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C A P Í T U L O 1 9

VARÓN DE 40 AÑOS
ASINTOMÁTICO CON
ALTERACIÓN DE LA
BIOQUÍMICA HEPÁTICA
CON PREDOMINIO DE LAS
ENZIMAS DE COLESTASIS
CASO CLÍNICO

Varón de 40 años que fue derivado a la consulta de gastroente-

rología por alteración de la bioquímica hepática. Como antecedente
personal destacaba un episodio de pancreatitis aguda que requirió
ingreso y cuyo origen no fue determinado. También fue diagnostica-
do previamente de úlcera duodenal, episodio de migrañas y agene-
sia de bazo. El paciente no refería ninguna sintomatología ni ningu-
na incidencia de interés. La exploración física era completamente
normal. El hemograma y la hemostasia permanecían en límites nor-
males, destacando en la bioquímica una alteración del perfil hepáti-
co con BT, 1,3 mg/dl; GOT, 68 U/l; GPT, 141 U/l; GGT, 645 U/l; FA,
685 U/l; la alfa-fetoproteína (AFP) y el CA 19/9 eran normales. La
serología para virus de la hepatitis A, B y C fue negativa.
Como prueba de imagen inicial se realizó una ecografía abdomi-
nal que destacó como único hallazgo una imagen compatible con
angioma hepático, con la vesícula, la vía biliar y el páncreas norma-
les. Para confirmar el angioma y por la persistencia de la alteración
de la bioquímica hepática se realizó una RM y también una CPRM
(figs. 1 y 2), que confirmó el angioma y destacó una leve dilatación
de la vía biliar intrahepática, con áreas de estenosis y dilataciones
E. MARÍN ALCOLADO con mayor afectación en el hilio hepático. Ante la sospecha de una
A. LÓPEZ SAN ROMÁN CEP se realizó una CPRE (fig. 3), en la que se observaron hallazgos
similares con arrosariamiento principalmente de los conductos bilia-
res intrahepáticos.
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222 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica …

FIGS. 1 y 2. En la colangiopancreatografía por RM se observa una leve dilatación de la vía biliar intrahepática
con áreas de estenosis y dilataciones, con mayor afectación del hilio hepático.

Debido a la fuerte asociación entre CEP y
colitis ulcerosa se realizó una rectosigmoidosco-
pia, en la que se observó una mucosa eritemato-
sa con pérdida del patrón vascular; en las biop-
sias se observó mínimo infiltrado inflamatorio en
lámina propia compatible con colitis indetermina-
da, sin datos de enfermedad inflamatoria intesti-
nal tipo colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
El tránsito gastrointestinal fue normal. Un año
después sigue controles en la consulta de enfer-
medad inflamatoria intestinal de nuestro hospital,
y continúa asintomático.

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO

– Colangitis esclerosante primaria.

– Probable colitis indeterminada.

COMENTARIOS

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA:

