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C A P Í T U L O 1 6

MUJER DE 58 AÑOS
CON HEPATITIS CRÓNICA
POR VIRUS C, DISNEA
Y LESIONES CUTÁNEAS

CASO CLÍNICO

Mujer de 58 años que acudió a nuestra consulta derivada por su

médico de atención primaria por elevación de transaminasas y anti-
cuerpos positivos frente al virus de la hepatitis C (VHC). Como ante-
cedentes personales destacaba una cirugía oftalmológica por
dacriocistitis 24 años antes y una histerectomía por miomas uterinos
hacía 8 años. No recordaba haber tenido ningún episodio de hepati-
tis aguda, ni presentaba factores de riesgo para la adquisición de
hepatitis viral (salvo las cirugías referidas). Tampoco era bebedora
habitual, ni tomaba fármacos. En las analíticas practicadas anual-
mente en su centro de salud nunca le habían detectado alteraciones
del perfil hepático. Aportó un análisis de sangre con GOT, 35 U/l;
GPT, 49 U/l; BT, 0,8 mg/dl; el resto de parámetros bioquímicos se
encontraban en rango normal (incluidos el hemograma y la hemosta-
sia). Los anticuerpos no específicos y las crioglobulinas fueron nega-
tivos. Las inmunoglobulinas, el proteinograma, la ferritina y la alfa-
fetoproteína se situaban en valores normales. Dentro de la serología
para virus hepatotropos, el antígeno de superficie de la hepatitis B
J. M.ª RIESCO LÓPEZ (HbsAg) y el anti-HBc eran negativos, el anti-VHC (ELISA) positivo
R. BÁRCENA MARUGÁN con una carga viral (ARN-VHC) de 692.000 copias, y era del genoti-
V. F. MOREIRA VICENTE po 1b. En la ecografía abdominal se visualizó un hígado con un
aumento difuso de la ecogenicidad compatible con esteatosis, sin
lesiones ocupantes de espacio ni signos ecográficos de HTP; ade-
más tenía un quiste renal simple en la cortical del riñón izquierdo de
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184 Mujer de 58 años con hepatitis crónica por virus C, disnea y lesiones cutáneas

