y fibroblastos (IL-4)
diversos tejidos - Estimulación de la síntesis de metaloproteinasas (IL-1),
angiogénesis (IL-8), síntesis de TIMP (IL-6)
- Regulación de otras citocinas
Interferones IFN-α, etc. Linfocitos y fibroblastos - Activan macrófagos
- Inhiben la proliferación de fibroblastos y la síntesis de
metaloproteinasas
- Regulan citocina.

• Mecanismos de señalización celular:


 Autócrina: Las células responden a la molécula de señalización secretada por ellas mismas. Diversos
factores de crecimiento y citocinas actúan mediante este mecanismo. Desempeña un papel importante
en la regeneración hepática, la proliferación de linfocitos estimulados por antígenos, y el crecimiento
de ciertos tumores.
 Parácrina: Un tipo celular produce el ligando que, a su vez actúa en células diana adyacentes, soliendo
ser de un tipo celular diferente. Es frecuente en la reparación del tejido conectivo
 Endócrina: Las hormonas son sintetizadas por células de órganos endócrinos y actúan en dianas
distantes al lugar de síntesis, siendo transportadas por la sangre. Ejemplos pertinentes son algunos
factores de crecimiento y citocinas asociadas a efectos sistémicos de la inflamación.

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o Receptores:
 Receptores proteína-tirosina quinasa intrínseca: Los ligandos incluyen la mayoría de los factores de
crecimiento como la EGF, TGF-α, HGF, PDGF, VEGF, FGF, ligando de c-KIT e insulina.
 Receptores proteína-tirosina quinasa extrínseca: Los ligandos incluyen citocinas como la IL-2, IL-3,
entre otras, interferones α, β y γ; la eritropoyetina, el factor estimulador de colonias de granulocitos;
STH, y la prolactina.
 Receptores asociados a proteína G: Los ligandos incluyen ADH, serotonina, histamina, adrenalina y
noradrenalina, calcitonina, glucagón, hormona paratiroidea, corticotropina, rodopsina, y un enorme
grupo de fármacos.
 Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, Vitamina D y retinoides.
o Sistemas de transmisión de señales:
 AMPc: Implicado a receptores asociados a proteína Gs y Gi, se produce por la enzima
adenilatociclasa.
 Fosfatidilinositolbifosfato (FIP2): Implicado a receptores asociados a proteína Gq. La enzima PLC,
genera IP3 y DAG, a partir de FIP2, los cuales, mediante diferentes mecanismos, elevan la
concentración de Ca2+ intracelular y modifican la actividad de proteínas efectoras.
 Señal de Ca2+: Un aumento de [Ca2+]i, generalmente dada por el IP3, provoca la unión del mismo a
calmodulina, dando el complejo Ca2+-Calmodulina, el cual integrará cascadas de fosforilación que
modifican la actividad de enzimas, canales de iones y factores de transcripción.
 Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca. Una
vez asociado el receptor al ligando, se forman sitios de unión para proteínas con dominios SH2, como
Grb, la cual se asocia a proteínas llamadas Sos, formando el complejo Srb-Sos. Este complejo
interactúa con proteínas Ras, la cual se activa fijando GTP. Así iniciará una cascada de fosforilación
de enzimas llamadas MAP. La 1° es MAPKKK (Raf), que fosforila a MAPKK (MEK), que fosforila a
MAPK (REK). Esta última, ingresa al núcleo e influye sobre la proliferación y diferenciación celular.
 Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa extrínseca. La unión del
ligando a estos receptores activa la quinasa JAK, la cual produce fosforilación, a la cuales se fijan
proteínas STAT por sus dominios SH2. La fosforilación de STAT promueve su dimerización y
translocación hacia el núcleo, donde estimula la transcripción.
o Factores de transcripción: Los sistemas antes señalados transfieren información al núcleo y modulan la
transcripción genética a través de la actividad de los factores de transcripción. Entre los que regulan la
proliferación celular, se encuentran productos de diversos genes promotores de crecimiento, como son c-MYC
y c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular, como p53. Estos factores tienen un dominio que se une a una
porción específica de ADN y otro que regula su transcripción.
• Ciclo celular y regulación de la replicación celular: Las células que han entrado en fase G1 avanzan a través
del ciclo y alcanzan un punto crítico en la transición G1/S, conocido como punto de restricción. La progresión da
través del ciclo celular se encuentra estrechamente regulada por proteínas denominadas ciclinas y enzimas
asociadas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Cuando las CDK se unen a ciclina, se activan
y fosforila proteínas que son indispensables para las transiciones del mismo. Una de estas es la proteína de
susceptibilidad al retinoblastoma (RB), la cual normalmente se encuentra unida al factor de transcripción E2F,
inhibiéndolo. Cuando el RB se fosforila, se libera y el E2F se convierte en activo y estimula la transcripción de
genes cuyos productos provocan la progresión de las células en el ciclo. Inmersos en el ciclo celular se
encuentran mecanismos de vigilancia que están dedicados, principalmente, a detectar daños en el DNA y en los
cromosomas. Estos controles de calidad, denominados puntos de control, actúan principalmente inhibiendo a la
CDK, asegurando así que las células no completen su duplicación.
Mecanismos de regeneración tisular
La mayoría de los procesos denominados regeneración en órganos de mamíferos son, de hecho, procesos de crecimiento
compensatorios que implican hiperplasia e hipertrofia.
• Regeneración Hepática: Se utiliza como ejemplo de hiperplasia compensadora, dado que el proceso se ha
estudiado con detalle y tiene aspectos biológicos y clínicos importantes. Luego de la pérdida de parte del hígado,
entran en juego mecanismos que inducen el crecimiento de los lóbulos que no fueron resecados. Los hepatocitos,
para entrar en mitosis, primero deben abandonar su estado de quiescencia, siendo TNF e IL-6 responsables de la
transición G0/G1. Los factores de crecimiento HGF y TGF-α están implicados en la progresión del ciclo celular.
Curiosamente no hay indicios que las células madres jueguen un papel importante en la regeneración hepática.

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
Reparación por curación, formación de cicatrices y fibrosis
La curación es una respuesta fibroproliferativa que “parchea” más que restaura un tejido. Es un fenómeno complejo
pero ordenado que implica una serie de procesos:
 Inducción de un proceso inflamatorio en respuesta al daño inicial con eliminación del tejido dañado o
muerto.
 Proliferación y migración de células parenquimatosas y de tejido conectivo.
 Formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) y tejido de granulación.
 Síntesis de proteínas de la MEC y depósito de colágeno.
 Remodelación tisular.
 Contracción de la herida.
 Adquisición de la resistencia de la herida
La reparación comienza precozmente en la inflamación. A veces, tan pronto como 24 hs después de la lesión, si no se
ha producido la resolución , los fibroblastos y las células endoteliales vasculares comienzan a proliferar para formar un
tipo especializado de tejido que es característico de la curación, denominado tejido de granulación, con características
histológicas únicas: la formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) y la proliferación de fibroblastos. Como
los nuevos vasos son permeables, el nuevo tejido es edematoso.
• Angiogénesis:
o A partir de células precursoras endoteliales: Las células tipo angioblastos o células precursoras endoteliales
(CEP), almacenadas en la médula ósea del organismo adulto, pueden ser reclutadas hacia los tejidos para
iniciar la angiogénesis. Las CEP participan en la reemplazo de células endoteliales perdidas, en la
reendotelización de los implantes vasculares y en la neovascularización de los órganos isquémicos, heridas
cutáneas y tumores.
o A partir de vasos preexistentes:
 Vasodilatación en respuesta al NO y aumento de la permeabilidad de los vasos preexistente inducida
por el VEGF.
 Degradación proteolítica de la MB de los vasos sanguíneos progenitores por metaloproteinasas e
interrupción del contacto célula a célula entre las células endoteliales de los vasos por activación del
plasminógeno.
 Migración de las células endoteliales hacia el estímulo angiogénico.
 Proliferación de las células endoteliales justo por detrás del frente más avanzado de células
migratorias.
 Maduración de las células endoteliales, lo que incluye la inhibición del crecimiento y la remodelación
en tubos capilares.
 Reclutamiento de células periendoteliales para hacer de soporte a los tubos endoteliales y formar el
vaso maduro.
o Factores de crecimiento y receptores implicado:
 En la angiogénesis a partir de células endoteliales, el VEGF actúa a través de receptores (VEGFR-2),
estimula la movilización de CEP desde la médula ósea, y potencia la proliferación y diferenciación
de las mismas. Las CEP forman, inicialmente, un delicado plexo capilar que evoluciona hacia una red
de capilares maduros.
 En la angiogénesis a parto de vasos locales preexistente, el VEFG estimula tanto la proliferación
como la movilidad de las células endoteliales, iniciando así el brote de nuevos capilares.
 Los vasos sanguíneos de nueva formación son frágiles. La estabilización requiere el reclutamiento de
pericitos, células musculares lisas y el depósito de proteínas de la MEC. Las angiopoyetinas 1 y 2
(Ang1 y Ang2), el PDGF y el TGF-b participan el los proceso de estabilización.
− Ang1 interactúa con un receptor de células endoteliales denominado Tie2 para reclutar células
periendoteliales, media la maduración del vaso y ayuda a la quiescencia endotelial
− Ang2 interactúa con el mismo receptor pero relaja las células endoteliales, haciéndolas más
respondedoras a la estimación por factores de crecimientos.
− PDGF participa en el reclutamiento de células musculares lisas
− TFG-β estabiliza los vasos de nueva formación potenciando la producción de proteínas de la
MEC.
A pesar de la diversidad de factores que pueden participar en los diveros pasos de la angiogénesis,
el VEGF representa el factor de crecimiento más importante en los tejidos adultos.

