Anda di halaman 1dari 26

1

A. Pendahuluan

1. Definisi

Nefropati diabetikum adalah sindrom klinis pada pasien diabetes mellitus yang

ditandai dengan albuminuria menetap (>300 mg/24 jam atau >200 lg/menit) pada

minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan, penurunan

kecepatan filtrasi glomerulus yang tidak fleksibel dan peningkatan tekanan darah arterial

tetapi tanpa penyakit ginjal lainnya atau penyakit kardiovaskuler 1. Nefropati diabetikum,

juga dikenal dengan sebutan “Sindrom Kimmelstiel-Wilson” dan Glomerulonefritis

interkapiler. Sindrom ini ditemukan oleh peneliti Inggris Clifford Wilson (1906-1997)

dan peneliti Amerika kelahiran jerman Paul Kimmelstiel (1900-1970).

Gambar 1. Kapiler Glomerulus Normal Dan Dengan Proteinuria

2. Epidemiologi

Diabetes mellitus mengambil peran sebesar 30-40% sebagai penyebab utama

stadium akhir penyakit ginjal kronis di Amerika Serikat, Jepang, dan Eropa yang diawali

dengan nefropati diabetikum 2. Progresivitas nefropati diabetikum mengarah stadium


2

akhir penyakit ginjal dipercepat dengan adanya hipertensi 3. Angka kejadian nefropati

diabetikum pada diabetes mellitus tipe 1 dan 2 sebanding, tetapi insiden pada tipe 2

sering lebih besar daripada tipe 1 karena jumlah pasien diabetes mellitus tipe 2 lebih

banyak daripada tipe 1. Pasien diabetes mellitus tipe 2 dengan end-stage renal disease

(ESRD) jumlahnya saat ini meningkat karena meningkatnya pula prevalensi diabetes

mellitus tipe 2 dan secara progresif akan menurunkan angka kematian yang disebabkan

oleh penyakit jantung dan pembuluh darah 4. Insidensi nefropati diabetikum terutama

banyak terjadi pada ras kulit hitam dengan frekuensi 3-6 kali lipat lebih tinggi dibanding

dengan ras kulit putih. Sementara itu, tidak ada perbedaan yang begitu signifikan

kejadian nefropati diabetikum antara pria dan wanita 1.

Di Amerika, nefropati diabetikum merupakan salah satu penyebab kematian

tertinggi di antara semua komplikasi diabetes mellitus, dan penyebab kematian tersering

adalah karena komplikasi kardiovaskular 5. Prognosis yang buruk akan muncul apabila

terjadi progresi nefropati diabetikum dan memburuknya fungsi ginjal yang cepat

sehingga menyebabkan mortalitas 70 – 100 kali lebih tinggi dari pada populasi normal.

Bahkan dengan upaya dialisa, kelangsungan hidupnya pun masih rendah yaitu sepertiga

pasien meninggal dalam satu tahun setelah dimulai dialisa. Pasien nefropati diabetikum

yang menjalani terapi penggantian ginjal, morbiditasnya 2-3 kali lebih tinggi dibanding

pasien nondiabetikum dengan penyakit ginjal stadium akhir 6.

3. Prevalensi

Penelitian di luar negeri pada penderita diabetes mellitus tipe 1 menyatakan

bahwa 30-40% dari penderita ini akan berlanjut menjadi nefropati diabetikum dini dalam
3

waktu 5-15 tahun setelah diketahui menderita diabetes. Apabila telah berlanjut menjadi

nefropati diabetikum, maka perjalanan penyakit tidak dapat dihambat lagi. Dengan

demikian setelah 20-30 tahun menderita diabetes maka sekitar 40-50% akan mengalami

gagal ginjal yang membutuhkan cuci darah dan transplantasi ginjal 7.

Pada penderita diabetes melitus tipe 2 diperkirakan sekitar 5-10% dari penderita

akan menjadi gagal ginjal terminal. Secara persentasi tidak terlalu besar, tetapi mengingat

jumlah penderita diabetes melitus tipe 2 lebih banyak maka secara keseluruhan jumlah

penderita penderita gagal ginjal terminal pada penderita diabetes melitus tipe 2 akan lebih

banyak 8.

Prevalensi nefropati diabetikum di negara barat sekitar 16%. Penelitian di Inggris

membuktikan bahwa pada orang Asia jumlah penderita nefropati diabetikum lebih tinggi

dibandingkan dengan orang barat. Hal ini disebabkan karena penderita diabetes melitus

tipe 2 di Asia terjadi pada umur yang relatif lebih muda sehingga berkesempatan

mengalami nefropati diabetikum lebih besar. Di Thailand nefropati diabetikum

dilaporkan sebesar 29,4%, di Philipphine sebesar 20,8%, sedang di Hongkong 13,1%. Di

Indonesia terdapat angka yang bervariasi dari 2,0% sampai 39,3% 9.