4 cm de diámetro. Se le practicó una biopsia he-

pática, cuya histología fue informada como hepa-
titis crónica por VHC con índice de actividad
hepática (IAH) de 6, fibrosis portal II/VI con estea-
tosis zonal periportal II/V.
Se repitieron los análisis 6 meses después,
y se observó persistencia de la elevación de
transaminasas (GOT, 56 U/l; GPT, 74 U/l); el
resto de valores permanecían en rango normal.
Cuatro meses después se inició tratamiento
frente al VHC con interferón pegilado (Peg-IFN):
100 µg/semana y ribavirina (RBV): 1.000 mg/
día, partiendo de una carga viral de 2.500.000 FIG. 1. Tomografía computarizada toracoabdominal
copias. A las 4 semanas se normalizaron las (corte torácico): infiltrado alveolointersticial en las
transaminasas y los valores de hemoglobina bases pulmonares.
bajaron de 14 g/dl a 10,9 g/dl, sin repercusión
sobre su estado general; a las 12 semanas el
ARN-VHC era de 937.000 copias, por lo que se DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
suspendió el tratamiento al no haber respuesta
virológica.
– Sarcoidosis con afectación ganglionar, cutá-
Un mes después la paciente volvió a nuestra
nea y pulmonar en probable relación con la
consulta tras la aparición de nódulos subcutáne-
administración de interferón pegilado.
os dolorosos a la palpación en codos, rodillas,
– Hepatits crónica por VHC con ausencia de
abdomen y cara, de crecimiento progresivo
respuesta virológica al tratamiento con
desde hacía 15 días. Además presentaba disnea
interferón pegilado y ribavirina.
de esfuerzo moderado de reciente aparición sin
dolor torácico asociado ni aparición de edemas.
En la exploración física, además de los hallazgos
cutáneos referidos, se auscultaban crepitantes
COMENTARIOS
secos en ambas bases pulmonares, sin otros
hallazgos destacables. En la analítica realizada EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO
la hemoglobina era de 11 g/dl, con tirotropina FRENTE A LA HEPATITIS CRÓNICA POR VHC
(TSH) y resto de parámetros bioquímicos en
rango normal. Se le hizo una radiografía de tórax INTRODUCCIÓN
en la que se visualizó un infiltrado alveolointers-
ticial bilateral en ambas bases pulmonares; en la
TC toracoabdominal, además del infiltrado pul- La hepatitis crónica por VHC afecta a unos
monar (fig. 1) también se observaron adenopatí- 300 millones de personas, y es la causa más
as hiliares pulmonares bilaterales de tamaño sig- frecuente de cirrosis y hepatocarcinoma en el
nificativo, adenopatías mediastínicas y en el hilio mundo occidental [1]. Tiene una prevalencia del 1
hepático y el tronco celiaco. Se realizó biopsia al 2 % en países desarrollados y es la primera
de los nódulos cutáneos, que fueron informados causa de indicación de trasplante hepático en
como dermatitis granulomatosa no necrosante España y en Estados Unidos [2, 3].
de tipo sarcoideo. Se inició tratamiento con El objetivo del tratamiento frente al VHC es la
prednisona 60 mg/día por vía oral (con posterior negativización de la carga viral para lograr una
pauta descendente), con desaparición de la dis- mejoría en la histología hepática, evitando así la
nea y de las lesiones dermatológicas. Las prue- progresión hacia la cirrosis y la aparición de
bas de imagen practicadas a posteriori confirma- hepatocarcinoma. Para la monitorización de la
ron la curación del cuadro sistémico presentado respuesta al tratamiento antiviral existen una
por la paciente. serie de conceptos que conviene definir:
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J. M.ª Riesco López, R. Bárcena Marugán y V. F. Moreira Vicente
– Respuesta bioquímica. Es la normalización de
las transaminasas secundaria a la administra-
ción del tratamiento frente al VHC.
– Respuesta viral precoz (RVP). Se define como
el descenso de dos o más logaritmos de la
carga viral (ARN) tras 12 semanas de trata-
miento respecto a la carga al inicio de éste.
– Respuesta viral sostenida (RVS). Es la persis-
tencia de la carga viral negativa 24 semanas
después del fin del tratamiento. La RVS es
generalmente sinónimo de curación de la
infección por VHC.
El tratamiento actual de la hepatitis crónica
C se basa en la administración de Peg-IFN y
RBV con unas tasas globales de RVS del 55 al
60 %, según tres amplios estudios publicados
que incluían casi 4.000 pacientes [3-6]; era del
42-52 % para el genotipo 1 y del 76-84 % en los
genotipos 2 y 3 de pacientes no tratados pre-
viamente [7]. La duración del tratamiento con
Peg-IFN y RBV varía en función del genotipo, y
en general puede decirse que para los genoti-
pos 1 y 4 se administra durante 48 semanas, y
para los genotipos 2 y 3, durante 24 semanas. El
Peg-IFN se administra en forma de inyección
subcutánea (en dosis fija de 180 µg/semana en
caso del Peg-IFN α-2a y a razón de 1,5 µg/kg en
el caso del α-2b). La RBV se administra por vía
oral a diario; en los genotipos 1 y 4 la dosis
recomendada es de 1.000 mg para pacientes
con peso menor de 75 kg y de 1.200 mg si
pesan más de 75 kg; para los genotipos 2 y 3 es
de 800 mg/día. Recientemente se ha propuesto
que en pacientes de genotipo 2 y 3 cuya carga
viral se haya negativizado a la cuarta semana
de tratamiento se podría reducir la duración a
12 semanas [7].
La adherencia al tratamiento se correlaciona
estrechamente con la tasa de curación de los
pacientes [4]. Se han descrito multitud de efectos
secundarios con el tratamiento, y en el 10-15 %
de los casos han obligado a suspenderlo [8].
McHutchinson et al. [9], en un estudio diseñado
para comprobar la adherencia y la tasa de res-
puesta al tratamiento, demostraron que los pa-
cientes que recibían más del 80 % de la dosis
establecida inicialmente durante más del 80 %
del tiempo predeterminado aumentaban la RVS
en un 8-12 %. Shiffman et al. concluyeron que el
mantenimiento de la dosis inicial de RBV en las
185
12 primeras semanas es fundamental para alcan-
zar una alta tasa de RVS [10].
Por tanto, se puede concluir que la minimiza-
ción de los efectos secundarios del tratamiento
con Peg-IFN y RBV es fundamental para poder
conseguir una alta tasa de curación en los
pacientes con hepatitis crónica por VHC.
EFECTOS SECUNDARIOS
Los efectos secundarios que pueden aparecer
en relación con el tratamiento con Peg-IFN estandar
y RBV (tablas 1 a 3) se describen a continuación.
Efectos hematológicos
Anemia hemolítica
Se debe a la RBV y es un efecto dependiente
de la dosis. Suele aparecer de 4 a 8 semanas tras
el inicio del tratamiento. La RBV provoca en los
hematíes la acumulación de metabolitos trifosfa-
to intraeritrocitarios de dicho fármaco y estrés
oxidativo en la membrana del hematíe que lleva a
su destrucción en los órganos del sistema reticu-
loendotelial [11-12]. Como factores coadyuvan-
tes en la aparición de la anemia cabe reseñar que
el Peg-IFN tiene un efecto supresor de la hema-
topoyesis en la médula [13] y que los pacientes
con hepatopatía crónica presentan menor res-
puesta al aumento compensador de la síntesis de
eritropoyetina (EPO) [14].
El 54 % de los pacientes pueden presentar una
disminución mayor de 3 puntos de hemoglobina
(Hb) durante el tratamiento [15], y el descenso
medio es de 2,9-3,1 puntos durante las 12 primeras
semanas [16]. El 20-25 % de los pacientes precisa-
rán ajuste de dosis de RBV para el control sintomá-
tico de la anemia [4, 5, 8, 17, 18]. La incidencia es
mayor en varones, pero sin embargo en las mujeres
es 4 veces más frecuente que la Hb descienda por
debajo de 10 g/dl [16]. También es mayor su pre-
sentación en los pacientes coinfectados por el VIH
(se desaconseja la asociación de zidovudina como
tratamiento antirretroviral porque se incrementa el
riesgo de hemólisis [3]) y en los pacientes trasplan-
tados hepáticos cuando se trata la recidiva del
VHC.
Como puede suceder en otras anemias de
origen hemolítico, además del descenso de los
valores de Hb, puede encontrarse elevación del
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186 Mujer de 58 años con hepatitis crónica por virus C, disnea y lesiones cutáneas

TABLA 1. Efectos secundarios más frecuentes del tratamiento con Peg-INF y ribavirina

Peg-IFN RBV
Síndrome seudogripal Anemia hemolítica
Astenia/anorexia Trastornos digestivos
Alopecia Hiperuricemia/gota
Leucopenia Tos
Trombocitopenia Prurito
Manifestaciones cutáneas Teratogenicidad
Alteraciones neuropsiquiátricas
Alteraciones tiroideas
Fenómenos autoinmunitarios
Alteraciones oftalmológicas

Tomado de García Samaniego [3].

TABLA 2. Frecuencia de presentación de síntomas secundarios al tratamiento antiviral

frente al VHC con Peg-IFN α-2a y RBV frente al IFN α-2b + RBV
Síntomas Peg-IFN a -2a + RBV (%) IFN a-2b + RBV (%)
Astenia 54 55
Cefalea 47 52
Fiebre 43 56
Mialgia 42 50
Escalofríos 24 35
Insomnio 37 39
Náuseas 29 33
Alopecia 28 34
Irritabilidad 24 28
Artralgias 27 25
Dermatitis 21 18
Depresión 22 30
Anorexia 21 22
Tomado de García Samaniego [3].