CLÍNICA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

DEFINICIÓN

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es

FIG. 3. CPRE: imagen de arrosariamiento de la vía
biliar intrahepática, sobre todo en el hilio hepático.
una enfermedad crónica del hígado que afecta a la
vía biliar; es de causa desconocida y se caracteri-
za por estenosis, arrosariamiento y dilatación de
los conductos biliares intra y extrahepáticos [1, 2].
La CEP está asociada a con la enfermedad infla-
matoria intestinal (EII), sobre todo a la colitis ulce-
rosa (CU).
A pesar de los múltiples mecanismos pro-
puestos, la etiología y la patogénesis de la en-
fermedad se desconocen. Entre estos mecanis-
mos causales se incluyen la teoría autoinmune,
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E. Marín Alcolado y A. López San Román
procesos infecciosos y toxinas, y la teoría isqué-
mica.
EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia es de 0,9 a 1,3 por 100.000 ha-
bitantes en el norte de Europa [3-6] y en Estados
Unidos [7, 8] y menos del 0,1 por 100.000 en el
sur de Europa [9] y en Asia [10]. La supervivencia
media es de 12 a 17 años. La prevalencia de esta
enfermedad es del 8 al 14 % de los habitantes del
norte de Europa y de Estados Unidos, pero del
1,3 % o menos en el sur de Europa y en Asia [5].
Cerca del 80 % de los casos presentan una
enfermedad inflamatoria concomitante en el
norte de Europa y en Estados Unidos, y en Espa-
ña esta asociación disminuye al 54 % [9]. La CEP
ocurre más a menudo en los pacientes con CU
que en los que presentan enfermedad de Crohn
(EC) [11, 12]. A la inversa, la CEP es infrecuente
en pacientes con EII, con una frecuencia del 3 al
5,6 % en los individuos con CU y del 1,2 % en
pacientes con EC [13, 14].
La edad media del diagnóstico es de 39 años,
y predomina en varones [12]. Como en la CU,
puede haber una correlación inversa entre el
hábito de fumar y la incidencia de CEP [15].
La mayoría de los afectados tienen tanto enfer-
medad extrahepática como intrahepática, aunque
en algunos la enfermedad puede ser predominan-
temente intrahepática (27 %) o extrahepática (6 %).
El 44 % de los pacientes pueden estar asintomáti-
cos en el momento del diagnóstico [5].
CLÍNICA
Los síntomas habituales de presentación son
ictericia, prurito y dolor abdominal [12]. El dolor se
localiza en el hipocondrio derecho y puede ser de
gran intensidad. La aparición y la progresión de los
síntomas son casi siempre insidiosas, pero en
casos raros la CEP puede manifestarse inicialmen-
te como una enfermedad similar a la hepatitis
aguda [16]. La pérdida de peso puede presentarse
y generalmente es secundaria a la esteatorrea (por
déficit de ácidos biliares) y a la anorexia. Sin embar-
go, en pacientes con enfermedad previamente es-
table la pérdida de peso debe hacer sospechar la
existencia de un colangiocarcinoma sobreañadido.
También es frecuente la fatiga crónica. Los episo-
dios febriles pueden variar desde episodios recu-
223
rrentes de fiebre de baja intensidad hasta fiebre en
picos por colangitis bacteriana con ictericia, esca-
lofríos y dolor en el hipocondrio derecho. En los
pacientes con procedimientos quirúrgicos previos
sobre la vía biliar, la frecuencia de colangitis aguda
varía del 45 al 65 % [17, 18]. La colangitis aguda,
siempre de menor intensidad, ocurre espontánea-
mente en una proporción más pequeña de enfer-
mos sin antecedentes de cirugía biliar.
Una característica importante en la presenta-
ción de la CEP es la variabilidad de su evolución
clínica. Los signos y los síntomas como ictericia,
prurito, dolor abdominal y fiebre pueden remitir de
manera espontánea por periodos prolongados.
[14, 19]. Una hipótesis para explicar este fenóme-
no es la existencia de microlitiasis y sedimento
biliar, que provocarían obstrucciones esporádicas
autolimitadas en una vía biliar estenosada difusa-
mente [20]. Otra hipótesis podría ser una colangi-
tis bacteriana de bajo grado, intermitente y autoli-
mitada, que produciría una reacción inflamatoria
en un sistema ductal ya estenosado [3].
Es inusual que los pacientes con CEP se pre-
senten inicialmente con complicaciones de cirro-
sis e hipertensión portal. De estas complicacio-
nes, el sangrado varicoso es la más frecuente
[17]. Un grupo canadiense [21] estudió las carac-
terísticas de los pacientes con CEP y CBP que
desarrollaban varices y encontró que el 30 % pre-
sentaba un recuento de paquetas menor de
200.000/mm3, albúmina menor de 40 g/l y más de
20 µmol/l de bilirrubina sérica. Se demostró que
estas variables eran factores independientes para
desarrollar varices esofágicas.
En grandes series publicadas, los pacientes
asintomáticos con CEP constituyen del 20 al
44 % del total [12, 18, 19].
Aún con anormalidades colangiográficas gra-
ves, los enfermos con CEP pueden permanecer
asintomáticos durante varios años. No obstante,
a pesar de la sospecha aún mayor de CEP en
pacientes con EII, se ha descrito un retardo
medio de 52 meses entre la presentación de los
signos y síntomas bioquímicos y el diagnóstico
de la CEP en grandes series [12].
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
El diagnóstico de CEP se sustenta sobre los
siguientes criterios mayores: hallazgos colangio-
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224 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica …
gráficos de estenosis y dilataciones de los con-
ductos biliares intra y/o extrahepáticos, anormali-
dades bioquímicas compatibles, y exclusión de
causas secundarias [17].
Hallazgos de laboratorio
Típicamente los valores séricos de fosfatasa
alcalina están incrementados de 3 a 5 veces, y no
son infrecuentes valores de hasta 20 veces por
encima del normal. Estas elevaciones suelen
acompañarse de incrementos de GGT y de 5'-
nucleotidasa. Se ha estimado que el 6 % de los
pacientes con CEP tienen valores normales de FA,
lo cual se ha relacionado con hipofosfatemia, hipo-
tiroidismo o deficiencia de zinc o magnesio [22,
23]. Las concentraciones séricas de aminotransfe-
rasas están aumentadas, pero rara vez exceden
más de 3 o 4 veces sus valores normales. Las de