4

Tabel 1. Prevalensi Nefropati Diabetikum Menurut Beberapa Peneliti Di Indonesia 9.

B. Klasifikasi

Perjalanan penyakit serta kelainan ginjal pada diabetes mellitus lebih banyak

dipelajari pada diabetes mellitus tipe 1 daripada tipe 2, dan oleh Mogensen dibagi menjadi 5

tahapan 5.

Tabel 2. Tahapan Nefropati Diabetikum Oleh Mogensen

Tahap Kondisi Ginjal AER LFG TD Prognosis


1 Hipertrofi N ↑ N Reversible
Hiperfungsi
2 Kelainan Struktur N ↑ ↑/ N Mungkin Reversible
3 Mikroalbuminuria 20-200 ↑/ N ↑ Mungkin Reversible
Persisten mg/menit
4 Makroalbuminuria >200 Rendah Hipertensi Mungkin Bisa
Proteinuria mg/menit Stabilisasi

5 Uremia Tinggi/Rendah < 10 Hipertensi Kesintasan tahun +


ml/menit 50%
AER = Albumin Excretion Rate, LFG = Laju Filtrasi Glomerulus (GFR), N = Normal, TD =
Tekanan Darah
5

• Tahap I (Stadium Hiperfiltrasi)

Terjadi hiperfiltrasi dan hipertrofi glomerulotubulus pada saat diagnosis

ditegakkan. Laju filtrasi glomerulus dan laju ekskresi albumin dalam urin meningkat 5.

Pada tahap ini LFG meningkat sampai 40% diatas normal dan disertai pembesaran

ukuran ginjal. Albuminuria belum nyata dan tekanan darah biasanya normal. Tahap ini

reversible dan berlangsung 0-5 tahun sejak awal didiagnosis diabetes mellitus. Dengan

pengendalian glukosa darah yang ketat, kelainan fungsi maupun struktur ginjal kembali

normal.

• Tahap II (Stadium Silent)

Secara klinis belum tampak kelainan yang berarti, LFG tetap meningkat, eksresi

albumin dalam urin dan tekanan darah normal. Albuminuria akan meningkat apabila

setelah latihan jasmani, keadaan stress atau kendali metabolik yang memburuk. Terdapat

perubahan histologis awal berupa penebalan membrane basalis yang tidak spesifik.

Terdapat pula peningkatan volume mesangium fraksional (dengan peningkatan matriks

mesangium) 5. Terjadi 5-10 tahun setelah didiagnosis diabetes mellitus. Keadaan ini dapat

berlangsung lama dan hanya sedikit yang akan berlanjut ke tahap berikutnya.

Progresivitas biasanya berlanjut terkait keadaan metabolik yang memburuk .

• Tahap III (Stadium Mikroalbuminuria / Nefropati Insipient)

Merupakan tahap awal dari nefropati. Pada tahap ini ditemukan mikroalbuminuria

atau nefropati insipient. Laju filtrasi glomerulus meningkat atau dapat menurun sampai

derajat normal. Laju ekskresi albumin dalam urin adalah 20-200 lg/menit (30-300 mg/24

jam). Tekanan darah mulai meningkat. Secara histologis, didapatkan peningkatan

ketebalan membrane basalis dan volume mesangium fraksional dalam glomerulus 5.


6

Tahap ini biasanya terjadi setelah 10-15 tahun didiagnosis diabetes mellitus. Keadaan ini

dapat bertahan bertahun-tahun dan progresivitas masih mungkin dapat dicegah dengan

kendali glukosa dan tekanan darah yang ketat.

• Tahap IV (Stadium Makroalbuminuria / Nefropati Lanjut)

Merupakan tahap nefropati yang sudah lanjut (overt nefropati), nefropati

diabetikum bermanifestasi klinis dengan proteinuria yang nyata dengan pemeriksaan

biasa, tekanan darah sering meningkat serta LFG yang sudah menurun dibawah normal

sekitar 10ml/menit/tahun dan kecepatan penurunan ini berhubungan dengan tingginya

tekanan darah 5. Laju ekskresi albumin dalam urin adalah di atas 300 mg/24 jam (200

μg/menit). Perubahan histologis lebih jelas, juga timbul hipertensi pada sebagian besar

pasien. Sindroma nefrotik dan retinopati sering ditemukan pada tahap ini. Terjadi setelah

15-20 tahun didiagnosis diabetes mellitus. Progresivitas mengarah ke gagal ginjal hanya

dapat diperlambat dengan pengendalian glukosa darah, lemak darah, dan tekanan darah.

• Tahap V (Stadium Uremia / Gagal Ginjal Terminal)


5
Merupakan tahapan dimana terjadi gagal ginjal terminal . Laju Filtrasi

Glomerulus sudah demikian rendah sehingga pasien menunjukkan tanda-tanda sindrom

uremik dan memerlukan tindakan khusus yaitu terapi pengganti, dialisis, maupun

cangkok ginjal. Rata-rata dibutuhkan waktu 15-17 tahun untuk sampai pada stadium IV

dan 5-7 tahun kemudian akan sampai stadium V.