25
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
Química Glucoproteína dimérica con múltiples isoformas.
Producción Expresado en niveles bajos en una diversidad de tejidos adultos y en niveles mayores en pocos sitios,
como los podocitos del glomérulo y miocitos cardíacos.
Agentes inductores Hipoxia
TGF-b
PDFG
TGF-a
Receptores VEGFR-1
VEGFR-2 (sólo células epiteliales)
VEGFR-3 (sólo células endoteliales linfáticas)
Funciones Favorece la angiogénesis
Incrementa la permeabilidad vascular
Estimula la migración de células endoteliales
Estimula la proliferación de células endoteliales
El VEFG-C induce selectivamente hiperplasia vascular linfática
Regulación positiva de la expresión endotelial de activador de plasminógeno, inhibidor del activador de
plasminógeno-1, factor tisular y colagenasa intersticial.

o Proteínas de MEC como reguladores de la angiogénesis:


 Integrinas: como la αvβ3 crítica para la formación y el mantenimiento de vasos en formación,
interactuando directamente con la metaloproteinasas, regulando la actividad del VEGFR-2 y
mediando la adhesión a componentes de la MEC, como fibronectina, trombospondina y las
osteopontina.
 Proteínas matricelulares: Incluyendo trombospondina, SPARC y tenascina C, que desestabilizan las
interaccione célula- matriz y, por lo tanto, promueven la angiogénesis.
 Proteinasas: Como los activadores de plasminógeno y las metaloproteinasas de matriz, que son
importantes en el remodelado tisular durante la fase de invasión endotelial. Además liberan factores
de crecimiento unidos a la matriz, como el VEGF y el FGF-2.
• Formación de cicatrices:
o Migración y Proliferación de fibroblastos: El exudado de proteínas plasmáticas producido por los vasos en
formación, como el fibrinógeno y la fibronectina plasmática, aporta un estroma provisional para el crecimiento
de los fibroblastos. La migración y proliferación de fibroblastos está desencadenada por diversos factores de
crecimiento, como TGF-β, PDGF, EGF, FGF, y las citocinas IL-1 y TNF, siendo la fuente de los mismos, los
macrófagos y las plaquetas. El más importante es el TGF-β, producido por la mayoría de las células de
granulación y que, además de provocar la migración y proliferación de fibroblastos, aumenta la síntesis de
colágeno y fibronectina, y la disminución de la degradación del MEC por las metaloproteinasas.
o Depósito de MEC y formación de cicatriz: Al continuar la reparación, el número de fibroblastos y células
endoteliales proliferantes disminuye. La síntesis de colágeno por los fibroblastos, comienza entre los 3 y 5 días
luego de la lesión, y continúa durante varias semanas dependiendo de varios factores. Esta síntesis está
potenciada por diversos factores como PDFG, FGF, TFG, IL-1 e IL-13, secretadas por los fibroblastos y
leucocitos de las heridas en curación.
o Remodelación tisular: El equilibrio entre síntesis y degradación de MEC produce una remodelación de la
trama del tejido conectivo. La degradación de colágeno y otras proteínas de la MEC se consigue por una
familia de metaloproteinasas de matriz (MMP):
 Química: Enzimas con residuo 180 cinc-proteasa.
 Síntesis: Producidas por diversos tipos celulares como fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células
sinoviales y algunas células endoteliales.
 Estímulo: Inducido por PDGF, FGF, IL-1, TNF, fagocitosis y estrés físico e inhibido por TGF-β y
corticoides.
 Inhibición de colagenasas: Por los inhibidores tisulares específicos de metaloproteinasas (TIMP),
producido por la mayoría de las células mesenquimales.

Factores de crecimiento y citocinas que afectan a los diversos pasos de la curación de heridas
Quimiotaxis de monocitos PDGF, FGF, TGF-β
Migración de fibroblastos PDGF, EGF, FGF, TGF-β, TNG, IL-1
Proliferación de fibroblastos PDGF, EFG, FGF, TNF
Angiogénesis VEGH, Ang, FGF
Síntesis de colágeno TGF-β, PDGF
Secreción de colagenasas PDGF, FGF, EFG, TNF, inhibe TGF-β

Curación de heridas cutáneas


• Curación por primera intención (herida con bordes opuestos):

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
o 1° día: Aparecen neutrófilos en los márgenes de la infección, desplazándose hacia el coágulo de fibrina.
o 1°-2° día: Grupos de células epiteliales se desplazan hacia los bordes de la herida, luego se funden en la línea
media bajo la superficie de la costra, produciendo una capa epitelial fina pero continua que cierra la herida.
o 3° día: Los neutrófilos son reemplazados por macrófagos. El tejido de granulación invade progresivamente el
espacio de incisión. Comienzan a aparecer las fibras colágenas.
o 5° día: El espacio está relleno por tejido de granulación, siendo la neovascularización máxima. Las fibras de
colágeno se vuelven más abundantes y comienzan a formar puentes. La epidermis recupera su espesor normal.
o 2° semana: Acumulación progresiva de colágeno y proliferación de fibroblastos. Desaparecen el infiltrado
leucocitario, el edema y la vascularización.
o Final del mes: La cicatriz está formada por un tejido conectivo celular carente de infiltrado inflamatorio,
cubierto ahora por epidermis intacta. La fuerza de tensión de la herida aumenta posteriormente.
• Curación por segunda intención (herida con bordes separados): Cuando existe una pérdida de tejido y
células más extensa, el proceso reparador es más complicado:
o Reacción inflamatoria más extensa: Por amplios daños tisulares y mayor cantidad de residuos.
o Mayor cantidad de tejido de granulación
o Contracción de la herida: La cual disminuye el espacio entre los bordes dérmicos para aumentar su resistencia.
• Resistencia de la herida:
o 1° semana: 10% de resistencia.
o 1°-4° semana: Aumenta rápidamente.
o 3° mes: Alcanza 70-80% de resistencia que puede perdurar toda la vida.
• Factores locales y sistémicos que influyen en la curación de heridas:

Factores que retrasan la curación de la herida


Factores locales
Riego sanguíneo Estrés mecánico
Denervación Tejido necrótico
Infección local Protección ropas
Cuerpo extraño Técnicas quirúrgicas
Hematoma Tipo de tejido
Factores sistémicos
Edad Malnutrición
Anemia Obesidad
Hormonas Infección sistémica
Diabetes Temperatura
Neoplasia Trauma, hipovolemia e hipoxia
Fármacos (corticoides, medicaciones citotóxicas, terapia Uremia
antibiótica intensiva) Deficiencia Vitamínica (vitamina C)
Trastornos genéticos (osteogénesis imperfecta, síndrome de Deficiencia de metales traza (cinc, cobre)
Ehler-Danlos, síndrome de Marfan)

• Complicaciones en la curación de la herida cutánea:


o Formación deficiente de tejido de granulación o cicatriz:
 Dehiscencia: Rotura de la herida sobre todo frecuente tras cirugía abdominal.
 Ulceración: Por vascularización inadecuada o por ausencia de sensibilidad.
o Formación excesiva de componentes de reparación:
 Cicatriz hipertrófica o queloide: Acumulación excesiva de colágeno.
 Granulación exuberante o carne prominente: Por presencia en exceso de tejido de granulación.
 Desmoides o fibromatosis agresivas: Proliferación benigna o tumor maligno provocado pro una
proliferación exuberante de fibroblastos.
o Formación de contracturas: Se da por una exageración en la contracción en la herida, principalmente en las
bastas. Se desarrollan sobre todo en las palmas, plantas y la zona anterior del tórax. Se observan con
frecuencia luego de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de articulaciones.