bilirrubina, sobre todo de la fracción conjugada,
pueden estar incrementadas. Un bajo valor de
albúmina sérica y la prolongación de tiempo de
protrombina pueden reflejar una enfermedad
hepática avanzada. Pueden encontrarse marcado-
res inespecíficos de colestasis, como el incremen-
to del colesterol sérico y de la lipoproteína X.
Leucocitosis con predominio de polimorfonu-
cleres puede aparecer durante los episodios de
colangitis bacteriana. Una pequeña proporción
de pacientes presenta eosinofilia, cuyo significa-
do permanece todavía sin dilucidar.
Las concentraciones de inmunoglobulinas
(Igs) séricas se encuentran a menudo elevadas en
la CEP, más frecuentemente la IgM, seguidas de
la IgG y la IgA [18, 19].
Algunos anticuerpos pueden ser positivos;
los más frecuentes son los ANCA (84 %), los an-
ticardiolipina (66 %) y los antinucleares (AAN)
(53 %). También pueden ser positivos los anti-
cuerpos anticelulares endoteliales (35 % de los
pacientes con CEP).
Los valores séricos del propéptido aminoter-
minal del colágeno tipo III, un derivado de la sín-
tesis del colágeno y posible marcador de la fibro-
sis hepática, se encuentran elevados en los
pacientes con CEP y CU, en comparación con los
que tienen únicamente CU.
Se puede detectar un valor aumentado de
cobre hepático, el aumento de la excreción urina-
ria de cobre y bajas concentraciones de selenio
[24, 25].
Técnicas de imagen
ECO y TC
En la ecografía puede aparecer dilatación de
los conductos intra y/o extrahepáticos, adenopa-
tías perihiliares y signos ecográficos de cirrosis,
que son datos inespecíficos y no diagnósticos.
En un estudio se evidenció un aumento del volu-
men de la vesícula biliar en los pacientes con
CEP en comparación con sujetos sanos, pacien-
tes con CBP y otros tipos de cirrosis [26].
La TC abdominal presenta también hallaz-
gos inespecíficos. Se han encontrado conductos
intrahepáticos dilatados y se han observado ade-
nopatías perihiliares en el 66 % de los pacientes
con CEP; sin embargo, este hallazgo no se ha
asociado a malignidad [27]. Dodd et al. [28], en
un estudio de 36 pacientes identificaron 6 hallaz-
gos en la TC que fueron más frecuentes en los
pacientes con CEP que en los que presentaban
cirrosis por otras causas. Estos hallazgos fueron:
a) leve a moderada lobulación hepática; b) leve a
moderada atrofia del segmento lateral del lóbulo
hepático derecho; c) leve, moderada o grave
hipertrofia del lóbulo caudado; d) seudotumor del
caudado (aparición de una baja atenuación de la
superficie del lóbulo derecho en presencia de
hipertrofia del lóbulo caudado), y e) conductos
biliares intrahepáticos dilatados. De todas for-
mas, no sirven en el paciente individual con cirro-
sis ni son específicas de la CEP [6].
CPRM y CPRE
Actualmente, la CPRM está reemplazando a
la CPRE en algunos centros [29, 30]. Con la
CPRM se evitaría la manipulación sobre la vía
biliar, la exposición a la radiación y el riesgo de
alergia al contraste. También presenta más sensi-
bilidad para los conductos biliares proximales, y
además aporta imágenes del resto del abdomen.
El inconveniente de la CPRM es que es pura-
mente diagnóstica. La realización inicial de
CPRM en lugar de CPRE, ante la sospecha de
CEP en pacientes con EII y alteración de la bio-
química hepática, mostró resultados compara-
bles en cuanto a coste y eficacia diagnóstica [31].
Las imágenes colangiográficas del árbol
biliar, por medio de la CPRE, no sólo confirman el
diagnóstico de colangitis esclerosante, sino que
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E. Marín Alcolado y A. López San Román
también aportan información sobre la distribución
de la enfermedad y la presencia de estenosis
dominantes potencialmente subsidiarias de trata-
miento intervencionista. En la actualidad se con-
sidera la prueba de referencia para el diagnóstico
de CEP.
La colangiografía en la CEP suele revelar una
anormalidad difusa de la vía biliar intrahepática y
extrahepática. Se encuentran alteraciones limita-
das a conductos intrahepáticos sólo en el 15-
30 % de los pacientes [12, 17-19], mientras que
la afectación única de la vía biliar extrahepática
se observó en menos del 10 % de los casos [18].
Esta última localización es más frecuente en CEP
no asociada a EII. Se ha observado la progresión
de la enfermedad desde el compromiso exclusi-
vo ductal intrahepático hasta la enfermedad que
afecta a todo el sistema biliar [19].
Las anormalidades típicas de la CEP consis-
ten en estenosis multifocales distribuidas de
forma difusa y generalmente cortas (0,2 a 2 cm),
anulares y semejantes a bandas, con segmentos
intercalados de conductos dilatados o normales,
lo cual produce un aspecto arrosariado carac-
terístico. En los segmentos dilatados pueden
aparecer como evaginaciones saculares o diver-
ticulares, un hallazgo muy típico de CEP. Las irre-
gularidades murales de los conductos son comu-
nes y en ocasiones dan como resultado un
aspecto «velloso», sobre todo en el colédoco.
Las pequeñas ramas del sistema ductal intrahe-
pático, al estar estenosadas, dan un aspecto de
vía biliar intrahepática amputada en árbol de
invierno.
Pueden verse áreas importantes de estenosis
localizadas o dominantes en el árbol biliar, y se
presentan con más frecuencia (75 %) en la con-
fluencia de los hepáticos. La afectación de la
vesícula biliar y del conducto cístico en la CEP
aparece en el 15-20 % de los casos.
La implicación de los conductos pancreáticos
y ramas secundarias en la CEP puede aparecer
en el 5 al 77 % de los casos, y esta asociación es
controvertida [32, 33]. Pueden observarse este-
nosis irregulares difusas y arrosariamiento del
conducto pancreático principal. Las irregularida-
des más sutiles de las ramas secundarias del
conducto pancreático principal constituyen un
rasgo más común [33].
Hay que tener en cuenta que en la pancreati-
tis autoinmune pueden existir irregularidades de
225
la vía biliar que remedan la CEP y que, al contra-
rio de ésta, responden al tratamiento esteroideo.
Anatomía patológica
Grandes conductos
El colédoco aparece engrosado y endurecido.