7

Gambar 2. Progresi Kerusakan Ginjal Kronik

Disamping klasifikasi dari Mogensen, ada beberapa pembagian-pembagian lain

seperti oleh National Kidney Foundation (NKF), kementerian kesehatan Jepang dan lain-lain

yang umumnya bertujuan untuk menyeragamkan serta mempermudah diagnosis dan

tatalaksana 5.

C. Faktor Risiko

Beberapa studi cross-sectional dan longitudinal telah mengidentifikasi adanya

beberapa faktor-faktor risiko yang berhubungan dengan risiko utama dari nefropati

diabetikum. Faktor-faktor risiko tersebut antara lain : hipertensi, glikosilasi hemoglobin,

kolesterol total, peningkatan usia, resistensi insulin, jenis kelamin, ras (kulit hitam), dan diet

tinggi protein 10.

Hipertensi atau tekanan darah yang tinggi merupakan komplikasi dari penyakit

diabetes mellitus dipercaya paling banyak menyebabkan secara langsung terjadinya nefropati
8

diabetikum. Hipertensi yang tak terkontrol dapat meningkatkan progresivitas untuk mencapai

fase nefropati diabetikum yang lebih tinggi (Fase V nefropati diabetikum).

Tidak semua pasien diabetes mellitus tipe I dan II berakhir dengan nefropati

diabetikum. Dari studi perjalanan penyakit alamiah ditemukan beberapa faktor risiko antara

lain:

1. Hipertensi

Hipertensi dapat menjadi penjadi penyebab dan akibat dari nefropati diabetikum.

Dalam glomerulus, efek awal dari hipertensi sistemik adalah dilatasi arteriola afferentia,

yang berkontribusi kepada hipertensi intraglomerular, hiperfiltrasi, dan kerusakan

hemodinamik. Respon ginjal terhadap system renin-angiotensin menjadi abnormal pada


11
ginjal diabetes . Untuk alasan ini, agen yang dapat mengkoreksi kelainan tekanan

intraglomerular dipilih dalam terapi diabetes. ACE inhibitors secara spesifik menurunkan

tekanan arteriola efferentia, karena dengan menurunkan tekanan intraglomerular dapat

membantu melindungi glomerulus dari kerusakan lebih lanjut, yang terlihat dari efeknya

pada mikroalbuminuria. Terutama setelah mikroalbuminuria muncul, kontrol metabolik

hanya salah satu faktor dalam mencegah progresi penyakit ginjal. Hipertensi pada

stadium ini diperkirakan menjadi penyabab penurunan cepat kerusakan ginjal.

2. Prediposisi genetika berupa riwayat keluarga mengalami nefropati diabetikum dan

hipertensi

3. Kepekaan (susceptibility) nefropati diabetikum

a. Antigen HLA (Human Leukosit Antigen)


9

Beberapa penelitian menemukan hubungan faktor genetika tipe antigen HLA

dengan kejadian nefropati diabetikum. Kelompok penderita diabetes dengan nefropati

lebih sering mempunyai Ag tipe HLA-B9

b. Glukose transporter (GLUT)

Setiap penderita diabetes mellitus yang mempunyai GLUT 1-5 mempunyai

potensi untuk mendapat nefropati diabetikum.

4. Hiperglikemia

Kontrol metabolic yang buruk dapat menjadi memicu terjadinya nefropati

diabetikum. Nefropati diabetikum jarang terjadi pada orang dengan HbA1c <7.58.0% 12.

Pada akhirnya, glukosa memiliki arti dan pertanda klinis untuk kelainan metabolic yang

memicu nefropati diabetikum 13.

Kelainan metabolik lain yang berhubungan dengan keadaan hiperglikemi juga

berperan dalam perkembangan nefropati diabetikum termasuk AGEs dan polyols. AGEs

ialah hasil pengikatan nonenzimatik, yang tidak hanya mengubah struktur tersier protein,

tapi juga menghasilkan intra- dan intermolekular silang. Berbagai macam protein

dipengaruhi oleh proses ini. Kadar AGEs di sirkulasi dan jaringan diketahui berhubungan

dengan mikroalbuminuria pada pasien diabetes. Kadar AGEs pada dinding kolagen arteri
14
lebih besar 4 kali lipat pada orang dengan diabetes . Pasien diabetes dengan ESRD

memiliki AGEs di jaringan dua kali lipat lebih banyak daripada pasien diabetes tanpa

gangguan ginjal.

5. Konsumsi protein hewani

6. Merokok
10

15
Merokok meningkatkan progresi nefropati diabetikum . Analisis mengenai

faktor risiko menunjukkan bahwa merokok meningkatkan kejadian nefropati diabetikum

sebesar 1,6 kali lipat lebih besar 16.