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Fibrosis

o Ejemplos:
 Cirrosis
 Pancreatitis crónica
 Fibrosis pulmonar

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

CAPÍTULO 4: TRASTORNOS HEMODINÁMICOS, ENFERMEDAD


T R O M BO EM Ó LI C A Y S H O C K
Edema:
Es el aumento de líquido en los espacios tisulares intersticiales. Dependiendo de la localización, se designan de forma
variada como hidrotórax, hidropericardio, hidroperitoneo (ascitis), anarsarca en casos de edema generalizado grave.
Causas
• Aumento de la presión hidrostática:
o Retorno venoso alterado (congestión):
 Insuficiencia cardiaca congestiva: Se asocia a un gasto cardiaco disminuido y, por lo tanto, una
hipoperfisión renal. Mediante mecanismos hormonales y locales renales, se desencadenan una serie de
procesos que provocarán mayor retención renal de Na+ y H2O, aumentando el volumen plasmático y
por ende la presión hidrostática capilar. Esto provocará trasudación con el consiguiente edema.
 Pericarditis constrictiva: Tiene la misma fisiopatología que la anterior, sólo que la causa es diferente.
 Obstrucción o Compresión venosa: Esto provoca una disminución del retorno venoso, con el
consiguiente incremento de la Ph capilar y un flujo neto hacia el intersticio. Puede darse por:
− Trombosis o compresión venosa
− Presión externa
− Inactividad de las extremidades inferiores
o Dilatación arteriolar (hiperemia): Es menos frecuente que la causa anterior pero puede darse por:
 Calor
 Desregulación neurohumoral
• Disminución de la presión coloidosmótica del plasma:
o Síndrome nefrótico: Se pierde albúmina por vía renal.
o Cirrosis hepática: Hay una disminución de síntesis de albúmina a nivel hepático y pérdida de plasma (ascitis),
que genera una disminución del volumen plasmático.
o Malnutrición: Dieta hipoproteica.
o Gastroenteropatías: Diversas patologías que no permitan degradar proteínas y/o absorber aminoácidos.
• Obstrucción Linfática: No hay un correcto drenaje linfático, produciendo una acumulación de líquido en el
intersticio.
o Inflamatoria: Por diferentes infecciones (filariasis)
o Neoplásica: Por cáncer que produzca estenosis de las vías linfáticas
o Posquirúrgica: Luego de la recesión de nódulos y vías linfáticas, principalmente para evitar metástasis de
neoplasias.
o Postirradiación: En tratamiento de neoplasias.
• Retención de Na+:
o Ingestión excesiva de sal con insuficiencia renal: La hipernatremia no se puede compensar con un aumento en
la excreción de Na+.
o Hipoperfusión renal:
 Insuficiencia cardiaca
 Obstrucción de la arteria renal
 Otras
o Aumento de la reabsorción tubular de Na+:
 Hipoperfusión renal
 Aumento de la secreción de aldosterona (por acción directa)
 Aumento de la secreción de angiotensina II (por vasoconstricción)
 Otras
o Aumento de la secreción de renina-angiotensina-aldosterona: Se puede dar muchos motivos:
 Hipoperfusión renal
 Neoplasias en glándulas que produzcan sobreproducción de estas hormonas.
 Otras
• Inflamación:
o Inflamación aguda
o Inflamación Crónica
o Angiogénesis

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Morfología:
• Edema subcutáneo: Se distingue más fácil macroscópicamente que microscópicamente. La presión de los dedos
sobre el tejido subcutáneo sustancialmente edematoso desplaza el líquido intersticial y deja una depresión con la
forma del dedo, el denominado edema con fóvea. Se puede dar de 2 formas:
o Localizado: Se denomina “dependiente” por ser influido por la gravedad. Es una característica prominente de
la insuficiencia cardiaca congestiva, particularmente del ventrículo derecho.
o Generalizado o difuso: Afecta todas las partes del cuerpo, sin embargo puede manifestarse inicialmente, en
tejidos con matriz laxa, como los párpados (edema periorbitario). Es típico de disfunción renal.
• Edema de pulmón: Es visto frecuentemente, más comúnmente en el contexto de una insuficiencia ventricular
izquierda, pero también ocurre en insuficiencia renal, síndrome de distrés respiratorio agudo, infecciones
pulmonares y las reacciones de hipersensibilidad.
• Edema cerebral:
o Localizado: Debido a un absceso, neoplasia, etc.
o Generalizado: Debido a encefalitis, crisis hipertensivas u obstrucción del flujo de salida venoso.
o Por traumatismo: Puede ser generalizado o localizado dependiendo de la naturaleza y extensión de la lesión.
Significado Clínico: Dependiendo de su localización, pueden ser de molestos (ya que impiden curación de infecciones
y cicatrización de heridas) hasta mortales (por ejemplo en el cerebro).
Hiperemia y Congestión:
• Hiperemia: Proceso activo consecuencia de un aumento del aflujo a los tejidos por una dilatación arteriolar.
• Congestión: Proceso pasivo consecuencia de un flujo de salida disminuido en un tejido. En la congestión
crónica, la estasis de la sangre poco oxigenada produce hipoxia crónica, lo que puede conducir a una
degeneración del parénquima o a la muerte, a veces con fibrosis microscópica. La rotura capular también puede
causar pequeños focos de hemorragia; la destrucción y fagocitosis de los restos de hematíes, puede, finalmente
producir pequeños grupos de macrófagos cargados de hemosiderina.

30
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
Morfología:
Son hemorrágicas y húmedas las muestras de tejidos hiperémicos y congestivos.
• Congestión pulmonar aguda: Se caracteriza por capilares alveolares ingurgitados con sangre, puede haber
edema septal alveolar asociado y/o hemorragia intraalveolar focal.
• Congestión pulmonar crónica: Los septos están engrosados y fibróticos, y los espacios alveolares pueden
contener numerosos macrófagos cargados de hemosiderina (células de insuficiencia cardiaca).
• Congestión hepática aguda: La vena central y los sinusoides se encuentran distendidos con sangre, y puede
haber incluso degeneración hepatocitaria central; los hepatocitos periportales, mejor oxigenados, experimentan
hipoxia menos intensa y pueden desarrollar únicamente cambio graso.
• Congestión pasiva crónica del hígado: Las regiones centrales de los lóbulos están macroscópicamente de color
rojo-marrón y levemente deprimidas, hígado en nuez moscada. Microscópicamente hay evidencia de necrosis
centrolobulillar con pérdida de la marginalización de los hepatocitos y hemorragia, incluyendo macrófagos
cargados de hemosiderina.
Hemorragia
Es una extravasación de sangre debida a la rotura de vasos.
• Causas:
o Traumatismo
o Aterosclerosis
o Erosión inflamatoria
o Erosión neoplásica
o Congestión crónica
o Diapédesis hemorrágica:
• Patrones:
o Hemorragia externa
o Hematoma: Acumulación de sangre dentro de un tejido
 Petequias: Hemorragias diminutas (1 a 2 mm) en la piel, membranas mucosas o superficies serosas.
Se deben usualmente a presión intravascular aumentada, trombocitopenia, función plaquetaria
defectuosa o deficiencia de los factores de coagulación.
 Púrpura: Hemorragias ligeramente mayores (2 mm a 1 cm). Se puede asociar a las causas anteriores,
traumatismos, vasculitis o aumento de la fragilidad vascular.
 Equimosis: Hematomas subcutáneos mayores (1 a 2 cm). En estas situaciones los eritrocistos son
degradados y fagocitados por los macrófagos; posteriormente, la hemoglobina se convierte en
bilirrubina y finalmente en hemosiderina, reflejando los cambios de color característicos de un
hematoma.
o Hemotórax, hemopericardio, hemoperitoneo y hemartrosis: Acumulación de sangre dentro de cavidades
corporales. Los pacientes pueden presentar ictericia por la liberación sistémica de bilirrubina.
• Significado Clínico: Depende del volumen, ritmo y localización del sangrado.
Hemostasia Normal
Anexo 1
Trombosis
• Patogenia: Tres influencias primarias predisponen a la formación del trombo, la denominada Triada de Virchow.
o Lesión Endotelial: Es la influencia dominante por sí misma. La pérdida del endotelio conducirá a la exposición
del MEC, sin embargo cualquier perturbación en el equilibrio dinámico de los efectos pro y antitrombóticos
del endotelio pueden influir en los eventos locales de formación del coágulo.
− Ejemplos: Lesión endocárdica, placas ulceradas de arterias ateroscleróticas, o lugares de lesión
vascular traumática o inflamatoria (vasculitis), fuerzas hemodinámicas de hipertensión, flujo
turbulentos sobre válvulas fibrosas, endotoxinas bacterianas, hipercolesterolemia, radiación,
tabaquismo, mayor síntesis de factores procoagulantes y menor síntesis de efectores
anticoagulantes.
o Alteraciones en el flujo sanguíneo normal: Son producidas por estasis y las turbulencias que:
 Alteran el flujo laminar y acercan las plaquetas al contacto con el endotelio.
 Evitan la dilución de los factores de coagulación activados por la sangre fresca circulante.
 Retrasasan el aflujo de inhibidores de factores de coagulación.
 Favorecen la activación celular endotelial.
− Ejemplos: Placas ateroscleróticas, estenosis de válvula mitral, aneurismas, infarto de miocardio
(defecto en la sístole), fibrilación auricular, etc.