ácido úrico (con riesgo de aparición de crisis de
gota) y de los valores de bilirrubina indirecta en la
analítica [19].
Aunque no existe un consenso unánime
sobre cómo se deben ajustar las dosis de RBV
tras la aparición de anemia hemolítica, puede
realizarse de la siguiente manera:
1. En pacientes sin cardiopatía asociada (tabla 4):
– Si la Hb desciende a 8,5-10 g/dl, se puede re-
ducir inicialmente la dosis de RBV en 200 mg
y realizar control de hemograma en 2 sema-
nas para revaluar la situación (en caso de
estabilizarse o subir la Hb en el nuevo control
analítico se podría intentar subir de nuevo la
dosis) [20-22]. Otros autores aconsejan bajar
la dosis directamente a 600 mg/día cuando la
Hb desciende a 9-10,5 g/dl [3].
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J. M.ª Riesco López, R. Bárcena Marugán y V. F. Moreira Vicente 187

TABLA 3. Frecuencia de presentación de síntomas secundarios al tratamiento con Peg-

IFN α-2b y RBV frente al IFN α-2b y RBV

Síntomas Peg-IFN α-2b + RBV (%) IFN α-2b + RBV (%)

Astenia 64 60
Cefalea 62 58
Fiebre 46 33
Mialgia 56 50
Escalofríos 48 41
Insomnio 40 41
Náuseas 43 33
Alopecia 36 32
Irritabilidad 35 34
Artralgias 34 28
Reacción cutánea local 58 36
Depresión 31 34
Anorexia 32 27
Tomado de García Samaniego [3].

TABLA 4. Manejo de efectos secundarios hematológicos secundarios al tratamiento

con Peg-IFN y RBV
Tabla resumen Peg α-2a Peg α-2b RBV
↓ dosis en
Hb < 12 g/dl cardiópatas.
Valorar EPO
↓ dosis 100-200 mg.
Hb < 10 g/dl Valorar EPO y
transfusión
Hb < 8,5 g/dl Suspender Suspender Suspender
PMN < 750/µl ↓ a 135 µg/día ↓ dosis 50 %
Suspender hasta
Suspender
PMN < 500/µl > 1.000. Valorar Suspender
de forma permanente
G-CSF. Control Hg
Plaq < 75.000/µl ↓ dosis 50 %
Plaq < 50.000/µl ↓ dosis 50 % Suspender
Plaq < 25.000/µl Suspender Suspender

Tomado de Curry y Afhdal [16] y de las recomendaciones realizadas por los fabricantes del producto [20, 21]. Hg:
hemograma. EPO: eritropoyetina. G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos.