D. Patofisiologi

Berbagai teori tentang patogenesis nefropati diabetik adalah peningkatan produk

glikosilasi dengan proses non enzimatik yang disebut AGEs (Advanced Glicosylation End

Products), peningkatan reaksi jalur poliol (polyol pathway), glukotoksisitas (oto-oksidasi),

dan protein kinase-C memberikan kontribusi pada kerusakan ginjal. Kelainan glomerulus

disebabkan oleh denaturasi protein karena hiperglikemia dan hipertensi intraglomerulus.

Kelainan atau perubahan terjadi pada membran basalis glomerulus dengan proliferasi dari

sel-sel mesangium. Keadaan ini akan menyebabkan glomerulosklerosis dan berkurangnya

aliran darah, sehingga terjadi perubahan-perubahan pada permeabilitas membran basalis

glomerulus yang ditandai dengan timbulnya albuminuria 10.

Hiperfiltrasi dianggap sebagai awal dari mekanisme patogenik dalam laju kerusakan

ginjal, dimana saat jumlah nefron mengalami pengurangan progresif, glomerulus akan

melakukan kompensasi dengan meningkatkan filtrasi nefron yang masih sehat dan pada

akhirnya nefron yang sehat menjadi sklerosis. Peningkatan laju filtrasi glomerulus pada

nefropati diabetikum kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol aferen oleh efek yang

tergantung glukosa, yang diperantarai hormon vasoaktif, IGF-1, Nitric Oxide, prostaglandin,

dan glukagon. Efek langsung dari hiperglikemia adalah perangsangan hipertrofi sel, sintesis

matriks ekstraseluler, serta produksi Transforming growth factor-beta (TGF-β) yang

diperantarai oleh aktivasi protein kinase-C (PKC) yang termasuk dalam serine-threonin
11

kinase yang memiliki fungsi pada vaskuler seperti kontraktilitas, aliran darah, proliferasi sel

dan permeabilitas kapiler 5. TGF-beta menyebabkan peregangan mesangial dan fibrosis

melalui stimulasi kolagen dan fibronectin.

Hiperglikemia kronik menyebabkan terjadinya glikasi nonenzimatik asam amino dan

protein (reaksi mallard dan Browning). Pada awalnya, glukosa akan mengikat residu amino

secara nonenzimatik menjadi basa Schiff glikasi, lalu terjadi penyusunan ulang untuk

mencapai bentuk yang lebih stabil tetapi masih reversible dan disebut sebagai produk

amadori. Jika proses ini berlanjut terus, akan terbentuk Advanced Glycation End-Products

(AGEs) yang irreversible. AGEs diperkirakan menjadi perantara bagi beberapa kegiatan

seluler seperti ekspresi molecule adhesi yang berperan dalam penarikan sel-sel mononuklear,

juga pada terjadinya hipertrofi sel, sintesa matriks ekstraseluler serta inhibisi sintesis Nitric

Oxide. Proses ini akan terus berlanjut sampai terjadi ekspansi mesangium dan pembentukan

nodul serta fibrosis tubulointerstitialis sesuai dengan tahap-tahap dari Mogensen. Akibat

kelainan rennin-angiotensin system, Angiotensin II (ATII) meningkat pada nefropati

diabetikum, sehingga menyebabkan konstriksi arteriola efferentia di glomerulus,

menyebabkan peningkatan tekanan kapiler glomerulus dan hipertensi, serta menstimulasi

fibrosis dan inflamasi pada glomerulus 5.

Patogenesis dari nefropati diabetikum sejalan dengan patogenesis diabetes melitus

pada umumnya, dan mikroangiopati pada khususnya. Progresivitas nefropati diabetikum

ditandai dengan adanya proteinuria yang merupakan penanda penurunan fungsi ginjal,

peningkatan creatinine clearance (crcl), glomerulosklerosis, dan fibrosis interstitial.

Saat ini diketahui bahwa connective tissue growth factor (CTGF) merupakan faktor

penting pada nefropati diabetikum. Pada sel ginjal, CTGF diinduksi oleh kadar glukosa darah
12

yang tinggi dan berkaitan dengan perubahan sintesis matriks ekstraselular, migrasi sel, serta

transisi epitel menjadi mesenkim. CTGF merupakan protein yang disekresi dan dapat

dideteksi di cairan biologis. CTGF plasma pada pasien dengan nefropati diabetikum lebih

tinggi daripada pasien dengan normoalbuminuria. Pada pasien dengan nefropati diabetikum,

peningkatan CTGF di atas nilai batas 413 pmol/l plasma merupakan prediktor independen

terhadap ESRD dan berkaitan dengan penurunan LFG. Selain itu hal tersebut juga dikaitkan

dengan penurunan LFG yang lebih tinggi pada pasien dengan nefropati diabetikum

dibandingkan normoalbuminuria, yaitu berturut-turut 5,4 dan 3,3ml/menit/1,73 m2 per tahun.