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o Hipercoagulabilidad

Estados de hipercoagulabilidad
Primario (genético)
Frecuente
Mutación en el gen del factor V (factor V de Leiden)
Mutación en el gen de la protrombina
Mutación en el gen de metiltetrahidrofolato
Infrecuente
Deficiencia de antitrombina III
Deficiencia de proteína C
Deficiencia de proteína S
Muy infrecuente
Defectos de la fibrinolisis
Secundario (adquirido)
Riesgo elevado de trombosis
Reposo en cama o inmovilización prolongados
Infarto de miocardio
Fibrilación auricular
Daño tisular (cirugía, fractura, quemadura)
Cáncer
Válvulas cardíacas protésicas
Coagulación intravascular diseminada
Trombocitopenia inducida por heparina
Síndrome de anticuerpo fosfolipípido (síndrome de anticoagulante lúpico)
Riesgo bajo para trombosis
Miocardiopatía
Síndrome nefrótico
Estados hiperestrogénicos (embarazo)
Uso de anticonceptivos orales
Anemia de células falciformes
Tabaquismo

Las causas hereditarias de hipercoagulabilidad deben considerarse en pacientes de edad inferior a 50


años que presentan trombosis en ausencia de una predisposición adquirida.
 Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina: La administración de heparina induce la
formación de anticuerpos que se unen a los complejos moleculares de la misma y a la proteína de
membrana factor plaquetario 4. Este anticuerpo puede unirse a complejos similares presentes sobre las
superficies plaquetaria y endoteliales, resultando en la activación plaquetaria, la lesión endotelial y el
estado protrombótico.
 Síndrome de anticuerpo fosfolipídico: Las manifestaciones clínicas se asocian con títulos elevados de
anticuerpos circulantes dirigidos contra los fosfolípidos aniónicos (cardiolipina) o a epítopos de
proteínas plasmáticas que quedan accesibles al unirse a estos fofolípidos (protrombinas) Estos
anticuerpos inducen un estado de hipercoagulabilidad, posiblemente mediante la activación
plaquetaria, la inhibición de la síntesis de PGI2 o la interferencia con la síntesis de proteína G. Las
manifestaciones clínicas son variadas.
• Morfología:

Trombos arteriales Trombos venosos


Causa Lugar de lesión endotelial Lugares de estasis
Crecimiento En dirección retrógrada En dirección al flujo
En lugares de gran flujo, poseen laminaciones (líneas de En lugares de poco flujo, los trombos se
Zahn), producidas por capas pálidas alternantes de parecen a sangre coagulada estáticamente, sin
Laminaciones
plaquetas mezcladas con fibrina y placas oscuras con embargo poseen laminaciones irregulares, mal
más hematíes definidas
Cuando salen de la aorta o el corazón se adhieren a la Tienden a contener más eritrocitos
Particularidades pared de la estructura adyacente denominándose entremezclados denominándose trombos rojos
trombos murales. Son de color gris blanco y friables o de estasis
Oclusión Frecuentemente Casi invariablemente
Arterias coronarias, cerebrales y femorales Venas de las extremidades inferiores (90%),
Lugares de formación
extremidades superiores, plexo prostático o
frecuente
venas ováricas y periuterinas.
La isquemia del tejido irrigado por la arteria trombosada Embolismo hacia los pulmones
Riesgos y el posible embolismo hacia cerebro, riñón y bazo (por
sus grandes volúmenes de flujo)

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
• Evolución:
o Propagación: Puede acumular más plaquetas y fibrina, conduciendo finalmente a la oclusión del vaso.
o Embolización: El trombo puede desalojarse y viajar a otros lugares de la vasculatura.
o Disolución: El trombo puede eliminarse por la actividad fibrinolítica.
o Organización y recanalización: El trombo puede inducir inflamación por fibrosis (organización) y puede
finalmente, recanalizarse, es decir, restablecerse el flujo vascular o puede incorporarse a la pared vascular
engrosada.
• Coagulación Intravascular Diseminada (CID): Causada por múltiples complicaciones. Son trombos sólo
visibles microscópicamente y pueden causar insuficiencia cardiaca difusa, en cerebro, pulmones, corazón y
riñones. Hay un consumo rápido de plaquetas y proteínas de coagulación, al mismo tiempo que se activan
mecanismos fibrinolíticos, dando como resultado un trastorno trombótico inicial que puede evolucionar a un
trastorno de sangrado importante. (ver capítulo 13).
Embolismo
Émbolo: Masa intravascular sólida, líquida o gaseosa que es transportada por la sangre a sitios distantes desde el punto
de origen.
• Tromboembolismo pulmonar: Es la obstrucción de vasos pulmonares por émbolos trombóticos.
o Origen del trombo: En el 95% de los casos, en las venas profundas de las piernas, por encima del nivel de la
rodilla.
o Trayecto: Viajan por las venas ilíacas, vena cava inferior, aurícula derecha, ventrículo derecho, arterias
pulmonares y pueden generar obstrucciones diferentes dependiendo del tamaño del émbolo.
o Destino y consecuencias:
 La mayoría de los émbolos (60-80%) son clínicamente silentes porque son pequeños, sufriendo
organización e incorporación a vasos.
 Cuando el 60% o más de la circulación pulmonar queda obstruida ocurre muerte súbita, insuficiencia
cardiaca derecha o colapso cardiovascular.
 La obstrucción embólica de las arterias de tamaño medio y arteriolas puede producir hermorragia pero
no suele causar infarto debido a la circulación dual.
• Tromboembolismo sistémico: Émbolos que viajan dentro de la circulación arterial.
o Origen del trombo: el 80% de trombos murales intracardiacos (1/3 infarto ventricular izquierdo, 1/3 aurícula
izquierda dilatada y fibrilante) y el 20% restante originadas en aneurismas aórticos, trombos sobre las placas
ateroscleróticas ulceradas o fragmentación de una verruga valvular.
o Trayecto: Muy diverso, dependiendo del lugar de origen y de la cantidad de flujo.
o Destino: Los principales lugares de embolización arteriolar son las extremidades inferiores (75%) y el cerebro
(25%), afectándose en menor grado, los intestinos, riñones, bazo y extremidades superiores.
o Consecuencias: Dependen de la extensión del aporte vascular colateral en le tejido afectado, la vulnerabilidad
del tejido a las isquemia y el calibre del vaso ocluido.
• Embolismo graso: Glóbulos microscópicos de grasa que se encuentran en la circulación
o Origen: Fracturas de huesos largos, que desprenden la médula ósea grasa al torrente sanguíneo
o Destino: Muy amplio, principalmente pulmón y cerebro.
o Consecuencias:
 Obstrucción mecánica: cerebro y pulmones
 Lesión bioquímica: liberación de ácidos grasos libres, lesión tóxica endotelial, reclutamiento de
granulositos con liberación de radicales libres, proteasas, etc.
o Signos: Taquipnea, disnea, taquicardia, anemia, trombocitopenia, exantema petequial difuso en las áreas no
dependientes.
• Embolismo aéreo: Burbujas de gas dentro de la circulación
o Origen: Cuando hay descensos bruscos de presión y el nitrógeno pierde solubilidad en líquidos, formando
burbujas (Enfermedad descompresiva)
o Destino: Muy amplio, como pulmones, músculo esquelético y articulaciones (the bends), cerebro y corazón.
o Consecuencias: Isquemia generalizada.
• Embolismo de líquido amniótico: líquido amniótico, junto con otros componentes fetales, en la circulación
materna.
o Origen: Feto (líquido amniótico, lanugo, células escamosas de piel fetal, grasa del unto sebáceo, y mucina del
tracto respiratorio o gastrointestinal fetal)
o Causas: Desgarro en las membranas placentarias o de una rotura de las venas uterinas.
o Destino: Pulmones
o Consecuencias: Si bien es infrecuente tiene una alta mortalidad (20-40% de los casos).
o Signos: Disnea grave súbita, cianosis y shock hipotensivo, seguido de convulsiones y coma.