Histológicamente, la pared del conducto presen-
ta fibrosis que se extiende desde la capa subepi-
telial hasta la adventicia. Además se pueden
observar infiltrados inflamatorios mixtos, no muy
evidentes, próximos al epitelio y que rodean las
glándulas biliares. En la vía biliar principal puede
haber barro biliar, así como cálculos pigmentarios
[14]. La vesícula biliar puede mostrar cambios
inflamatorios crónicos y engrosamiento fibroso.
Biopsia hepática
La biopsia hepática normalmente no es nece-
saria para el diagnóstico, aunque puede ser de
ayuda para la exclusión de otras enfermedades
[34].
El rasgo característico y más común es la
fibrosis periductal concéntrica alrededor de los
conductos biliares septales e interlobulares, con el
aspecto en «capas de cebolla» [35]. Esta aparien-
cia, sin embargo, está presente en menos de la
mitad de las muestras de biopsias de pacientes
con CEP típica, mientras que la fibrosis concéntri-
ca con obliteración de los pequeños conductos
(colangitis fibrosa obliterante) se encuentra en
menos del 10 % [36]. La fibrosis periductal puede
acompañarse de infiltrados celulares inflamatorios.
Puede predominar la inflamación, casi siempre
una mezcla pleomórfica de linfocitos, neutrófilos,
células plasmáticas y eosinófilos [36]. En los espa-
cios portales se puede observar edema, células
inflamatorias y fibrosis, y es común la extensión de
la inflamación hacia el interior del parénquima, que
da origen a un aspecto de necrosis en sacaboca-
dos, típico de hepatitis crónica. La hepatitis cróni-
ca era un error común cuando el diagnóstico sólo
se sustentaba en la biopsia hepática sin colangio-
grafía.
Ludwig et al. [35] crearon un esquema de cla-
sificación histológica para la CEP:
– Estadio I: hepatitis portal con anormalidades de
los conductos biliares o sin ellas, y colangitis.
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226 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica …
– Estadio II: hepatitis o fibrosis periportal.
– Estadio III: fibrosis portal o puentes de necrosis.
– Estadio IV: cirrosis biliar.
El parénquima hepático muestra cambios co-
lestásicos inespecíficos. El deterioro de la excre-
ción biliar de cobre en la CEP puede conducir a
la acumulación de este metal en el parénquima
comparable a la observada en la enfermedad de
Wilson [25].
El estadio histológico de la CEP no se corre-
laciona siempre con la sintomatología. Los
pacientes pueden estar asintomáticos y presen-
tar fibrosis acentuada.
Angulo et al. [37] encontraron que en el 42 %
de los pacientes en estadio II de la enfermedad
se observó progresión histológica al año. Sin
embargo, sólo el 14 % de los pacientes en esta-
dio III de la enfermedad mostraron progresión en
este mismo tiempo en las muestras de biopsias
comparadas, y el 15 % de los enfermos demos-
traron incluso una regresión real. Estos hallazgos
ponen en evidencia el alto grado de variabilidad
en las muestras obtenidas mediante biopsia
hepática en la CEP.
COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
DE LOS PEQUEÑOS CONDUCTOS
Una escasa proporción de los pacientes con
EII y anormalidades colestásicas en las pruebas
hepáticas pueden mostrar lesiones histológicas
de CEP en la biopsia hepática, sin anormalidades
características en la colangiografia [38]. Esto es
lo que define la CEP de pequeño conducto. Un
estudio detallado de pacientes con EII y colesta-
sis bioquímica, en quienes se obtuvieron tanto
hallazgos colangiográficos como histológicos
hepáticos, sugiere que la CEP de pequeños con-
ductos representa menos de 5 % del espectro de
la CEP. Existe una considerable superposición
entre la CEP y la hepatitis autoinmune la cual
también puede estar asociada a la EII [38]. Se han
descrito pacientes con el síndrome del solapa-
miento de CEP-hepatitis autoinmune, que se
caracteriza por datos serológicos de hepatitis
autoinmune y anormalidades colangiográficas de
CEP [39]. Alrededor del 12 % de los pacientes
con CEP de pequeños conductos progresan a
una CEP clásica. Hasta ahora no se ha descrito
en estos pacientes ningún caso de colangiocarci-
noma. Los pacientes con CEP de pequeños con-
ductos parecen tener las mismas tasas de EII
subyacente que la CEP clásica, aunque el estudio
publicado por Bjorsson et al. [40] en 2002 en
Oxford y Oslo encontró una mayor proporción de
pacientes con CEP de pequeños conductos
en pacientes con EC con respecto a los que tení-
an colitis ulcerosa.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial se realiza esencial-
mente con las causas de colangitis esclerosante
secundaria que producen en la vía biliar las
características dilataciones y estenosis que simu-
lan una CEP. Las causas más comunes de la
colangitis esclerosante secundaria son el daño
quirúrgico durante la colecistectomía y, en segun-
do lugar, las coledocolitiasis [41].
Recientemente se han publicado casos de
colangitis esclerosante secundaria después del
shock séptico [42] y en pacientes tras una larga
permanencia en la unidad de cuidados intensivos
[43].
En la tabla 1 se muestran las distintas causas
de colangitis esclerosante secundaria.
TRATAMIENTO [44]
No hay ningún tratamiento que prolongue la
supervivencia. Los ensayos clínicos de nuevos
tratamientos para la CEP están cambiando conti-
nuamente debido a que su patogenia es desco-
nocida y a la dificultad de su diagnóstico en fases
tempranas [1, 45]. Esto hace que la mayoría de
los tratamientos vayan encaminados más a las
complicaciones que a las causas subyacentes de
la CEP.
Ácido ursodesoxicólico
El ácido ursodesoxicólico (AUDC) es muy uti-
lizado en el tratamiento de las enfermedades
hepáticas colestásicas, incluidas la cirrosis biliar
primaria, la colestasis intrahepática del embara-
zo, la coslestasis intrahepática progresiva familiar
y la secundaria a NPT entre otras [46]. Los ácidos
biliares liposolubles son claramente hepatotóxi-
cos. Su mecanismo citotóxico puede basarse en
el efecto detergente sobre las membranas celula-
res, pero el causante de la muerte celular es un
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E. Marín Alcolado y A. López San Román 227