Pada pasien dengan nefrotik albuminuria >3 g/hari, CTGF plasma hanya sebagai prediktor

ESRD. Kadar CTGF plasma juga merupakan prediktor independen terhadap mortalitas

secara keseluruhan. Namun, CTGF plasma pada pasien normoalbuminuria tidak berkorelasi

dengan parameter klinis serta tidak memprediksi hasil 17.

Beberapa kejadian memegang peranan penting, yaitu kelainan pada endotel,

membrane basalis glomerulus dan mesangium, serta meningkatnya kompleks imun pada

penderita diabetes mellitus 18.

1. Endotel

Hiperglikemia pada diabetes mellitus akan menyebabkan pembengkakan endotel

akibat timbunan sorbitol dan fruktosa, sehingga faal endotel terganggu yang

mengakibatkan celah endotel bertambah luas dan timbulnya proteinuria. Kerentanan

terjadinya agregasi trombosit akibat sintesis Faktor VIII meningkat,

phosphoglucoisomerase (PGI) sebagai anti agregan menurun dan aktivator plasminogen


18
yang menurun .

2. Membrana basalis glomerulus


13

Diabetes mellitus dan hiperglikemia juga menyebabkan terjadinya penebalan

membrane basalis glomerulus sebagai akibat dari deposisi kolagen tipe I, III, IV dan

glikoprotein, serta menurunnya kadar glikoaminoglikans dan sistein, sehingga

menyebabkan hilangnya sifat anionik dari membrane basalis glomerulus yang

mengakibatkan permeabilititasnya meningkat dan terjadi albuminuria. Albuminuria akan

meningkat bila tekanan intraglomeruler meningkat, misalnya pada latihan dan hipertensi.

Setelah 2 tahun mengidap diabetes mellitus, membrane basalis glomerulus menebal

kurang lebih 15%, sesudah 5 tahun 30%, dan setelah 20 tahun penebalan menjadi dua kali
18
lipat .

3. Mesangium

Pada diabetes mellitus dan hiperglikemia, produksi matriks mesangium meningkat,

sehingga pelebaran mesangium terjadi dengan akibat permukaan filtrasi efektif mengecil.

Pada diabetes mellitus dengan gangguan faal ginjal yang lanjut, maka permukaan tersebut
18
semakin mengecil dan akhirnya glomerulus tidak berfungsi lagi .

4. Kompleks imun

Kompleks imun (Ag-Ab) pada diabetes mellitus meningkat, dan endapan

kompleks Ag-Ab banyak didapatkan pada membrane basalis glomerulus dan mesangium.

Dalam keadaan normal, kompleks ini dibersihkan oleh fagosit (RES) dan sel-sel

mesangium, sedangkan pada diabetes mellitus dengan kendali glukosa yang rendah,

fagosit RES dan sel mesangium kurang mampu membersihkannya, sehingga matriks

mesangium bertambah lebar dan permukaan filtrasi efektif bertambah sedikit. Kelebihan

kompleks imun di dalam darah juga akan merangsang sistem komplemen dan faktor-

faktor koagulasi, sehingga memacu terjadinya mikroangiopati diabetes mellitus dengan


14

akibat munculnya dan bertambah beratnya nefropati diabetikum. Kompleks imun yang

berlebihan pada diabetes mellitus juga akan merangsang sintesis Tromboksan A di

trombosit, sehingga mudah terjadi agregasi trombosit. Seperti diketahui, agregasi


18
trombosit adalah bahan dasar untuk terbentuknya mikrotrombus .

Secara ringkas, faktor-faktor etiologis timbulnya penyakit ginjal diabetikum adalah :

1. Kurang terkendalinya kadar gula darah (gula darah puasa >140-160 mg/dl atau 7,7-7,8

mmol/l) AIC > 7-8% dapat mendesak matriks plasminogen, sehingga degradasi

mesangium terhambat dengan akibat ekspansi mesangium yang merupakan tanda

histopatologis yang khas untuk nefropati diabetikum.

2. Glycated albumin secara langsung merangsang sintesis matriks protein seperti kolagen IV

(kolagen IV berperan pada mesangial expansion)

3. Faktor-faktor genetis

4. Kelainan renal hemodinamik (peningkatan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus,

peningkatan tekanan intraglomerulus). Dilatasi arteriol afferent disebabkan oleh

hilangnya autoregulatory capacity. Sedangkan konstriksi arterial efferent merupakan

konsekuensi dari angiotensin-II, norepinephrine, dan vasopressin. Tahap lanjut dari

proses tersebut ialah peningkatan intraglomerular capillary pressure yang merangsang

pelepasan sitokin

5. Hipertensi sistemik

6. Sindroma resistensi insulin (sindroma metabolik)

7. Keradangan

8. Perubahan permeabilitas pembuluh darah


15

9. Asupan protein berlebih

10. Gangguan metabolik (kelainan metabolism polyol, pembentukan advanced glycation end

products, peningkatan produksi sitokin). Sitokin (ET1, VPF1, TGF-β½, angiotensin-II,

PDGF) dirangsang sintesisnya oleh radikal bebas (radikal bebas hidroksil dan oksigen).