– Si la Hb < 8,5 g/dl: suspender la RBV [20,
21]. En un paciente cirrótico o con trasplan-
te hepático, en los cuales el riesgo para la
vida del paciente es alto a corto-medio plazo
si persiste la replicación viral del VHC, se
valorará la asociación de EPO o transfusio-
nes de concentrados de hematíes antes de
suspender la RBV.
2. En pacientes con cardiopatía asociada (tabla
4): la reducción de dosis se realizará si se
observa un descenso de Hb de 2 g/dl respecto
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188 Mujer de 58 años con hepatitis crónica por virus C, disnea y lesiones cutáneas
a la inicial o si presenta Hb < 12 g/dl (además
los fabricantes recomiendan disminuir la dosis
de Peg-IFN al 50 %) [20, 21]. En estos pacien-
tes se valorará también la necesidad de EPO. Si
persiste la anemia 4 semanas tras la reducción
de dosis de RBV, ésta se suspenderá [3, 16, 19].
Generalmente, tras la reducción de dosis el
ascenso de Hb estimado suele ser de aproxima-
damente 1 g/dl cada 4-8 semanas [15].
EMPLEO DE ERITROPOYETINA/DARBEPOETINA
La EPO es una hormona de síntesis endógena
(renal) que actúa como factor de crecimiento de
precursores de la serie roja y provoca un aumento
en la producción del número de hematíes y, por
tanto, del hematocrito y la hemoglobina [16].
Existe una forma sintética recombinante de
EPO que está aprobada para el tratamiento de la
anemia asociada a [23]:
– Insuficiencia renal crónica.
– Quimioterapia como terapia de neoplasias no
mieloides.
– Utilización de zidovudina en tratamiento del
VIH.
– En pacientes quirúrgicos para reducir los
requerimientos transfusionales.
Con fin compasivo se puede utilizar en la
anemia asociada a la terapia frente a la hepatitis
crónica por VHC. Es fundamental poder mante-
ner dosis adecuadas de RBV en las 12 primeras
semanas de tratamiento antiviral para conseguir
una alta tasa de RVS (sobre todo en el genoti-
po 1) [10]. Por ello se han realizado varios estu-
dios, que avalan la utilidad de EPO como trata-
miento coadyuvante en la hepatitis crónica por
VHC, prescribiendo dosis iniciales de 40.000 U/
semana por vía subcutánea en pacientes con
Hb < 12 g/dl durante 24 semanas [24, 25]; ade-
más, el empleo de EPO mejora la calidad de
vida de estos pacientes [26]. Afdahl et al. [24]
han demostrado con 185 pacientes que la admi-
nistración de EPO frente a placebo asociado al
tratamiento estándar frente al VHC permite
mantener las dosis de RBV en el 88 % de los
pacientes (con placebo sólo el 60 %), con un
aumento medio de la Hb de 2,2 g/dl durante el
tratamiento y provocando una mejora en la cali-
dad de vida referida por los pacientes. Reciente-
mente, otro estudio ha demostrado además su
coste-efectividad [27].
Respecto al manejo de la EPO, no hay pautas
definidas; se aconseja empezar con 40.000 U y,
si no se consigue elevar los valores de Hb tras
4 semanas, se puede aumentar a 60.000 U [3]. En
pacientes cirróticos o con recidiva grave del VHC
postrasplante, si la Hb < 10 g/dl se podría admi-
nistrar EPO y/o realizar transfusión de concentra-
dos de hematíes para intentar evitar la reducción
de dosis de RBV (sobre todo en las primeras
12 semanas de tratamiento). Otros autores acon-
sejan hacerlo también si la Hb < 12 g/dl y el
paciente está muy sintomático, adelantándose
así a una posible futura necesidad de reducción
de dosis de RBV [25].
La darbepoetina es una forma glucosilada de
EPO que permite su administración cada 2 sema-
nas debido a que tiene una mayor vida media a
dosis de 3 µg/kg/14 días, y presenta resultados
similares a los de la EPO [28, 29].
En resumen, EPO/darbepoetina mejora la
adherencia al tratamiento antiviral, aumenta los
valores de Hb y mejora la calidad de vida de los
pacientes. Presumiblemente aumentará por tanto
las tasas de RVS, pero hasta el momento no se
han efectuado estudios para demostrarlo [24].
Se han diseñado nuevos fármacos (actual-
mente en fase experimental) para evitar o contro-
lar la anemia asociada al tratamiento con RBV en
la hepatitis crónica por VHC [22], como, por
ejemplo:
– Viramidina: profármaco de la RBV que tiene
menor afinidad por los hematíes y menor toxi-
cidad hematológica; podría presentar eficacia
antiviral similar a la RBV [30, 31].
– Levovirina: es el L-enantiómero de la RBV; no
parece tener efecto tóxico sobre los hematíes,
pero tampoco tiene un efecto antiviral directo
frente al VHC [32].
Neutropenia
Es típicamente secundaria a la administración
de Peg-IFN y aparece de forma más frecuente
que con el interferón estándar. Suele mostrarse a
las 2-4 semanas de iniciar el tratamiento y se
recupera espontáneamente 4 semanas tras su
finalización [16]. Es la causa más frecuente de
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J. M.ª Riesco López, R. Bárcena Marugán y V. F. Moreira Vicente
reducción de dosis de interferón pegilado y suce-
de en el 18-20 % de los casos (mayor incidencia
con el α-2b) [3-5]. La aparición de infecciones
bacterianas en relación con las neutropenias
moderadas-graves secundarias al tratamiento en
estos pacientes es infrecuente (salvo en los cirró-
ticos y en los trasplantados) [3, 22, 33].
La pauta aconsejada por los fabricantes de
Peg-IFN [20, 21] es la siguiente (tabla 4): a) si los
neutrófilos PMN < 750/mm3, reducir el Peg-IFN
α–2a a 135 µg/sem y el α–2b a la mitad de dosis,
y b) si los PMN < 500/mm3, suspender el Peg-IFN
α–2a hasta que los PMN sean > 1.000/mm3 y con-
trol estricto de las cifras leucocitarias. El Peg-IFN
α–2b se aconseja suspenderlo definitivamente.
El factor estimulante de colonias de granuloci-
tos (G-CSF) ha demostrado su utilidad en algunos
estudios para el tratamiento de la neutropenia
grave secundaria a la administración de Peg-IFN
(estaría indicado sobre todo en la recidiva de VHC
postrasplante) [3, 34, 35]. Su administración se
realiza por vía subcutánea, 300 µg/2-3 veces por
semana. Sin embargo, los trabajos publicados son
insuficientes para recomendar su uso sistemático
[3]. La FDA tiene aprobada su aplicación en la neu-
tropenia grave relacionada con la quimioterapia
utilizada para el tratamiento de los tumores sólidos
o hematológicos, en el trasplante de médula ósea
y en la neutropenia grave crónica.
Trombopenia
Este efecto secundario es atribuible al Peg-
IFN, y al igual que sucede con la neutropenia, su