33
Infarto
Área de necrosis isquémica causada por la oclusión del riego arterial o del drenaje venoso en un tejido concreto.
• Causas:
o Acontecimientos trombóticos y embólicos, (99%) y casi todas son consecuencia de oclusión arterial.
o Vasoespasmo local
o Expansión de una placa de ateroma debida a una hemorragia dentro de la misma
o Compresión extrínseca de un vaso
o Retorcimiento de los vasos
o Rotura traumática del riego
• Morfología:
o La mayoría tiende a tener forma de cuña con el vaso ocluido en el ápex y la periferia del órgano formando la
base.
o Los márgenes periféricos pueden ser irregulares, reflejando el patrón de riego vascular de los vasos adyacentes.
Al principio todos los infartos están mal definidos y son ligeramente hemorrágicos, con el tiempo tienden a
definirse los bordes mediante un área estrecha de hiperemia periférica por inflamación.
o La característica histológica del infarto es la necrosis por coagulación, excepto en cerebro que se da necrosis
por licuefacción.
o Si poco después del infarto el paciente muere, no se observarán cambios histológicos importantes.
o En minutos u horas, existe una leve inflamación inducida por el material necrótico. La mayoría de los infartos
serán reemplazados por tejido cicatrizal.
o Infartos Rojos (hemorrágicos): Ocurren en:
 Oclusiones venosas
 Tejidos laxos, que permite que la sangre se acumule en la zona infartada
 Tejidos con circulaciones duales, que permite el flujo de los vasos no obstruidos hacia zonas
necróticas
 En tejidos que ya estaban previamente congestionados por un flujo de saluda venoso lento
 Cuando se restablece el flujo en una zona con oclusión arterial previa y necrosis.
o Infartos Blancos (anémicos): Ocurren en:
 Oclusiones arteriales de órganos sólidos y con circulación arterial terminal.
o Infartos Sépticos (blandos): Ocurren por.
 Fragmentación de una verruga bacteriana de una válvula cardiaca o cuando los microbios siembran un
área de tejido necrótica.
• Factores que influyen en el desarrollo de un infarto:
o Naturaleza del aporte vascular: La disponibilidad de un riego sanguíneo alternativo es un factor de
importancia en la determinación de si la oclusión de un vaso causará daño.
o Ritmo de desarrollo de la oclusión: Las oclusiones que se desarrollan lentamente son menos probables de
producir infartos puesto que proporcionan tiempo para desarrollar vías de perfusión alternativas.
o Vulnerabilidad a la hipoxia: La susceptibilidad a la hipoxia influye en la probabilidad del infarto, y esto
depende de la resistencia de las células afectadas.
o Contenido de oxígeno de la sangre: La presión parcial de O2 también determina el resultado de la oclusión
vascular. (Ej: paciente anémico o cianótico)
Shock
También denominado colapso cardiovascular, es la vía final común de una serie de acontecimientos clínicos
potencialmente mortales. Independientemente de la patología el shock produce un hipoperfusión sistémica causada por
la reducción del gasto cardíaco (VMC) o del volumen sanguíneo circulante efectivo, con resultados de hipotensión,
seguida de una perfusión tisular alterada e hipoxia celular.

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
• Tipos de shock

Tipo de Shock Ejemplos Clínicos Principales mecanismos


Cardiogénico Infarto de Miocardio
Rotura Ventricular Insuficiencia de la bomba miocárdica debida a daño
Arritmia miocárdico intrínseco, presión extrínseca u
Taponamiento cardiaco obstrucción al flujo de salida
Embolismo pulmonar
Hipovolémico Hemorragia
Pérdida de líquido (vómitos, diarrea, quemaduras, Volumen de sangre o plasma inadecuado
traumatismo
Séptico Infecciones microbianas imponentes
Vasodilatación periférica y remansado de la sangre,
Shock endotóxico por bacilos gramnegativos
activación-lesión endotelial; daño inducido por
Sepsis por bacilos grampositivos
leucocitos, CID, activación de las cascadas de
Sepsis fúngica
citocinas
Superantígenos
Neurógeno Accidente anestésico Pérdida del tono vascular y de la localización
Lesión de la médula espinal periférica de la sangre
Anafiláctico Respuesta generalizada de hipersensibilidad Vasodilatación sistémica y aumento de
mediada por IgE permeabilidad vascular

*Patogenia del shock séptico


Como el 70% de las causas de este tipo de shock se debe a los LPS de los bacilos gramnegativos, y el mecanismo de
acción de otras moléculas análogas presentes en bacilos grampositivos y hongos son muy similares, se tratará la
patogenia con los LPS.
o Proceso agonista-receptor:
 Los LPS circulantes libres se enganchan a una proteína circulante, denominada proteína fijadora de
LPS, formando un complejo que se une a un receptor, denominado proteína receptora 4 de tipo Toll
de mamífero (TLR-4). (Ver capítulo 6)
 La activación de la TLR-4 sobre las células endoteliales puede conducir directamente a la
disminución de los mecanismos naturales de anticoagulación, incluyendo la síntesis disminuida del
inhibidor de la vía del factor tisular y de la trombomodulina.
 La activación de la TLR-4 en monocitos y macrófagos causa una activación celular mononuclear
profunda con la subsiguiente producción de potentes citocinas efectoras como la IL-1 y el TNF.
o Sucesos según intensidades de infecciones:
 Infecciones leves: El LPS sirve para activar monocitos y macrófagos, con el objeto de aumentar su
capacidad para eliminar las bacterias invasoras. El LPS también puede activar directamente al
complemento. Los fagocitos estimulados producirán citocinas, principalmente TNF, IL-1 e IL-6 y
quimiocinas.
 Infecciones moderadas: Los efectos secundarios y sistémicos inducidos por las citocinas (capítulo 2),
se hacen significativos. Estos incluyen, mayor síntesis de PGI y NO, fiebre, etc. En esta etapa
comienza a activar a las células endoteliales para mayor síntesis de sustancias procoagulantes.
 Infecciones graves: Sobreviene el síndrome del shock séptico. Las mismas citocinas y mediadores,
ahora a niveles elevados producen:
− Hipotensión por vasodilatación sistémica.
− Disminución de la contractibilidad miocárdica
− Lesión y activación endoteliales diseminadas, que causan adhesión leucocitaria sistémica y
lesión de los capilares alveolares pulmonares (síndrome de distrés agudo)
− Activación del sistema de coagulación, culminando en una CID.
• Etapas del Shock
o Fase inicial no progresiva: Una diversidad de mecanismos neurohumorales ayuda a mantener el VMC y la PA.
Estos incluyen reflejo barorreceptores, catecolaminas, activación del eje renina-angiotensina, ADH y la
estimulación simpática generalizada. El efecto neto es taquicardia, vasonconstricción periférica y conservación
renal de líquido.
o Fase progresiva: Si las causas subyacentes no se corrigen el shock pasa a esta etapa, durante la cual hay una
hipotensión tisular diseminada. A causa de la hipoxia, aumenta el metabolismo anaerobio, provocando acidosis
metabólica, la cual aborta la respuesta vasomotora y produce la dilatación arteriolar. Con la hipoxia tisular
diseminada, los órganos vitales quedan afectados y comienzan a fallar; clínicamente, el paciente puede
desarrollar confusión y el gasto urinario disminuye.
o Fase irreversible: El daño celular extenso queda reflejado por el goteo de enzimas lisosomales, que agravan
adicionalmente, el estado de shock. La función contráctil miocárdica disminuye, en parte, por la síntesis de
óxido nítrico. Si el intestino isquémico permite la entrada de bacterias a la circulación, puede superponerse
shock endotóxico. Hay una insuficiencia renal completa por necrosis tubular aguda. Y el espiral culmina, casi
inevitablemente, en la muerte.

35
• Morfología:
Los cambios celulares y tisulares inducidos por el shock, son esencialmente, los de una lesión hipóxica. Los cambios
son particularmente evidentes en:
o Cerebro: Puede desarrollar la denominada encefalopatía isquémica (capítulo 28)
o Corazón: Puede sufrir una necrosis de coagulación focal o diseminada o mostrar una hemorragia
subendocárdica y/o necrosis en bandas de contracción (capítulo 12)
o Riñones: Lesión isquémica tubular extensa o necrosis tubular aguda (capítulo 20)
o Pulmones: Sólo afectados por el shock séptico, denominado pulmón de shock.
o Glándulas suprarrenales: Depleción de los lípidos de las células corticales.
o Tracto gastrointestinal: Hemorragias mucosas parcheadas y necrosis, enteropatías hemorrágicas.
o Hígado: Cambio graso y necrosis hemorrágica central.
• Clínica: En el shock hipovolémico y cardiogénico, el paciente presenta hipotensión, pulso débil, taquicardia y
una piel cianótica, fría y pegajosa. Sin embargo, en el shock séptico, la piel puede estar inicialmente caliente y
enrojecida debido a la vasodilatación periférica.

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

CAPÍTULO 5: ENFERMEDADES GENÉTICAS


La frecuencia durante la vida de enfermedades genéticas se estima de 670 por 1000.

Mutaciones: Se pueden definir como cambios permanentes en el DNA y son las causas de las enfermedades
genéticas.
Se pueden clasificar en 3 categorías:
Mutaciones del genoma: Suponen la pérdida o ganancia de cromosomas enteros
Mutaciones de un cromosoma: Derivan del reordenamiento del material genético y dan lugar a cambios estrucutrales
visibles en el cromosoma. La mayoría son incompatibles con la vida.
Mutaciones genéticas: Forma parte de la gran mayoría de las enfermedades hereditarias.
• Mutaciones puntuales en las secuencias de codificación: Sustitución de una única base por otra en un exón.
o Silenciosa: Cambia la 3° base nitrogenada del triplete, codificando el mismo aminoácido, para la misma
proteína.
o Conservadora: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada del triplete, codificando otro aminoácido, para otra
proteína pero con la misma función.
o No conservadora:
 Missense: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada, codificando otro aminoácido muy diferente, para otra
proteína y con diferente función.
 Nosense: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada, creando o anulando un stopcodon, así cambiando la
longitud de la proteína traducida.
• Mutaciones en las secuencias de no codificación: Sustitución de una base por otra en un intrón, ya sea en un
sitio de inicio o regulación de transcripción, dando lugar a una reducción marcada o a una falta total de
transcripción.
• Deleciones o inserciones: Se da cuando una o varias bases se quitan o se agregan al gen, causando un
corrimiento en la lectura de los tripletes y dando lugar a la traducción de otra proteína, salvo que sea un cambio
de bases múltiplo de 3, en la cual se traducirá una proteína parecida con 1 o varios Aa de más o de menos.
• Mutaciones por repetición de trinucleótidos: Pertenecen a una categoría especial ya que se caracterizan por la
amplificación de una secuencia de tres nucleótidos.