11. Pelepasan growth factor

12. Kelainan metabolisme karbohidrat/lemak/protein

13. Kelainan struktural (hipertrofi glomerulus, ekspansi mesangium, penebalan membrane

basalis glomerulus)

14. Gangguan ion pumps (peningkatan pompa Na+-H+ dan penurunan pompa Ca2+-ATPase)

15. Hiperlipedimia (hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia)

16. Mileu hiperglikemia (langsung melalui osmotic barrier), AGE (Advanced Glycosylated

Endproducts), Glycated albumin, dan Peningkatan intraglomerular pressure bersama-

sama merangsang pelepasan radikal bebas.


5,18
17. Aktivasi protein kinase C .

E. Histopatologi

Secara histologis, gambaran utama yang tampak adalah penebalan membrane basalis,

ekspansi mesangium (berupa akumulasi matriks ekstraselular; penimbunan kolagen tipe IV,

laminin dan fibronectin) yang kemudian akan menimbulkan glomerulosklerosis noduler dan

atau difus (Kimmelstiel-Wilsen), hyalinosis arteriolar aferen dan eferen, serta fibrosis

tubulointerstitial 5.

Menurut patologi anatominya, dibagi menjadi:


16

1. Glomerulosklerosis Noduler (Kimmelstiel-Wilson, 1936), suatu glomerulosklerosis

interkapiler; bentuk noduler inilah yang khas untuk diabetes mellitus.

2. Glomerulosklerosis Difus (Fahr, 1942), terutama menunjukkan penebalan membrana

basalis glomerulus.

3. Glomeruloskierosis Eksudatif (Spuhler-Zollinger, 1943), menunjukkan lesi eksudatif atau

"fibrin cap" atau "capsular drop".

Gambar 3. Glomerulosklerosis Noduler (Lesi Kimmelstiel-Wilson) Dari Diabetes Mellitus.

Gambar 4. Glomerulosklerosis Difus


17

Defisiensi insulin pada penderita diabetes mellitus akan menyebabkan ginjal bekerja

hiperfungsi. Hiperfungsi ini menyebabkan ginjal menjadi hipertropi dan terjadi peningkatan

tekanan intrakapiler glomerulus. Peningkatan tekanan intra kapiler menyebabkan kerusakan

glomerulus sehingga terjadi glomerulosklerosis. Namun, ketika terjadi glomerulosklerosis

arteriol afferen vasodilatasi dan kerusakan ini menginduksi vasokonstriksi pembuluh darah

arteri sistemik sehingga terjadi peningkatan tekanan darah sistemik. Hal ini terjadi karena

arteriol afferen yang secara patobiologi hipokontraktil memiliki sedikit autoregulasi.

Sehingga peningkatan tekanan intraglomerulus menyebabkan peningkatan tekanan darah

sistemik dan variasi ini menghasilkan gangguan hemodinamik.

Peningkatan tekanan intraglomerulus menyebabkan stress mekanik. Stress mekanik

menyebabkan stress fiber kemudian menyebabkan perlekatan matriks ekstraseluler hingga

menimbulkan endapan matriks ekstraseluler. Endapan matriks ekstraseluler ini menstimulasi

ekspresi growth factor. Growth factor berperan penting dalam perubahan glomerulus

menjadi sklerosis karena mediator ini menginduksi pemecahan sementara aktin sitoskeleton

dalam sel mesangial, produksi yang tinggi dari fibronectin, kolagen tipe I and IV, hipertropi

sel mesangial. Angiotensin II adalah growth factor tambahan yang menstimulasi sel ginjal

untuk memproduksi TGF β 1 yaitu dengan cara, meningkatkan akumulasi ECM (Extra

Cellular Matrix) sel mesangial yang secara primer menstimulasi ekspresi TGF β 1. TGF β 1

bersamaan dengan stress mekanik menginduksi Vascular Endothelial Growth Factor

(VEGF) dan Connective Tissue Growth Factor (CTGF).

Tabel 3. Karakteristik Patologi Nefropati Diabetikum


18

• Peningkatan material matriks mesangium


• Penebalan membrane basalis glomerulus
• Hialinosis arteriol aferen dan eferen
• Penebalan membrane basalis tubulus
• Atrofi tubulus
• Fibrosis interstitial

F. Diagnosis

Diagnosis nefropati diabetikum dapat dibuat apabila dipenuhi persyaratan seperti di

bawah ini:

1. Diabetes Mellitus

2. Retinopati Diabetika

3. Albuminuria menetap (>300 mg/24 jam atau >200 lg/menit) pada minimal dua kali

pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan tanpa penyebab proteinuria yang lain.