aparición es más frecuente que con el interferón
estándar [3]. La incidencia de disminución del
recuento plaquetario con este tratamiento oscila
entre el 10 y el 50 % [22], y es una causa infre-
cuente de modificación del tratamiento [4-6]. En
ocasiones, el Peg-IFN puede provocar la aparición
de una trombopenia autoinmune que induce un
descenso drástico de las plaquetas por debajo de
30.000/mm3 que obliga a suspender el tratamien-
to (incluso a administrar corticoides si no se recu-
peran al retirar el interferón). La aparición de este
cuadro es una contraindicación absoluta para vol-
ver a utilizar el Peg-IFN. Otro dato que debe tener-
se en cuenta es que el propio VHC puede provo-
car un cuadro de trombopenia autoinmune (sobre
todo cuando existe coinfección con el VIH) [13,
36]. En los pacientes cirróticos se ha de mantener
189
un control más estrecho de los valores de plaque-
tas que en el resto de pacientes.
El tratamiento de la plaquetopenia aconseja-
do por los fabricantes [20, 21] es el siguiente
(tabla 4): a) plaquetas entre 50.000-75.000/mm3:
reducir dosis al 50 % de Peg-IFN α-2b; el α-2a no
precisa ajuste; b) plaquetas entre 25.000-
50.000/mm3: reducir dosis al 50 % de Peg-IFN α-
2a; suspensión del Peg-IFN α-2b y c) plaquetas
< 25.000/mm3: suspender el Peg-IFN α-2a.
Se ha sugerido que la RBV puede aumentar la
cifra de plaquetas por trombocitosis reactiva a la
anemia hemolítica que provoca.
No existe un tratamiento coadyuvante aproba-
do para la trombopenia asociada al tratamiento con
Peg-IFN. Estudios preliminares con interleucina (IL)
11 han mostrado que en dosis de 50 µg/kg/3 veces
a la semana aumentan las cifras de plaquetas tras
14 días de tratamiento; como efecto secundario,
esta medicación provoca la aparición de edemas.
También se está investigando la posible utilidad del
factor de crecimiento plaquetario [28].
Síndrome seudogripal
Está causado por la utilización del Peg-IFN
(es menos frecuente que con interferón estándar).
Aparece en el 50-60 % de los pacientes, sobre
todo en las primeras dosis entre 1 y 2 horas tras
su administración, y puede durar días. La sin-
tomatología suele atenuarse a partir de las 3-
4 semanas de tratamiento. Cursa con fiebre,
cefalea, mialgias, artralgias y malestar general [3,
17]. El 10 % de las cefaleas no responden a tra-
tamiento habitual y precisan narcóticos, e incluso
pueden presentarse como migrañas [4, 5, 8, 17].
Un 20 % asocian diarrea, que aparece 1-3 días
tras la inyección y responde bien a la loperamida
(sólo el 5% se perpetúa en el tiempo) [17].
Se aconseja que la administración del Peg-IFN
se realice antes de ir a dormir, y si es posible, pró-
xima al fin de semana, para que no interfiera con las
horas de trabajo; antes de su inyección se tomará
1 g de paracetamol por vía oral o 400-600 mg de
ibuprofeno para disminuir los síntomas [3]. También
conviene realizar una abundante ingesta hídrica.
Fatiga
Es un efecto secundario del Peg-IFN y suele
aparecer de forma inmediata tras su inyección.
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190 Mujer de 58 años con hepatitis crónica por virus C, disnea y lesiones cutáneas
Aparece en el 50-64 % de los pacientes. Ante la
presencia de este síntoma de forma marcada y
prolongada en el tiempo hay que descartar ini-
cialmente la presencia de anemia por RBV; una
vez descartado este origen, hay que pensar en el
hipotiroidismo o incluso en trastornos hidroelec-
trolíticos como potenciales etiologías de este sín-
toma [22]. También se valorará la presencia aso-
ciada de síntomas como tristeza, tendencia al
llanto o irritabilidad, ya que el 50 % de los pacien-
tes que refieren fatiga acaban siendo diagnosti-
cados de depresión [22]. Si se descartan las cau-
sas referidas previamente y el paciente no
presenta otra causa orgánica, puede justificarse
la clínica como efecto secundario del interferón.
La clínica se suele autolimitar en el tiempo, pero
algunos autores han utilizado con éxito derivados
anfetamínicos para tratarla [22].
Tos seca
Es típica su aparición por la administración de
RBV, y sin embargo no siempre desaparece al reti-
rar dicho fármaco. En caso de asociar fiebre o
expectoración purulenta habrá que descartar la
presencia de neumonía, en cuyo caso se suspen-
derá el tratamiento y se administrarán antibióticos;
una vez superado el cuadro, se valorará la reintro-
ducción del tratamiento antiviral. Más raramente el
cuadro respiratorio podría deberse a una neumoni-
tis autoinmune secundaria al uso Peg-IFN y se
diagnosticaría por pruebas de imagen [22].
Manifestaciones neuropsiquiátricas
Depresión
Se debe al Peg-IFN (aunque ya se había des-
crito previamente con el uso de IFN estándar, con
el que su aparición parece más frecuente). En los
estudios realizados por especialistas del aparato
digestivo la frecuencia de síntomas depresivos
(apatía, ansiedad, irritabilidad, trastornos del sueño
y otros) se cifra en el 20-40 % de los pacientes; sin
embargo, en los realizados por psiquiatras ascien-
de hasta el 60 % [3,37]. Suele aparecer después de
la semana 12 de tratamiento con el Peg-IFN, y con
el IFN estándar aparece típicamente en las prime-
ras 4-8 semanas [22]. En estudios de registro pare-
ce que con el Peg-IFN α-2-b es más frecuente que
con el α-2-a (30 frente a 22 %), y a su vez son
menores que con el IFN estándar, respectivamente
[4, 5]. Para explicar la patogenia de los síntomas
depresivos se ha considerado que el Peg-IFN pro-
vocaría alteraciones en la homeostasis de los neu-
rotransmisores del sistema nervioso central (SNC) y
en la expresión de citocinas como la IL-1, la IL-6 y
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que pro-
vocarían una disminución en la concentración de
serotonina y triptófano, y de los receptores de glu-
cocorticoides en relación con el eje hipotálamo-
hipófiso-adrenal [38, 39]. Además, los pacientes
infectados por VHC tienen una significativa dismi-
nución de la calidad de vida respecto a los indivi-
duos sanos [40]; por otro lado, se ha visto que el
45 % de los pacientes con hepatitis crónica por
VHC tienen síntomas depresivos, frente al 4 % de
los sanos [41] y se ha sugerido que el propio VHC
por sí mismo podría inducir alteraciones en el SNC
que provocasen la clínica depresiva, aunque esto
no se ha podido llegar a demostrar.
Todo paciente que precise tratamiento frente al