TABLA 1. Causas de colangitis Hay muchas publicaciones que tratan sobre

esclerosante secundaria (CES) el efecto del AUDC en la CEP, pero presentan
limitaciones debido al pequeño número de
Colelitiasis/coledocolitiasis pacientes incluidos y a su corta duración. Aunque
Infección la mayoría de estos estudios han documentado
una mejoría en la función hepática, únicamente
Colangitis bacteriana
pequeños estudios (Beuers et al. [49], Stiehl et al.
Colangitis recurrente piógena [50]) realizados en la década de 1990 y el estudio
Causas inmunes con dosis altas de Mitchell et al. [51] mostraron
una mejoría aparente en el estudio histológico
Inmunodeficiencia congénita
hepático. En la mayoría de los estudios han
Inmunodeficiencia adquirida usado la dosis estándar utilizada en la CBP de
Inmunodeficiencia mixta 13-15 mg/kg. Esta dosis no parece tener un
impacto significativo en la progresión de la CEP a
Linfadenopatía angioinmunoblástica
pesar de la mejoría en la bioquímica hepática. En
Causas congénitas sólo dos de los estudios que utilizaban dosis
Enfermedad de Caroli bajas de AUDC aparecía mejora en la sintomato-
logía. El estudio donde se incluía mayor número
Fibrosis quística
de pacientes fue el de Okolicsanyi et al. [52], que
Tóxicas e isquémicas incluía a un grupo de pacientes procedentes del
Formaldehído o suero salino hipertónico intraductal sur de Europa que presentaron mejora en la sin-
tomatología y en la bioquímica. Estos pacientes
Quimioterapia intraarterial
tenían una baja incidencia de EII (37 %), lo que
Isquémica: daño vascular sugería una base inmunogenética diferente a la
Hemoglobinuria paroxística nocturna de los pacientes de otros estudios pertenecientes
Colangitis esclerosante postraumática
al norte de Europa o a Norteamérica.
Recientes estudios de la composición de los
Trombosis de la arteria hepática postrasplante ácidos biliares de los pacientes con CEP que
Pancreáticas tomaban diferentes dosis de AUDC demostraron
Crónica que este ácido biliar aumentaba en la bilis al incre-
mentar la dosis, llegando a una meseta de 22-
Autoinmune 25 mg/kg. Si el enriquecimiento biliar del AUDC es
Otras el factor más importante para su efecto clínico, las
Seudotumor inflamatorio hepático dosis más adecuadas para ello serían de 22-
25 mg/kg, siendo más efectivas que las dosis
Enfermedad metástasica o neoplásica
habituales administradas hasta ahora [51, 53]. El
Colangitis esosinofílica grupo de Mitchell [51] administró altas dosis de
Histiocitosis de células de Langerhans AUDC a 26 pacientes con CEP basándose en la
hipótesis de que se necesitarían altas dosis para
Biliopatía portal
un suficiente enriquecimiento del conjunto de áci-
Tomado de Abdalian R, Heathcote EJ. Sclerosing cholangi- dos biliares en el contexto de colestasis, y que
tis: a focus on secundary causes. Hepatology. 2006;44: estas dosis tendrían también un efecto inmuno-
1063-74. modulador. En este estudio se demostraron mejo-
rías en la colangiografía y en el grado de fibrosis
hepática. No se evidenciaron efectos secundarios
mecanismo de apoptosis independiente de la vía ni empeoramiento de la diarrea de base. Un estu-
ligando mediado por receptores, especialmente dio abierto de la Clínica Mayo [54] mostró una
el receptor Fas [47]. mejora significativa de la supervivencia estimada
Las acciones terapéuticas del AUDC son usando la puntuación de Mayo en pacientes trata-
complejas y el mecanismo por el que disminuye dos con altas dosis, pero no con las dosis con-
la colestasis permanece todavía sin aclarar [48]. vencionales de AUDC. La importancia de este
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228 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica …
estudio es limitada, ya que la medida de progre-
sión de la enfermedad se basaba en pruebas de
función hepática. Más recientemente, Olsson et al.
[55] administraron a un total de 219 pacientes con
CEP el AUDC a dosis de 17-23 mg/kg/día o place-
bo durante 5 años, y no evidenciaron una mejoría
estadísticamente significativa comparada con las
dosis de AUDC previamente utilizada, ni en la
supervivencia ni en la prevención de colangiocar-
cinoma.
Tres estudios registran la baja prevalencia de
neoplasias de colon en pacientes con CU y CEP
tratados con AUDC [56-58]; también parece
reducir las tasas de recurrencia de adenomas
después de su eliminación endoscópica en
pacientes con CBP tratados con AUDC [59, 60].
Agentes inmunosupresores
Esteroides
Los pacientes con CEP con EII coexistente
suelen someterse a ciclos de esteroides, y duran-
te ellos no se ha observado ningún cambio en su
enfermedad hepática. Las terapias con esteroi-
des por vía tópica y sistémica se han evaluado
mediante estudios de pequeño tamaño y normal-
mente no controlados. Un estudio [61] de 10 pa-
cientes con CEP tratados con esteroides en 1981
y 1984 obtuvo diferentes conclusiones en rela-
ción con la eficacia del tratamiento, y un estudio
controlado [62] pero no aleatorizado que incluía
a 12 pacientes tratados con una combinación
de prednisolona en bajas dosis y colchicina no
encontró ningún beneficio en cuanto a la progre-
sión de la enfermedad y la mejora de la super-
vivencia. Hay indicios de que en un pequeño sub-
grupo de pacientes con síndromes de superposi-
ción (CEP y hepatitis autoinmune) los esteroides
producirían una mejoría, pero todavía no está
totalmente establecido [63]. Tjandra et al. [64]
demostraron una reducción en los receptores de
los linfocitos T hepáticos en ratas con colangitis,
y este posible mecanismo podría explicar la inefi-
ciencia de los esteroides en humanos.