Enfermedades Mendelianas o Monogénicas


Patrones de transmisión:
• Enfermedades autonómicas dominantes:
o Características
 Siempre existe un padre afectado (salvo mutación de espermatozoide u óvulo)
 Afecta por igual hombres y mujeres
 Penetrancia: 50%
 Incidencia: 50%
 Recurrencia: 50%
 Presenta expresividad variable
 La edad de inicio de los signos y síntomas suele estar retrasada
 No existen saltos generacionales (salvo que el paciente sea asintomático)
o Mecanismos bioquímicos
 Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas enzimáticas, el alelo defectuoso se
comporta como recesivo por compensación del alelo sano, es decir que el heterocigoto suele ser sano.
 Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas relacionadas con la regulación de las vías
metabólicas (receptores), la enfermedad se manifiesta ya que el alelo sano no llega a compensar la
falla del alelo mutante.
 Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas estructurales, la enfermedad se manifiesta
ya que el alelo mutante altera la función del alelo normal, por negatividad dominante (una subunidad
cambiada, basta para alterar la estructura de la proteína entera).

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o Enfermedades más frecuentes:
Enfermedades autosómicas dominantes
Sistema Enfermedad
Nervioso Enfermedad de Huntington
Neurofribromatosis
Distrofia miotónica
Esclerosis tuberosa
Urinario Enfermedad renal poliquística
Gastrointestinal Poliposis colónica familiar
Hematopoyético Esferocitosis hereditaria
Enfermedad de vos Willebrand
Esquelético Síndrome de Marfan
Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Osteogénesis imperfecta
Acondroplasia
Metabólico Hipercolesterolemia familiar
Porfiria intermitente aguda

• Enfermedades autonómicas recesivas:


o Características:
 No suele haber un padre afectado, ya que comúnmente son portadores
 Afecta por igual a hombres y mujeres
 Penetrancia: Frecuentemente completa
 Incidencia: 25%
 Recurrencia: 25%
 No presenta expresividad variable
 El inicio suele presentarse precozmente
 Existen saltos generacionales
o Enfermedades más frecuentes:
Enfermedades autosómicas recesivas
Sistema Enfermedad
Metabólico Fibrosis quística
Fenilcetonuria
Galactosemia
Homocistinuria
Enfermedades por almacenamiento
lisosomales
Deficiencia de a1-antitripsina
Enfermedad de Wilson
Hemocromatosis
Enfermedades por almacenamiento de
glucógeno
Hematopoyético Anemia de células falciformes
Talasemias
Endócrino Hiperplasia suprarrenal congénita
Esquelético Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas
variantes)
Alcaptonuria
Nervioso Atrofias musculares neurogénicas
Ataxia de Friedreich
Atrofia muscular espinal

• Enfermedades ligadas al sexo, o al cromosoma X*:


*La mayoría son recesivas, aunque no completamente, ya que en alguna de las mujeres heterocigotas o portadoras, puede inactivarse
el cromosoma X sano en la mayoría de las células, dando lugar a la expresión de la enfermedad.
o Características:
 Generalmente no hay un padre afectado
 Afecta más a hombres que a mujeres
 Penetrancia: Frecuentemente completa
 Incidencia: Depende del caso
 No presenta expresividad variable
 El inicio suele presentarse precozmente
 Existen saltos generacionales

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
o Casos:
 En el caso que la madre sea portadora y el padre sea sano la incidencia:
− Hombre: 50%
− Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras)
 En el caso de madre sana y padre enfermo la incidencia:
− Hombre: 0%
− Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras)
 En el caso de madre portadora y padre enfermo la incidencia:
− Hombre: 50%
− Mujer: poco más del 50%* (50% portadoras y 50% enfermas)
 En el caso de madre enferma y padre sano la incidencia
− Hombre: 100%
− Mujer: baja (100% de mujeres portadoras)
o Enfermedades más frecuentes:
Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X
Sistema Enfermedad
Musculoesquelético Distrofia muscular de Duchenne
Sangre Hemofilia Ay B
Enfermedad granulomatosa crónica
Deficiencia de glucosa-6P DH
Inmunitario Agammaglobulinemia
Síndrome de Woskott-Aldrich
Metabólico Diabetes insípida
Síndrome de Lesch-Nyhan
Nervioso Síndrome del cromosoma X frágil

Bases bioquímicas y moleculares de las enfermedades monogénicas:


• Defectos enzimáticos: Las mutaciones pueden darse debido a la síntesis de una enzima defectuosa o una
actividad desminuida o a una cantidad reducida de una enzima normal. Las consecuencias bioquímicas pueden
dar lugar a:
o Acumulación de sustrato: Dependiendo del lugar de bloqueo, puede acompañarse de acumulación del
precursor, los productos de vías intermediarias o productos de vías alternativas, los cuales, si dicha
acumulación es tóxica puede producir lesión.
o Bloqueo metabólico y cantidad disminuida del producto final: Que puede ser necesario para el funcionamiento
normal.
o Fracaso en la inactivación de un sustrato que lesiona los tejidos
• Defectos en los receptores y sistemas de transporte
• Alteraciones en la estructura función o cantidad de proteínas no enzimáticas
• Reacciones adversas a fármacos determinadas genéticamente
Enfermedades con herencia multifactorial
Se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales y dos o más genes mutantes que tienen efectos aditivos
o Características:
 El riesgo de expresión de una enfermedad multifactorial está condicionado por el número de genes
mutantes heredados. Por lo tanto, el riesgo es mayor en los hermanos de los pacientes que tienen
expresiones graves de la enfermedad.
 La tasa de recurrencia de la enfermedad, la cual es del 2 al 7%, es la misma para todos los parientes
de primer grado (padres, hermanos e hijos). Por lo tanto, si nos padres han tenido un hijo afectado, el
riesgo de que el próximo hijo también lo sea está entre el 2 y el 7%.
 La probabilidad de que 2 gemelos idénticos estén afectados es del 20 al 40%.
 El riesgo de recurrencia de la anomalía depende de embarazos posteriores, depende de la evolución
de embarazos previos. Luego de 1 niño afectado, el riesgo del 2° es del 7% y después de 2 niños
afectados, el riesgo sube hasta casi el 9% para un posible futuro 3° hijo.
 A diferencia de las enfermedades mendelianas, muchas de las cuales son infrecuentes, el grupo
multifactorial incluye algunas de las enfermedades más comunes de las que padecen los seres
humanos.

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o Enfermedades más frecuentes:
Enfermedades Multifactoriales
Enfermedad Capítulo
Labio leporino y/o fisura palatina 10
Cardiopatía congénita 12
Cardiopatía coronaria 12
Hipertensión 11
Gota 27
Diabetes mellitus 24
Estenosis pilórica 17