VHC ha de ser interrogado sobre la existencia de
antecedentes psiquiátricos para valorar el balance
riesgo-beneficio de tratarse con Peg-IFN y RBV.
Existen varias corrientes en este sentido: hay auto-
res que contraindican directamente el tratamiento
antiviral en caso de antecedentes psiquiátricos
(incluida la depresión) [42-45], mientras otros creen
que el tratamiento frente al VHC puede ser exitoso
sin aumentar el riesgo de aparición de síntomas
depresivos [37, 46-48]. El grupo de Raison et al.
[49] ha demostrado, mediante la utilización de un
cuestionario específico para la detección de sínto-
mas incipientes de depresión en pacientes tratados
por VHC, que la existencia de un trastorno depresi-
vo previo no predispone a su reaparición durante el
tratamiento antiviral. Por otra parte, Schaefer et al.
[37] han publicado que la administración profilácti-
ca de citalopram 20 mg/día 2 semanas antes de ini-
ciar el tratamiento antiviral reduce la aparición de
síntomas depresivos del 64 al 14 % en pacientes
con antecedentes de depresión; además, en su
estudio se observó que la frecuencia de aparición
de depresión mayor durante el tratamiento antiviral
no dependía significativamente de la presencia pre-
via de antecedentes psiquiátricos.
Mientras algunos autores abogan por la ad-
ministración profiláctica de algún antidepresivo
del grupo de los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS) en los pacientes
con antecedentes de depresión [22], otros acon-
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J. M.ª Riesco López, R. Bárcena Marugán y V. F. Moreira Vicente
sejan administrarlo a todos los pacientes inde-
pendientemente de sus antecedentes basándose
en que la incidencia de clínica depresiva no está
significativamente influida por la presencia de
antecedentes psiquiátricos [37].
En lo que sí hay un claro consenso es que si
durante el tratamiento aparecen síntomas depre-
sivos y el paciente no toma medicación para evi-
tarlo, se aconseja iniciar tratamiento con un ISRS
(citalopram, fluoxetina o paroxetina) y acudir al
psiquiatra para seguir evolución. En general, los
antidepresivos tricíclicos no se suelen utilizar en
estos pacientes por la excesiva sedación que
pueden producir en algunos casos.
Otras manifestaciones neuropsiquiátricas
El tratamiento con Peg-IFN y RBV puede
inducir en los pacientes la aparición de psicosis
aguda, cuadros maniacos, amnesia, cambios de
personalidad, convulsiones, confusión y coma,
neuropatía, acufenos e incluso accidentes isqué-
micos cerebrovasculares [8].
Efectos dermatológicos
Reacción cutánea en la zona de inyección
Se produce en el área cutánea donde se
inyecta el Peg-IFN y aparece en el 36-58 % de las
ocasiones [4-6]. Generalmente produce seque-
dad, prurito o eritema de más de 5 cm. Se ha de
advertir al paciente que varíe el punto de inyec-
ción y que utilice cremas hidratantes para tratar la
sequedad, así como evitar la exposición solar del
área cutánea afectada. Suele tener un curso
autolimitado y desaparece en semanas. En caso
de que la clínica no remita o aparezcan claros
signos de inflamación, se ha de descartar la pre-
sencia de un absceso, que en caso de ser diag-
nosticado precozmente podrá ser tratado con
antibióticos y drenaje de la zona sin necesidad de
suspender el tratamiento antiviral; si el absceso
es de gran tamaño, hay que interrumpir el Peg-
IFN y la RBV hasta que mejore el cuadro [22].
Alopecia
Es causada por el Peg-IFN y su frecuencia de
aparición es del 28 al 36 % [4-6]. La caída del
pelo puede incrementarse si aparece anemia in-
191
ducida por ribavirina. Este fármaco induce un
efluvio telógeno que es reversible al finalizar el
tratamiento, por lo que hay que tranquilizar al
paciente en este sentido [3, 19].
Rash
Se debe a la administración de RBV. Se
caracteriza por una reacción cutánea prurigino-
sa de aspecto eritematoso maculopapular en el
tórax y en los miembros superiores [4, 5, 8, 50].
En raras ocasiones puede extenderse a la cara y
provocar edema periorbitario, en cuyo caso hay
que suspender la RBV. Se trata con tratamiento
tópico corticoideo, habitualmente con buena
evolución.
Fenómenos dermatológicos autoinmunes
Exacerbación o aparición de vitíligo, liquen
plano, psoriasis, vasculitis leucocitoclástica y/o
vasculitis sistémica [17].
Otros
Fotosensibilidad, úlceras cutáneas, dermatitis
grave, afectación cutánea por sarcoidosis {22].
Trastornos tiroideos
Son secundarios a la administración de Peg-
IFN. La incidencia de hipo/hipertiroidismo es del
3-4 %. Además se ha de tener en cuenta que el
30 % de los pacientes con hepatitis crónica por
VHC (que no han recibido tratamiento antiviral)
presentan anticuerpos antitiroideos positivos [3,
51]. Por este motivo todo paciente que vaya a
recibir tratamiento antiviral frente al VHC debe
tener la determinación previa de hormonas tiroi-
deas y de anticuerpos, si es posible.
Los trastornos tiroideos secundarios al
empleo de Peg-IFN pueden clasificarse de la
siguiente manera [52] (tabla 5):
Tiroiditis autoinmune
ASINTOMÁTICA
Es la forma más frecuente de presentación de
las tiroiditis autoinmunes secundarias a la admi-
nistración de Peg-IFN [53]. Esta entidad cursa
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192 Mujer de 58 años con hepatitis crónica por virus C, disnea y lesiones cutáneas
TABLA 5. Clasificación de trastornos tiroideos secundarios a la administración de
Peg-IFN: clínica, diagnóstico y tratamiento
Enfermedad Criterios diagnósticos
Enfermedad de Graves Tirotoxicosis con Ac
TSH y/o captación
difusa tiroidea
Tiroiditis de Hashimoto Hipotiroidismo y Ac+
(TPO, TG)
Tiroiditis destructiva Tirotoxicosis y
captación de yodo
Hipotiroidismo Hipotiroidismo
no autoinmune y Ac negativos
Ac: anticuerpos. FA: fibrilación auricular. TPO: antiperoxidasa. TG: antitiroglobulina. TSH: tirotropina. HH: hor-
monas. Tomado de Mandac et al. [52].
con anticuerpos antitiroideos positivos (subtipo
Ac TPO y/o Ac TG) sin clínica acompañante. La
presencia de estos anticuerpos en pacientes tra-
tados frente al VHC varía mucho de unos estu-
dios a otros, y la media es del 5-10 % [52]; éstos
pueden aparecer de novo o aumentar sus títulos
en relación con el tratamiento antiviral. Su apari-
ción es más frecuente en mujeres, y su presenta-