Debido a sus efectos secundarios, se estu-
diaron otras alternativas, como la budesonida,
que demostró una mejoría bioquímica y una
menor pérdida ósea. Un estudio que examinaba
la terapia combinada de budesonida más AUDC
no mostró beneficios adicionales [65].
Los esteroides administrados con una sonda
nasobiliar colocada mediante CPRE ha registrado
beneficios en 3 pequeños estudios, pero en uno
controlado del Hospital Royal Free no los demos-
tró, y además se observó una alta incidencia de
colonización bacteriana de la bilis, con episodios
de colangitis [66].
Otros inmunosupresores
Hay tres estudios que han utilizado el meto-
trexato en la CEP. Un estudio abierto de 10 pa-
cientes, doble ciego, que comparaba el metotre-
xato en dosis de 15 mg a la semana con placebo,
no demostró mejoría en la histología hepática o
en las imágenes colangiográficas a pesar de la
disminución de los valores de fosfatasa alcalina
en el 31 % de los pacientes que lo recibían [67,
68]. Los resultados negativos podrían deberse al
pequeño número de pacientes que integraban el
estudio, a la cantidad de pacientes con enferme-
dad avanzada o al corto periodo de seguimiento.
Un estudio realizado posteriormente, que combi-
naba metotrexato y AUDC en 19 pacientes con
CEP, no encontró ventajas terapéuticas respecto
a la terapia única con AUDC [69].
La azatioprina tampoco ha dado buenos
resultados.
En un estudio aleatorizado que incluía a
34 pacientes con CEP y en el que se utilizó ciclos-
porina, se demostró la prevención de la progresión
de cambios histológicos hepáticos a lo largo de
2 años, sin efectos secundarios importantes [70].
La combinación de ciclosporina y prednisolo-
na mostró beneficios en un varón de 65 años con
CEP asociada con anormalidades en los conduc-
tos pancreáticos [70].
Se ha utilizado también el tacrolimus (FK506),
macrólido inmunosupresor por vía oral, en un
estudio de 10 pacientes con CEP. Después de
1 año no se observaron mejorías sustanciales en
la bioquímica hepática. No se evidenciaron efec-
tos secundarios [71].
En el tratamiento de la CEP se han probado
otros fármacos con acción sobre el sistema inmuni-
tario, como cladribina, pentoxifilina y etanercept.
Terapias combinadas
Schramm et al. [72] trataron a 15 pacientes
con combinaciones de bajas dosis de AUDC
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(500-750 mg/día), prednisolona (1 mg/kg/día) y
azatioprina (1-1,5 mg/kg/día) en un periodo de 41
meses. Todos los pacientes presentaron mejoría
en la bioquímica hepática. La combinación tera-
péutica fue tolerada en 13 de los 15 pacientes.
Tratamiento de las estenosis biliares
La CEP se caracteriza por múltiples estenosis
cortas en el árbol biliar. Particularmente las este-
nosis importantes, especialmente las del árbol
biliar extrahepático, pueden causar un deterioro
agudo de la función hepática y una progresión
más rápida de la enfermedad. Estas estenosis,
conocidas como «estenosis biliares dominantes»
se dan en el 15-20 % de los pacientes con CEP,
y puede ser muy difícil diferenciarlas del colan-
giocarcinoma en la CPRE. Las estenosis domi-
nantes pueden ser tratadas endoscópicamente
con dilatación por balón o colocando prótesis a
lo largo del área afectada. Alternativamente, en
pacientes con CEP sin cirrosis pueden tratarse
con anastomosis bilioentéricas [73, 74].
En un estudio de Amsterdam que incluyó a
32 pacientes con estenosis biliares dominantes,
tratadas con colocación de prótesis, la colestasis
y la sintomatología mejoraron, y esta mejoría se
mantuvo en los 2 años siguientes [75].
Los resultados a largo plazo de la colocación
de prótesis se estudiaron retrospectivamente en
25 pacientes con empeoramiento de la bioquí-
mica hepática e importantes estenosis biliares.
La endoscopia terapéutica fue satisfactoria en 21
(84 %) de los pacientes, y todos estos casos mos-
traron mejoría en la bioquímica hepática, que se
mantuvo a lo largo de 6 meses después de colo-
car la prótesis. Las prótesis fueron reemplazadas
a los 2-3 meses, o antes si era necesario. Durante
una media de 29 meses, 12 (57 %) de los pacien-
tes permanecieron asintomáticos con estabilidad
de la bioquímica hepática. Cuatro pacientes pre-
sentaron deterioro clínico y bioquímico, que res-
pondió al siguiente tratamiento endoscópico [75].
Un estudio retrospectivo publicado por
Stiehl et al. [76, 77] observó un aumento de la
supervivencia en los pacientes tratados con
AUDC 750 mg/día durante 13 años, asociado a
dilatación con balón de las estenosis o coloca-
ción de prótesis en ellas cuando era necesario.
Esta combinación de tratamientos parece mejo-
rar las tasas de supervivencia, pero el estudio no
229
fue controlado y no se puede saber si el trata-
miento con AUDC, la dilatación de las estenosis
dominantes con balón o con prótesis, o las dos
terapias, eran el factor importante.
Un estudio reciente con 10 pacientes conclu-
yó que la dilatación con balón de las estenosis
dominantes era más segura y efectiva que la
colocación de prótesis, ya que se reducían los
episodios de colangitis, se prolongaba la supervi-
vencia y se retrasaba el momento del trasplante
hepático [78].
COLANGIOCARCINOMA Y CEP [79-81]
El colangiocarcinoma se desarrolla en el 6 al
20 % de los pacientes con CEP avanzada, con
una tasa de 1-5 % por año [82]. Su predicción es
muy dificultosa. En un estudio retrospectivo re-
ciente de pacientes nórdicos con CEP en lista de
trasplante que se siguieron durante un periodo de
12 años, los factores independientes de maligni-
zación hepatobiliar fueron: sospecha clínica de
cáncer, diagnóstico temprano de la CEP, no