Data yang didapatkan pada pasien antara lain pada:

1. Anamnesis

Dari anamnesis kita dapatkan gejala-gejala khas maupun keluhan tidak khas dari

gejala penyakit diabetes. Keluhan khas berupa poliuri, polidipsi, polifagi, penurunan

berat badan. Keluhan tidak khas berupa: kesemutan, luka sukar sembuh, gatal-gatal pada

kulit, ginekomastia, impotensi.

2. Pemeriksaan Fisik

a. Pemeriksaan Mata
19

Pada nefropati diabetikum didapatkan kelainan pada retina yang merupakan tanda

retinopati yang spesifik dengan pemeriksaan Funduskopi, berupa :

i. Obstruksi kapiler, yang menyebabkan berkurangnya aliran darah dalam kapiler

retina

ii. Mikroaneurisma, berupa tonjolan dinding kapiler, terutama daerah kapiler vena

iii. Eksudat berupa :

−Hard exudates : Berwarna kuning, karena eksudasi plasma yang lama.

−Cotton wool patches : Berwarna putih, tak berbatas tegas, dihubungkan

dengan iskhemia retina.

iv. Shunt arteri-vena, akibat pengurangan aliran darah arteri karena obstruksi

kapiler.

v. Perdarahan bintik atau perdarahan bercak, akibat gangguan permeabilitas

mikroaneurisma atau pecahnya kapiler.

vi. Neovaskularisasi

b. Bila penderita jatuh pada stadium end stage (stadium IV-V) atau CRF end stage,

didapatkan perubahan pada :

i. Cardiomegali

ii. Edema pulmo

3. Pemeriksaan Laboratorium

Albuminuria menetap (>300 mg/24 jam atau >200 lg/menit) pada minimal dua kali

pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan, penurunan kecepatan filtrasi

glomerulus yang tidak fleksibel dan peningkatan tekanan darah arterial tetapi tanpa
20

penyakit ginjal lainnya atau penyakit kardiovaskuler. Mikroalbuminuria dianggap sebagai

prediktor penting untuk timbulnya nefropati diabetikum.

Tabel 4. Laju Ekskresi Albumin Urin

Laju Ekskresi Albumin Urin Perbandingan


Albumin Urin –
Kondisi 24 Jam Sewaktu Kreatinin
(mg/hari) (µg/menit) (µg/mg)
Normoalbuminuria <30 <20 <30
Mikroalbuminuria 30-300 20-200 30-300 (299)
Makroalbuminuria >300 >200 >300

Diagnosis ditegakkan jika 2 dari 3 pemeriksan berturut-turut dalam 3 bulan


Urinalisis Rutin Untuk Deteksi Protein
menunjukkan adanya mikroalbuminuria 5.

Negatif Positif

Nefropati Jelas.
Tes Untuk mikroalbumin Tentukan Jumlah Ekskresi
(30-300 mg/hari) Protein.
Memulai Terapi

Jika tes mikroalbumin (+),


>> Ulang 2x dalam 3
bulan

Jika 2 Dari 3 Tes (+) >> Diagnosis Memulai


Mikroalbuminuria Ditegakkan Terapi
21

Gambar 5. Penapisan Untuk Mikroalbuminuria

G. Kesimpulan

1. Nefropati diabetikum adalah sindrom klinis pada pasien diabetes mellitus yang ditandai

dengan albuminuria menetap (>300 mg/24 jam atau >200 lg/menit) pada minimal dua

kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan, penurunan kecepatan filtrasi

glomerulus yang tidak fleksibel dan peningkatan tekanan darah arterial tetapi tanpa

penyakit ginjal lainnya atau penyakit kardiovaskuler

2. Perjalanan penyakit serta kelainan ginjal pada diabetes mellitus oleh Mogensen dibagi

menjadi 5 tahapan, yaitu Tahap I (Stadium Hiperfiltrasi), Tahap II (Stadium Silent),


22

Tahap III (Stadium Mikroalbuminuria / Nefropati Insipient), Tahap IV (Stadium

Makroalbuminuria / Nefropati Lanjut), dan Tahap V (Stadium Uremia / Gagal Ginjal

Terminal)

3. Dari studi perjalanan penyakit alamiah ditemukan beberapa faktor risiko antara lain :

hipertensi, prediposisi genetika, kepekaan (susceptibility) nefropati diabetikum,

hiperglikemia, konsumsi protein hewani, dan merokok.

4. Berbagai teori tentang patogenesis nefropati diabetik adalah peningkatan produk

glikosilasi dengan proses non enzimatik yang disebut AGEs (Advanced Glicosylation

End Products), peningkatan reaksi jalur poliol (polyol pathway), glukotoksisitas (oto-

oksidasi), dan protein kinase-C memberikan kontribusi pada kerusakan ginjal.