ción aumenta con la edad [54]. Se cree que exis-
te una predisposición genética para su aparición,
ya que tras finalizar el tratamiento los anticuerpos
persisten positivos en un alto porcentaje de
pacientes [55]. Los pacientes con anticuerpos
positivos previos al tratamiento tienen un 46 %
de riesgo de presentar disfunción tiroidea duran-
te éste, frente al 5 % en los que son negativos
[56].
SINTOMÁTICA
– Enfermedad de Graves. Consiste en la presen-
cia de hipertiroidismo en relación con anticuer-
pos estimuladores de los receptores de TSH. Si
se realiza una gammagrafía con yodo radiacti-
vo se visualiza una captación difusa de éste por
la glándula tiroides [52]. En la mayoría de los
Clínica Tratamiento
Tirotoxicosis. Antitiroideos/ablación/
Oftalmopatía: grave en cirugía
< 10 % Si hay oftalmopatía
grave: suspender
tratamiento antiviral
Hipotiroidismo HH tiroideas (control
2 meses). Mantener
tratamiento antiviral
1.º Tirotoxicosis 1.º Beta-bloqueantes
2.º Hipotiroidismo (a (si hay síntomas)
veces permanente) 2.º Hormonas tiroideas
Si hay FA, suspender
tratamiento antiviral
Hipotiroidismo HH tiroideas.
transitorio Mantener tratamiento
antiviral
pacientes el cuadro clínico no remite tras finali-
zar o retirar el tratamiento con Peg-IFN, por lo
que se cree que es desencadenado en indivi-
duos genéticamente predispuestos. El 10% de
los casos presentan oftalmopatía que provoca
proptosis palpebral, la cual puede impedir el
cierre ocular con la consiguiente aparición de
queratitis; en los casos más graves pueden
producirse alteraciones de la agudeza visual
por compresión nerviosa, en cuyo caso habría
que suspender el tratamiento antiviral [57, 58].
En general el hipertiroidismo se trata con fár-
macos antitiroideos o ablación con yodo
radiactivo, aunque en ocasiones hay que recu-
rrir a la cirugía para su resolución [52].
– Tiroiditis de Hashimoto. Cursa con hipotiroidis-
mo asociado a anticuerpos antitiroideos positi-
vos (Ac TPO y/o Ac TG) [52, 55]. Se estima que
la presencia de estos anticuerpos positivos
antes de iniciar el tratamiento antiviral tiene un
valor predictivo positivo del 67 % para desarro-
llar tiroiditis de Hashimoto [59]. El manejo de
esta patología consiste en tratamiento sustitu-
tivo con hormonas tiroideas y control analítico
con perfil tiroideo cada 2 meses; en general en
la mayoría de los casos no es preciso modificar
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J. M.ª Riesco López, R. Bárcena Marugán y V. F. Moreira Vicente
el tratamiento antiviral, salvo que aparezca
encefalopatía hepática [60]. Ocasionalmente
puede producirse una reversibilidad del cuadro
al terminar el tratamiento antiviral, aunque esto
sucede raras veces en los pacientes con Ac
TPO positivos.
Tiroiditis no autoinmune
El 50 % de los pacientes que desarrollan dis-
función tiroidea durante el tratamiento con inter-
ferón no desarrollan anticuerpos antitiriodeos, lo
que sugiere que esta alteración se debe a un
efecto directo del interferón sobre la función de
las células tiroideas y no a un efecto mediado por
el sistema inmune [59, 61].
TIROIDITIS DESTRUCTIVA
Estos pacientes comienzan con clínica de
hipertiroidismo asociada a un descenso signifi-
cativo de la captación tiroidea de yodo radiactivo
en la gammagrafía [59]. Más de la mitad de los
pacientes que desarrollan hipertiroidismo secun-
dario a la administración de interferón lo hacen
por el desarrollo de tiroiditis destructiva, y el
resto son secundarios a enfermedad de Graves
[59, 61].
La evolución clínica de esta entidad sigue 3
fases [62]: primera, hipertiroidismo de aparición
repentina; segunda, hipotiroidismo transitorio,
que generalmente desaparece semanas o meses
después de finalizar el tratamiento antiviral, y ter-
cera, hipotiroidismo definitivo: sólo llega a ella el
5 % de estos pacientes.
El tratamiento de esta disfunción tiroidea es
sintomático durante la fase hipertoroidea con
beta-bloqueantes. Por otro lado, y aunque es
infrecuente, puede darse el caso de tener que
suspender el tratamiento antiviral debido a la
aparición de fibrilación auricular, y habría que
valorar la ablación tiroidea antes de intentar tratar
nuevamente al paciente del VHC. En la fase hipo-
tiroidea se hará tratamiento sustitutivo con hor-
monas tiroideas hasta que se normalice la fun-
ción tiroidea [52].
HIPOTIROIDISMO NO AUTOINMUNE
Consiste en la presencia de un hipotiroidismo
clínico o subclínico con anticuerpos antitiroideos
193
negativos [63]. Generalmente es transitorio y, en
los casos en que se prolonga, el paciente acaba
desarrollando anticuerpos positivos, como ocurre
en la tiroiditis destructiva [59]. El tratamiento con-
siste en la administración sustitutiva de hormo-
nas tiroideas [52].
Teratogenicidad
Este efecto secundario se debe a la RBV [3],
y se ha de advertir a todos los pacientes y a sus
parejas del riesgo de malformaciones fetales, por
lo que se han de utilizar métodos anticonceptivos
si se mantienen relaciones sexuales. Además se
ha de tener en cuenta que está contraindicado
utilizar el tratamiento con interferón en mujeres
embarazadas y durante la lactancia.
Trastornos oculares
Son efectos secundarios del Peg-IFN [3, 64].
La frecuencia de síntomas oftalmológicos asocia-
dos al tratamiento antiviral en una amplia serie de
4.800 pacientes es del 0,4 % [65]. Existen varios
tipos de alteraciones oculares:
Retinopatía
Incluye un amplio abanico de signos, como
los exudados algodonosos, la presencia de
microaneurismas, hemorragias retinianas, papile-
dema, oclusión de la arteria central de la retina o
trombosis venosa retiniana [66-69]. La frecuencia
de aparición de este tipo de lesiones varía mucho
de unos estudios a otros (18-86 %) [64].
En las primeras 8 semanas es frecuente la
aparición de exudados algodonosos asintomáti-
cos para el paciente que se detectan en exáme-
nes oftalmológicos y que desaparecen espontá-
neamente semanas después [70].
En un estudio reciente con un importante
número de pacientes (n = 156) se observó un 24 %
de lesiones retinianas, y los factores de riesgo
detectados en análisis univariante fueron la edad, la
preexistencia de hipertensión arterial y el empleo
de interferón estándar o pegilado, siendo la pre-
sencia de alteraciones retinianas 2 veces más fre-
cuente con el segundo [64]; en otros trabajos pre-
vios se había reseñado, además, la diabetes