haber recibido tratamiento previo con AUDC y
presentar antecedentes personales de cáncer de
colon [83].
Inicialmente, el colangiocarcinoma puede ser
asintomático, pero también puede manifestarse
con síntomas de obstrucción biliar, incluidos la
ictericia, la acolia, la coluria y el comienzo de pru-
rito o el empeoramiento del mismo. El dolor, el
malestar general y la pérdida de peso son indica-
dores de enfermedad avanzada.
La mayoría de los pacientes se estudian ini-
cialmente con ecografía abdominal, y el diagnós-
tico se sospecha ante la dilatación de los con-
ductos intrahepáticos con normalidad de la vía
biliar extrahepática, aunque este hallazgo no es
muy frecuente debido a la gran inflamación y a la
fibrosis periductal. El Doppler color puede hacer
sospechar tumor por la compresión o trombosis
de la porta o de la arteria hepática.
La CPRM está actualmente recomendada
para el diagnóstico y la estadificación del colan-
giocarcinoma, y se obtienen datos de la exten-
sión local del tumor, de la implicación de ductos
biliares, de la presencia de metástasis hepáticas
y de la posible invasión del hilio hepático [84].
La CPRE se utiliza todavía en el tratamiento
de algunos casos de colangiocarcinoma. La
extensión tumoral está a veces mejor definida
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230 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica …
que con la CPRM, ya que con la CPRE se podría
obtener un cepillado citológico o incluso biop-
sias. La ecoendoscopia también se utiliza para
identificar estenosis biliares y permite la obten-
ción de muestras citológicas. La ecografía intra-
ductal puede obtener mejores imágenes de los
conductos biliares proximales y de las estructu-
ras circundantes, pero, a pesar de este beneficio
en estudios preliminares, su papel en el diagnós-
tico y estadificación del colangiocarcinoma toda-
vía no está definido [84-86].
La tomografía con emisión de positrones
(PET) parece ser prometedora en cuanto a la dife-
renciación de estenosis benigna y maligna [87].
La precisa diferenciación entre estenosis
benigna o secundaria a un colangiocarcinoma es
de momento un reto en el tratamiento de la CEP.
El cepillado citológico tiene una alta especificidad
y un alto valor predictivo positivo para el diag-
nóstico de colangiocarcinoma, pero baja sensibi-
lidad y bajo valor predictivo negativo. Esta téc-
nica podría ser muy útil para diagnosticar la
malignidad y la presencia de alto grado de dis-
plasia [88]. En la mayoría de los centros se reco-
mienda un cepillado periódico de las zonas este-
nosadas dominantes para detectar de forma
precoz el colangiocarcinoma. La biopsia abierta o
percutánea de un colangiocarcinoma potencial-
mente resecable no se recomienda por el riesgo
de extensión del tumor [84].
Hay dos nuevas técnicas que se han desarro-
llado para aumentar la especificidad del cepillado
citológico para las estenosis biliares: análisis digi-
tal de la imagen (ADI), que cuantifica el ADN
nuclear, e hibridación fluorescente in situ (HFIS)
que identifica la alteración cromosómica; ambas
técnicas identifican la aneuploidía, que es un
marcador de inestabilidad cromosómica y, por
tanto, de cáncer [89-90].
El colangiocarcinoma se asocia a veces a la
inactivación de genes supresores; por ejemplo,
p53, APC y Smad-4 [91]. También se ha observa-
do alteración de la apoptosis por la superexpre-
sión de las mutaciones de los genes bcl-2, y p16
[92]. Las mutaciones en oncogenes (p. ej., K-ras,
c-myc, c-erbB-2, c-met y c-neu) se han descrito
en una proporción variable en los colangiocarci-
nomas [93]. La actividad telomerasa se ha descri-
to en el 85-90 % de todos los cánceres humanos,
y la hibridación in situ se ha empleado para
detectar el ARN de la telomerasa en los cepilla-
dos endoscópicos como un marcador de malig-
nidad.
No hay un marcador tumoral específico para
el colangiocarcinoma, y no hay evidencia de que
la medida de los marcadores tumorales séricos
sea útil para controlar la progresión del tumor. En
el contexto de la CEP, un valor de CA19/9 > 100 U/
ml presenta una sensibilidad del 75 % y una
especificidad del 80 % para la presencia de
colangiocarcinoma. La combinación de los valo-
res séricos de CA19/9 y de CEA han sido de uti-
lidad para identificar tumores ocultos, y más
recientemente los resultados del cepillado citoló-
gico, del análisis del ADN, de los valores séricos
de CA19/9 y de CEA se han combinado para
mejorar la sensibilidad del diagnóstico [80, 81].
Las prótesis endoscópicas son habitualmen-
te la opción paliativa una vez establecido el diag-
nóstico de colangiocarcinoma. En pacientes can-
didatos a trasplante hepático se deben evitar las
manipulaciones de la vía biliar, ya que aumenta-
rían el riesgo de colangitis bacteriana y podrían
poner en peligro la posibilidad de trasplante [94].
CIRROSIS Y FALLO HEPÁTICO
Las complicaciones usuales de la CEP en
estadios avanzados incluyen la hipertensión por-
tal con el desarrollo de varices esofágicas y gás-
tricas, ascitis y encefalopatía. Recientemente se
ha sugerido que una concentración de plaquetas
< 150 ⫻103/µl puede indicar la presencia de vari-
ces esofágicas asintomáticas [95]. Los pacientes
con CEP y EII que se someten a colectomía e ile-
ostomía pueden desarrollar varices alrededor del
estoma que son de difícil cuidado. El tratamiento
local con inyección de sustancias esclerosantes,
la ligadura de varices y la reparación de la ileos-
tomía son, normalmente, poco resolutivas. La
derivación portosistémica percutánea intrahepá-
tica (DPPI) puede ser útil, o, alternativamente,