5. Secara histologis, gambaran utama yang tampak adalah penebalan membrane basalis,

ekspansi mesangium (berupa akumulasi matriks ekstraselular; penimbunan kolagen tipe

IV, laminin dan fibronectin) yang kemudian akan menimbulkan glomerulosklerosis

noduler dan atau difus (Kimmelstiel-Wilsen), hyalinosis arteriolar aferen dan eferen, serta

fibrosis tubulointerstitial.

DAFTAR PUSTAKA

1. Soman, S.S. (2009). Diabetic Nephropathy. eMedicine Specialties

2. Ayodele, O.E., Alebiosu, C.O., Salako, B.L. (2004). Diabetic nephropathy—a review of
the natural history, burden, risk factors and treatment . Dalam: Journal National
Medical Association: 1445–54.

3. Kronenberg, H. M., Sholmo Melmed, Kenneth S, Polonsky P, Reed Larsen (2008).


Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed. Philadelphia, Saunders Elsevier's Health
Sciences
23

4. Ruggenenti, P and Remuzzi, G. (2000). Nephropathy of type 1 and type 2 diabetes:


diverse pathophysiology, same treatment? Dalam : Oxford Journals, 15(12), 1900-02

5. Hendromartono (2006). Nefropati Diabetik. In Aru W. Sudoyo, D. Buku Ajar Ilmu


Penyakit Dalam. IV ed. Jakarta, Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam
FKUI.

6. Eppens, M. C., Craig, M. E., Cusumano, J., Hing, S., Chan., A. K. F., Howard, N. J.,
Silink, M., dan Donaghue, K. C. (2006). Prevalence of Diabetes Complications in
Adolescents With Type 2 Compared With Type 1 Diabetes. Diabetes Care, 29, 1300-6.

7. Molitch, M. E., DeFronzo, R. A., Franz, M. J., Keane, W. F., Mogensen, C. E., Parving,
H-H., Steffes, M. W. (2004). Nephropathy in Diabetes. Dalam : Diabetes Care January,
27 (Supplemen I), 79-83

8. Evans, T. C and Capell, P. (2000). Diabetic Nephropathy. Clinical Diabetes, 18 (1)

9. Adam, J.M.F. (2005). Komplikasi Kronik Diabetikum Masalah Utama Penderita Diabetes
Dan Upaya Pencegahan. Suplement, 26 (3), 53-61

10. Arsono, Soni .(2005). Diabetes Melitus Sebagai Faktor Risiko Kejadian Gagal Ginjal
Terminal (Studi Kasus Pada Pasien RSUD Prof.Dr. Margono Soekarjo Purwokerto).
Jurnal Epidemiologi

11. Velasquez, M., Bhathena, S., Striffler, J., Thibault, N., dan Scalbert, E. 1998. Role of
angiotensin-converting enzyme inhibition in glucose metabolism and renal injury in
diabetes. Dalam : Metabolism, 47 (12 Suppl 1), 7-11

12. Di Landro, D., Catalano, C., Lambertini, D., Bordin, V., Fabbian, F., Naso, A., dan
Romagnoli, G. (1998). The effect of metabolic control on development and progression
of diabetic nephropathy. Dalam : Nephrology Dial Transplant, 13(Suppl 8),35-43
24

13. The DCCT Research Group. (1993). The effect of intensive treatment of diabetes on the
development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes
mellitus. Dalam : New England Journal Medicine, 329, 977-86

14. Makita, Z., Radoff, S., Rayfield, E., Yang, Z., Skolnik, E., Delaney, V., Friedman, E.,
Cerami, A., dan Vlassara, H. (1991). Advanced glycosylation end products in patients
with diabetic nephropathy. Dalam : New England Journal Medicine, 325, 836-42

15. Marcantoni, C., Ortalda, V., Lupo, A., dan Maschio, G. (1998) Progression of renal
failure in diabetic nephropathy. Dalam : Nephrology Dial Transplant, 13(Suppl 8), 16-19.

16. Mehler, P., Jeffers, B., Biggerstaff, S., dan Schrier, R. (1998). Smoking as a risk factor
for nephropathy in non-insulin-dependent diabetics. Dalam : Journal Gen Internal
Medicine, 13, 842-45.

17. Nguyen, T. Q., Tarnow, L., Jorsal, A., Oliver, N., Roestenberg, P., Ito, Y., et al. (2008).
Plasma Connective Tissue Growth Factor Is an Independent Predictor of ESRD and
Mortality in Type 1 Diabetic Nephropathy : Diabetes Care, 31, 1177-82

18. Bidaya, E dan Tjokroprawiro, A. (1997). Nefropati Diabetik. Dalam Cermin Dunia
Kedokteran, 43, 34-8.

19. American Diabetes Association (2004). Nephropathy in diabetes. Clinical Practice


Recommendations 2004. Diabetes Care. 27(Suppl 1): S79–S83.
25
26