Enfermedades citogenéticas o Cromosomopatías


Alteraciones Numéricas*: Son aquellas alteraciones en el número de cromosomas
• Euploidía: número normal (2n) equivalen a 46 cromosomas, 44 somáticos y 2 sexuales.
• Poliploidía: Múltiplos distintos de 2 de números haploides (no compatibles con la vida).
o Triploidía: (3n) equivalen a 69 cromosomas.
o Tetraploidía: (4n) equivalen a 92 cromosomas.
• Aneuploidía: Presencia de 1 cromosomas de más o de menos en 1 par (origina síndromes).
o Trisomías: 47 cromosomas.
o Mososomías: 45 cromosomas.
• Mosaicismos: 2 o más poblaciones de células en un mismo individuo dada por errores mitóticos.
*Las alteraciones numéricas suelen darse por mecanismos básicos que implican la NO disyunción de cromosomas homólogos y/o
cromátides durante una división. Durante la mitosis genera mosaicismos y durante la meiosis aneuploidías.
Alteraciones Morfológicas:
• Deleciones: Pérdida de una porción de un cromosoma.
o Intersticiales: Pérdida de una porción del cromosoma, dada por 2 roturas dentro del brazo, seguida de la fusión
de los extremos fracturados.
o Terminales: Pérdida de un telómero por 1 corte.
o Céntricas: Afectan al centrómero.
o Acéntricas: No afectan al centrómero.
• Cromosoma en anillo: Es una forma especial de deleción en la cual se produce la rotura de ambos extremos de
un cromosoma con fusión de los extremos dañados.
• Inversión: Doble rotura dentro de un único cromosoma con reincorporación invertida de los segmentos.
o Paracéntrica: Afecta sólo al brazo
o Pericéntrica: Afecta a los 2 brazos
• Isocromosomas: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo que queda está duplicado,
lo que da lugar a un cromosoma formado por 2 brazos cortos sólo, o por 2 brazos largos.
• Translocación: Cuando un segmento del cromosoma es transferido a otro.
o Translocación recíproca equilibrada: Existen roturas únicas en uno de los cromosomas con intercambio de
material.
o Translocación Robertsoniana: Se da en cromosomas acrocéntricos, en las cuales las roturas se producen cerca
de los centrómeros de cada cromosoma, para luego formar 1 cromosoma muy largo, formado por los 2 brazos
largos, y otro muy corto, formado por los 2 brazos cortos, que eventualmente se pierde. La pérdida no es tan
importante ya que estos brazos poseen información genética redundante (RNA ribosomal)
o Retroposicional: RNA se transcribe inversamente en el ADN
o Duplicatoria: Dada por la duplicación de un fragmento, la cual su copia se transfiere a otra porción de ADN.
Enfermedades más frecuentes que afectan a los autosomas:
• Trisomía 21: Síndrome de Down
o Incidencia: 1 de cada 700 nacimientos
 1 de cada 1550 si la madre es menor de 20 años.
 1 de cada 25 si la madre es mayor de 45 años.
o Cariotipos:
 Tipo trisomía 21 (95%): 47,XX, +21
 Tipo translocación (4%): 46,XX,der(14;21)(q10;q10), +21
 Tipo mosaico (1%): 46 XX/47,XX, +21
o Manifestaciones Clínicas:
 Externas:
− Aplanamiento facial.
− Hendiduras palpebrales oblicuas.
− Pliegues epicándricos.
− Hipotonía
− Surco simiesco
− Abundante piel en el cuello
40
Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
− Espacio entre el primer y segundo dedo del pie
 Neurológicas:
− Retraso mental: El 80% posee un CI entre 20 y 50
− A partir de los 40 años desarrollan cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad
de Alzheimer
 Cardiológicas: El 40% de los pacientes tienen cardiopatías congénitas.
− Defectos de los cojinetes endocárdicos
− Defectos del tabique interauricular
− Malformaciones de las válvulas auriculoventriculares
− Defectos del tabique interventricular
 Inmunitarias: Tienen respuestas inmunitarias anormales que les predisponen a:
− Infecciones graves, especialmente de los pulmones
− Autoinmunidad tiroidea
 Otras:
− Tienen un riesgo entre 10 y 20 veces más que los niños normales de desarrollar leucemia
agudo
− Estenosis intestinal
− Hernia umbilical
• Trisomía 18: Síndrome de Edwards
o Incidencia: 1 de cada 8000 nacimientos (la mayoría muere en semanas o meses)
o Cariotipos
 Tipo trisomía 18: 47,XX, +18
 Tipo mosaico: 46,XX/47,XX, +18
o Manifestaciones Clínicas:
 Externas:
− Occipucio prominente
− Micrognatia
− Implantación baja de las orejas
− Cuello corto
− Superposición de los dedos de la mano
− Abducción de la cadera limitada
− Pie en mecedora
 Neurológicas:
− Retraso mental
 Otras
− Defectos cardíacos congénitos
− Malformaciones renales
• Trisomía 13: Síndrome de Patau
o Incidencia: 1 de cada 15000 nacimientos
o Cariotipos:
 Tipo trisomía 13: 47,XX, +13
 Tipo translocación: 46,XX, +13,der(13;14)(q10;q10)
 Tipo mosaico: 46,XX/47,XX,+13
o Manifestaciones Clínicas:
 Externas:
− Microcefalia
− Microftalmia
− Polidactilia
− Labio leporino y fisura palatina
− Pie en mecedora
 Otras
− Defectos cardíacos
− Hernia umbilical
− Defectos renales
• Síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2: Comprende un pequeño espectro de enfermedades que derivan
de una deleción pequeña de la banda 11.2 del brazo largo del cromosoma 22.
o Incidencia: 1 de cada 4000 nacimientos
o Manifestaciones Clínicas:
 Síndrome de DiGeorgeg
− Hipoplasia tímica (inmunodeficiencia de células T)
− Hipoplasia paratifoidea (hipocalcemia)
41
− Malformaciones faciales leves
 Síndrome velocardiofacial
− Dismorfia facial (nariz prominente, retrognatia)
− Fisura palatina
− Anomalías cariovasculares
− Problemas de aprendizaje
Enfermedades más frecuentes que afectan a los cromosomas sexuales
o Datos a tomar en cuenta:
 Con respecto al cromosoma X
− Sólo 1 cromosoma X es activo genéticamente.
− El otro cromosoma X, ya sea de origen materno o paterno, experimenta una heteropicnosis y se
vuelve inactivo.
− La inactivación del cromosoma X materno o paterno se produce de forma aleatoria entre todas
las células del blastocisto aproximadamente hacia el día 16 de vida embrionaria.
− La inactivación del mismo cromosoma X persiste en todas las células derivadas de cada célula
precursora.
− Las mujeres normales son mosaicos y tienen 2 poblaciones de células.
− El cromosoma inactivo se observa en un núcleo en interfase, como una pequeña masa teñido
de color oscuro en contacto con la membrana nuclear, conocida como corpúsculo de Barr o
cromatina X.
− La base molecular de la inactivación del cromosoma implica un gen especial denominado Xist,
cuyo producto es un ARN no codificador que cubre al cromosoma X inactivo e inicia un
proceso de silenciado.
− Muchos genes del cromosoma X metilado escapan de la inactivación.
 Con respecto al cromosoma Y
− Independientemente del número de cromosomas X, la presencia de un único cromosoma T
determina el sexo masculino.
 Con respecto a las enfermedades de los cromosomas sexuales
− En general, causan problemas crónicos sutiles relacionados con el desarrollo sexual y la
fertilidad.
− Suelen ser difíciles de diagnosticar en el nacimiento, y muchos se reconocen por primera vez
en el momento de la pubertad.
− En general, cuanto mayor es el número de cromosomas X, tanto en el varón como en la
hembra, mayor es la posibilidad de retraso mental.
• Síndrome de Klinefelter: Hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen 2 o más cromosomas X y uno o
más cromosomas Y.
o Incidencia: 1 de cada 500 nacimientos de varones
o Cariotipos:
 Tipo trisomía (82%): 47,XXY
 Tipo mosaicismo normal/trisomía: 46,XY/47,XXY
 Tipo mosaicismo trisomía/tetrasomía: 47,XXY/48,XXXY
o Manifestaciones Clínicas:
 Externas:
− Aumento de la longitud entre la planta de los pies y el pubis
− Aspecto corporal eunucoide
− Testículos atróficos pequeños
− Generalmente pene pequeño
− Falta de características sexuales secundarias masculinas (voz grave, vello facial y corporal,
distribución romboidal del vello púbico, predomino del ancho biacromial, etc)
− Puede haber ginecomastia
 Reproductivas:
− Espermatogénis reducida o infertilidad
− En algunos casos los túbulos testiculares están atrofiados y sustituidos por tractos colágenos
hialinos rosados y pueden intercalarse o no, con túbulos aparentemente normales
− En otros casos los túbulos parecen embrionarios, formados por cordones de células
 Otras
− CI usualmente menor al normal.
− Mayor probabilidad de desarrollar cáncer de mama.
− Mayor probabilidad de desarrollar lupus eritematoso.