está la indicación de trasplante.
TRASPLANTE HEPÁTICO Y CEP [96]
El trasplante hepático es el único tratamiento
efectivo a largo plazo de la CEP. Efectuar el tras-
plante en las fases iniciales de la enfermedad
reduce el riesgo quirúrgico y el desarrollo de
enfermedad maligna [97]. La CEP recurre en el
30 % de los trasplantes [98].
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Las indicaciones de trasplante hepático en la
CEP son las siguientes [99]:
– Cirrosis complicada por:
• Ascitis refractaria.
• Hemorragia digestiva alta secundaria a
varices esofágicas que no responde a tera-
pias endoscópicas.
• Astenia invalidante.
• Peritonitis bacteriana espontánea.
• Encefalopatía hepática.
– Prurito intratable.
– Colangitis recurrente.
– Ictericia que no puede ser tratada endoscópi-
camente o médicamente.
– Carcinoma hepatocelular (si no tiene metásta-
sis y el tamaño es el aceptado).
– Displasia biliar o colangiocarcinoma in situ.
La indicación de trasplante en pacientes con
CEP y colangiocarcinoma es controvertida,
debido al hallazgo de displasia biliar y colangio-
carcinoma in situ en hígados extraídos sin exten-
sión linfática, sin que se haya demostrado dis-
minución de supervivencia postrasplante a largo
plazo [82, 100]. Los resultados de trasplantes
realizados en pacientes diagnosticados de
colangiocarcinoma establecido antes del tras-
plante tienen un pronóstico muy pobre, e inclu-
so los resultados más optimistas muestran tasas
de supervivencia del 60 % al año y del 36 % a
los 3 y 5 años [101]. La mayoría de los centros
consideran actualmente la contraindicación para
trasplante hepático el diagnóstico definitivo de
colangiocarcinoma, aunque el descubrimiento
de éste durante la cirugía del trasplante hepáti-
co sin clara evidencia de metástasis extrahepá-
ticas no debería suspender el procedimiento
[82].
Hay indicios de que el cáncer colorrectal es
factor de predicción de malignidad de la vía biliar
y podría ser incluso contraindicación de trasplan-
te hepático [82]. Todos los pacientes candidatos
a trasplante requerirían una colonoscopia para
diagnosticar y conocer la gravedad de la EII. En
los pacientes con colitis grave o evidencia de dis-
plasias convendría realizar primero una colec-
tomía, o incluso durante el trasplante hepático
debido a los riesgos de mal control de la EII y el
riesgo incrementado de carcinoma colorrectal. A
pesar del tratamiento inmunosupresor, la CU pre-
231
senta un curso clínico más agresivo después del
trasplante hepático [102].
La supervivencia postrasplante puede estar
influida por una serie de factores pretrasplante,
que incluyen la cirugía previa hepatobiliar, la
creatinina elevada, el estado nutricional y la pre-
sencia de malignidad hepatobiliar [82, 100, 103].
La recurrencia de la CEP en el hígado tras-
plantado se da en el 20-40 % de los casos y puede
ser difícil de distinguir de las estenosis biliares aso-
ciadas con la cirugía del trasplante [100, 104-107].
Vera et al. [104] han sugerido que la colectomía
pretrasplante se asocia con bajo riesgo de recu-
rrencia en el hígado trasplantado [108, 109].
El pronóstico de la recurrencia de la CEP en el
hígado trasplantado podría ser favorable, puesto
que un estudio reciente de la clínica Mayo sugie-
re que no afecta a la supervivencia del paciente a
los 5 años [110].
TRATAMIENTO DE LA EII ASOCIADA A CEP
[111]
La EII asociada a CEP se presenta típicamen-
te como pancolitis con un curso clínico modera-
do [112]. El desarrollo de CEP en pacientes con
CU podría tener un efecto positivo en su enfer-
medad del colon comparados con los pacientes
sin CEP [113].
El riesgo de neoplasia colorrectal es, sin em-
bargo, significativamente más alto en la CU aso-
ciada a CEP; Broome et al. [114] observaron que
el 31 % de los pacientes desarrollaron neoplasias
de colon a los 20 años desde el diagnóstico de
CU, comparado con el 5 % de los pacientes con
CU sin CEP. Un factor de riesgo independiente es
la extensión de la CU, más que la duración de la
enfermedad. Los pacientes con CU y CEP requie-
ren colonoscopias anuales, con tomas de biop-
sias múltiples [115]. Recientes estudios sugieren
que el AUDC puede desempeñar una importante
función en la prevención de cáncer de colon en
pacientes con CU y CEP [58, 59].
Se han demostrado aumentos de las concen-
traciones de ácido desoxicólico fecal y sérico en
pacientes con CU y displasia o cáncer colorrec-
tal, y en pacientes sin CU con adenomas y cán-
cer, concluyendo que el ácido desoxicólico es un
potencial carcinógeno [116, 117]. Experimental-
mente, el ácido desoxicólico reduce el riesgo de
displasia en el colon y el árbol biliar [118]. En un
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232 Varón de 40 años asintomático con alteración de la bioquímica …
estudio con 120 pacientes con CEP y CU se
demostró una pequeña reducción del riesgo de
displasia y de cáncer en el grupo tratado con
AUDC, pero los resultados no fueron estadística-
mente significativos [119]. Un trabajo más recien-
te de Pardi et al., de 59 pacientes con CU y CEP,
observó que el empleo de AUDC se asociaba a
un reducción estadísticamente significativa en el
cociente de probabilidad para desarrollar neopla-
sia (cociente de probabilidad, 0,14; intervalo de
confianza del 95 %, 0,03-0,64) [56].
El riesgo de cáncer colorrectal es claramente
un importante factor para decidir la colectomía en
pacientes con CU refractaria y en pacientes que
también presentan CEP.
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Nota del editor: otras citas de interés

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