mellitus como factor de riesgo para la aparición de
retinopatía asociada al tratamiento antiviral [70, 71].
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194 Mujer de 58 años con hepatitis crónica por virus C, disnea y lesiones cutáneas
Puede resumirse que, en general, las lesiones
retinianas inducidas por el interferón son asinto-
máticas y de buen pronóstico en un alto porcen-
taje de casos.
En el tratamiento de estas lesiones, una vez
detectadas, no hay pautas claramente estableci-
das y dependen de la gravedad de la lesión
encontrada; en las lesiones asintomáticas que no
impliquen evolución tórpida la mayoría de autores
mantienen las mismas dosis de Peg-IFN. Se valo-
ra reducir la dosis si hay factores de riesgo aso-
ciados, como edad mayor de 45 años, hiperten-
sión arterial o diabetes mellitus, o si las lesiones
indican un estadio avanzado de retinopatía. Por
último, la reaparición de exudados algodonosos
en pacientes re-tratados con interferón no es fre-
cuente.
Alteraciones neurovisuales (neuritis óptica)
Aparecen en las primeras 24 semanas de tra-
tamiento. Se ha descrito que es más frecuente en
pacientes con hepatopatía crónica por VHB trata-
dos con interferón estándar [64, 72]. Generalmente
son asintomáticas, y hasta un tercio de los pacien-
tes presentan alteraciones en la exploración neu-
roftalmológica 9 meses después de finalizar el tra-
tamiento a pesar de continuar sin clínica asociada
[72]. No existe un claro consejo sobre qué se debe
hacer con el interferón ante la presencia de altera-
ciones en las pruebas de valoración neurovisual
mientras el paciente se encuentra asintomático.
Otras alteraciones oculares
Exoftalmos de presentación aguda, disminu-
ción de la agudeza visual, hemorragia subconjun-
tiva [65].
En general, se recomienda la exploración del
fondo de ojo en los pacientes en tratamiento con
interferón, particularmente durante los 3 primeros
meses de tratamiento para poder hacer segui-
miento en los que presenten algún tipo de lesión
potencialmente dañina a corto plazo [64].
Pulmonares
Sarcoidosis pulmonar
Es causada por el Peg-IFN, que, debido a su
efecto inmunomodulador, potencia la respuesta
inmune mediada por los linfocitos Th1 (funda-
mental para la formación de granulomas) [73,
74]. Se cree que la RBV también podría tener
algo que ver por su efecto supresor de la res-
puesta inmune tipo Th2 y potenciador de la Th1;
esta creencia se ve sustentada también en que
entre los años 1993 y 1999 se describieron sola-
mente 10 casos en la literatura en pacientes tra-
tados con interferón estándar por hepatitis cró-
nica por VHC, y a partir de 1999, año en que
se generalizó la terapia combinada con RBV,
se han comunicado múltiples casos [74]. En
la mayoría de los pacientes aparece durante los
6 primeros meses de tratamiento. Tiene una pre-
valencia del 0,2 % [74].
Se trata de una enfermedad autoinmune de
etiología desconocida que afecta típicamente a
mujeres de edad media. El Peg-IFN puede indu-
cir su aparición o exacerbarla [74].
Las formas de presentación de sarcoidosis
pulmonar son dos [73]: a) aguda (30 %), se inicia
con síndrome constitucional y síntomas respira-
torios, y b) insidiosa (70 %), —cursa con clínica
respiratoria y siempre hay que tenerla en cuenta
cuando el cuadro seudogripal dure más de 48-
72 horas tras la inyección o aparezca disnea que
se perpetúe durante semanas.
Existen diferencias reseñables en cuanto a la
localización de la afectación por sarcoidosis en
los pacientes con VHC tratados con interferón y
los pacientes con serología negativa para VHC:
– En VHC positivos, la afectación pulmonar ocu-
rre en aproximadamente el 70 % y la derma-
tológica en el 60 % [74].
– En VHC negativos hay un 90 % de afectación
pulmonar y apenas un 25 % de cutánea [74].
– Además se sabe que los pacientes portadores
de VHC presentan con menor frecuencia afec-
tación extrapulmonar y adenopática, y más
lesiones articulares que los pacientes con se-
rología negativa para el VHC [74].
El curso de la sarcoidosis es muy variable;
puede encontrarse remisión espontánea en dos
tercios de los pacientes, mientras que el curso
es crónico y progresivo en el 10-30 % de ellos
[75].
La actitud terapéutica que se debe tomar en
los pacientes con tratamiento con interferón
y desarrollo de sarcoidosis es controvertida,
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J. M.ª Riesco López, R. Bárcena Marugán y V. F. Moreira Vicente
sobre todo en lo referente al manejo de los cor-
ticoides y la retirada del tratamiento antiviral;
como normas generales, puede decirse que: a)
en la sarcoidosis con afectación cutánea se
aconseja tratamiento conservador, y la suspen-
sión del interferón quedaría a criterio del médico
(los corticoides tópicos parecen estar indicados)
[74], y b) en la sarcoidosis con afectación pul-
monar o sistémica parece aconsejable retirar el
tratamiento antiviral y administrar los corticoi-
des por vía sistémica [74]. Por otro lado, existe
discrepancia sobre si los corticoides aumentan
la replicación del VHC o si alteran la función
hepática [75-78], por lo que en estos pacientes
se aconseja realizar un control estricto de las
enzimas hepáticas y determinaciones seriadas
del ARN-VHC.
Otros trastornos pulmonares
Neumonitis intersticial y bronquiolitis oblite-
rante [3].
Fenómenos autoinmunes
El interferón, tanto en su forma estándar
como en la pegilada, presenta una acción inmu-
nomoduladora que puede inducir la aparición
de fenómenos autoinmunes o exacerbarlos. Entre
ellos destacan la diabetes mellitus tipo 1, la enfer-
medad de Adisson, el hipotiroidismo y el hiper-
tiroidismo, la enfermedad celíaca, la hepati-
tis autoinmune, el lupus eritematoso sistémico, la
artritis reumatoide, la vasculitis, la miastenia
grave, la neumonitis o la trombocitopenia autoin-
mune [3]. En estos pacientes el interferón inicial-
mente estaría contraindicado.
Trastornos cardiovasculares
La administración de Peg-IFN y RBV puede
descompensar enfermedades cardiacas y provo-
car la aparición de arritmias, síndromes corona-
rios agudos o insuficiencia cardiaca congestiva
[3, 22].
Renales
El tratamiento con Peg-IFN y RBV puede pro-
vocar fracaso renal agudo, síndrome nefrótico y
nefrolitiasis úrica [22].
195
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