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
• Síndrome de Turner: Se debe a la monosomía completa o parcial del cromosoma X y se caracteriza
principalmente por hipogonadismo en mujeres fenotípicas.
o Incidencia: 1 de cada 2000 nacimientos de mujeres.
o Cariotipo:
 Pérdida de un cromosoma X (57%)*: 45,X
 Formación de un isocromosoma de brazo largo: 46,X,i(X)(q10)
 Formación de cromosoma en anillo: 46,X,r(X)
 Deleciones de porciones de alguno de los brazos: 46,X,del(Xq) o 46,X,del(Xp)
 Mosaicismos: 1)45,X/46,XX;
2)45,X/46,XY
3)45,X/47,XXX
4)45,X/46,X,i(X)
*recientes estudios sugieren la verdadera monosomía del cromosoma X no es compatible con la vida, sugiriendo que todos los
pacientes con Síndrome de Turner tendrían grados diferentes de mosaicismos.
o Manifestaciones Clínicas:
 Externas:
− En la lactancia presentan edema del dorso de las manos y pies y en la nuca
− Cuello palmeado (producto del edema de nuca)
− Implantación del pelo posterior baja
− Baja talla
− Tórax ancho y pezones separados
− Cúbito valgo
− Nevus pigmentado
− En la pubertad no se presentan los caracteres sexuales secundarios (genitales infantiles, escaso
vello púbico)
 Cardiovasculares:
− Puede haber coartación de aorta
− Puede haber válvula aórtica bicúspide
 Reproductivas:
− Amenorrea primaria
− Cintillas ováricas (bandas fibrosas atróficas)
• Hermafroditismo verdadero: Supone la presencia de tejido ovárico y testicular.
o Incidencia: Extremadamente raro
o Cariotipo:
 Aparentemente normal*: 46,XX
 Mosaicismo: 46,XX/46,XY
*Existen pruebas de la presencia del gen SRY en el cariotipo aparentemente normal, el cual desencadenaría el desarrollo testicular en
principio que luego no puede continuar por la ausencia del resto de los genes del cromosoma Y. También se han descubierto
translocaciones del cromosoma Y a autosomas.
o Manifestaciones Clínicas: En algunos casos existe un testículo de un lado y un ovario del otro, en otros casos
existen tejidos ovárico y testicular combinados (ovotestes).
• Pseudohermafroditismo femenino:
o Cariotipo: 46,XX
o Causas: Exposición excesiva e inapropiada a esteroides androgénicos durante una etapa precoz de la gestación,
derivados habitualmente de las glándulas suprarrenales fetales, afectadas por una hiperplasia suprarrenal
congénita, que se transmite como un rasgo autosómico recesivo.
o Manifestaciones Clínicas: Gónadas y órganos genitales internos femeninos, órganos genitales externos
ambiguos o virilizados.
• Pseudohermafroditismo masculino:
o Cariotipo: 46,XY
o Causas: Defectos determinados genéticamente en la síntesis y/o la acción de los andrógenos. La forma más
frecuente es el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, debida a mutaciones en el gen del
receptor de andrógeno, localizado en Xq11-Xq12, enfermedad recesiva ligada al cromosoma X.
o Manifestaciones Clínicas: Poseen testículos, pero sus conductos genitales o los genitales externos están
incompletos en cuanto a su diferenciación con el fenotipo masculino.

43
Enfermedades monogénicas con herencia no clásica
Mutaciones con repetición de triplete
• Síndrome del X frágil: Es el prototipo de enfermedades en las que la mutación se caracteriza por una larga
secuencia de repetición de 3 nucleótidos, afectando principalmente a los varones.
o Incidencia: 1 de 1550 varones y 1 de 8000 mujeres.
o Causas: Múltiples repeticiones nucleotídicas de CGG (200 - 4000) en la región no promotora del gen FMR-1
(gen del retraso mental familiar) ubicado en Xq27.3. Esto causa metilación de la región no promotora que se
extiende a la región traductora, dando lugar a su supresión transcripcional. La ausencia de la proteína del
retraso mental familiar (FMRP), importante mediador de la sinapsis en neuronas, provocará retraso mental,
entre otros síntomas.
o Transmisión: La paradoja de Sherman dice que el riesgo de efectos fenotípicos, depende de la posición del
individuo en el árbol genealógico. Por ejemplo El 20% de los varones que poseen mutación, son clínicamente
normales. Estos transfieren el trastorno a sus nietos, con 40% de incidencia, a través de sus hijas mujeres
también clínicamente normales. Sin embargo sus hijos sólo poseen un 9% de incidencia. Esto se explica por la
siguiente serie de hechos:
 En la población normal el número de repeticiones CGG es entre 10 y 55
 Los hombres y las mujeres portadoras generalmente tienen entre 55 y 200 repeticiones o expansiones
llamadas premutaciones, y son clínicamente normales
 Los individuos afectados tienen entre 200 y 4000 repeticiones o mutaciones completas.
 Durante el proceso de ovogénesis, pero no de espermatogénesis, se puede dar amplificación de la
repetición del triplete
 Entonces sólo las premutaciones se pueden expandir a través de la madre y no del padre, dando lugar
a mutaciones verdaderas en futuras generaciones
 Otro dato extra que es que aproximadamente el 50% de las mujeres portadoras están afectadas, por la
lyonización desfavorable (mayor cantidad de células en las que el cromosoma X sano se inhibe).
o Manifestaciones Clínicas:
 Neurológicas: Retraso mental, (CI entre 20 y 60)
 Externas:
− Cara larga
− Mandíbula grande
− Orejas evertidas grandes
− Macroorquidia
− Articulaciones hiperextensibles
• Otras enfermedades con repeticiones de nucleótidos inestables:
Resumen de enfermedades por repetición de trinucleótidos
Enfermedad Gen Locus Proteína Repetición Normal Enfermedad
Expansiones que afectan a
regiones no codificantes
Síndrome X frágil FMRI Xq27.3 FMRP CGG 6-53 60-200 (pre); >
(FRAXA) 230 (completo)
Ataxia de Friederich X25 19q13-21.1 Frataxina GAA 7-34 34-80 (pre); > 100
(completo)
Distrofia miotónica DMPK 91q13 Proteinasa de la distrofia CTG 5-37 50
miotónica (DMPK)
Expansiones que afectan a
regiones codificantes
Atrofia muscular espinobulbar AR Xq13-21 Receptor de andrògeno CAG 9-36 38-62
(enfermedad de Kennedy)
Enfermedad de Hungtington HD 4p16..3 Hungtingtina CAG 6-35 36-121
Atrofia dentatorrubral- DRLA 12p13.31 Atrofina-1 CAG 6-35 49-88
Palidoluisiana (síndrome de
Haw river
Ataxia espinocerebelosa tipo 1 SCA1 6p23 Ataxina-1 CAG 6-44 39-82
Ataxia espinocerebelosa tipo 2 SCA2 12q24.1 Ataxina-2 CAG 15-31 36-63
Ataxia espinocerebelosa tipo 3 SCA3 14q32.1 Ataxina-3 CAG 12-40 55-84
(Enfermedad de Machado-
Joseph)
Ataxia espinocerebelosa tipo 6 SCA6 19p13 Subunidad α1a del canal de CAG 4-18 21-33
calcio dependiente del voltaje
Ataxia espinocerebelosa tipo 7 SCA7 3p12-13 Ataxina-7 CAG 4-35 37-306
o Expansiones que afectan a regiones no codificantes:
 La mutación se manifiesta por ausencia de transcripción debido a la metilación del gen.
 Afectan diferentes sistemas.
o Expansiones que afectan a regiones codificantes:
 Se suele expandir el triplete CAG produciendo traducciones poliglutamina, dando lugar a un aumento
tóxico de la función de la proteína.
 Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que aparecen a mediana edad.

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)
Mutaciones en los genes mitocondriales:
• Características:
o La herencia sólo se da por vía materna, afectando a varones como a mujeres: Esto se debe a que los óvulos
contienen mitocondrias, mientras que los espermatozoides no.
o Las mutaciones del DNAmt tiende a afectar órganos dependientes de la fosforilación oxidativa: Como el
sistema nervioso central, el músculo estriado esquelético y cardíaco, el hígado y los riñones.
o La expresión de la enfermedad es bastante variable: Ya que el DNAmt se distribuye aleatoriamente a las
células hijas.
o Son enfermedades raras y muchas afectan al sistema neuromuscular.
• Ejemplo:
o Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como pérdida
progresiva de la visión central, observada por primera vez entre los 14 y los 25 años de edad y dando lugar,
con el tiempo, a ceguera.
Impronta Genómica
Proceso epigenético que inactiva de determinados genes. En algunos casos inactiva selectivamente el alelo materno o
paterno. De esta manera la impronta materna se refiere al silenciamiento transcripcional del alelo materno, mientras que
la impronta paterna supone que el alelo paterno está inactivado. Esto se puede observar con un ejemplo de
enfermedades poco frecuentes.
El síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman son enfermedades con manifestaciones clínicas diferentes pero
que se dan ambos, a causa de una deleción intersticial del cromosoma 15(q11.2q13). Se demostró que en realidad los
genes afectados en el sector delecionado, son diferentes, pero que dichos genes se expresan, en un individuo normal
selectivamente, pertenezcan al padre o a la madre. El silenciado o impronta se da en la gametogénesis, en el caso del
gen del síndrome de Angelman (UBE3A) se silencia normalmente el del padre y en el caso del gen o genes del
síndrome de Prader Willi (desconocidos), normalmente se silencia el de la madre. Es por esto que, cuando se deleciona
el único gen que supuestamente se expresaría en el nuevo individuo, por ejemplo el perteneciente a la madre en el
síndrome de Angelman, habrá una ausencia de transcripción proteica, ya que el del padre estaría imprentado o metilado.
• Síndrome de Prader-Willi
o Manifestaciones Clínicas: Retraso mental, talla baja, hipotonía, obesidad, manos y pies pequeños,
hipogonadismo.
o Causa: Deleción del (15)(q11.2q13) paterno.
• Síndrome de Angelman
o Manifestaciones Clínicas: Retraso mental, marcha atáxica, convulsiones y risa inapropiada.
o Causa: Deleción del (15)(q11.2q13) materno.
Mosaicismo Gonadal: Se debe a una mutación en el cigoto, de las células destinadas a formar las gónadas. Es decir
que mientras que las células somáticas del individuo son normales, los gametos producidos por dicho individuo portarán
mutaciones, que se transmitirán a futuras generaciones.

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