Anda di halaman 1dari 10

• EFEK FARMAKODINAMIK

Semua obat mirip-aspirin bersifat antipiretik, analgesik, dan anti-inflamasi. Ada


perbedaan aktivitas di antara obat-obat tersebut, misalnya: parasetamol (asetaminofen)
bersifat antipiretik dan analgesik tetapi sifat anti-inflamasinya lemah sekali.

EFEK ANALGESIK. Sebagai analgesik, obat mirip aspirin hanya efektif terhadap nyeri
dengan intensitas rendah sampai sedang misalnya sakit kepala, mialgia, artralgia dan nyeri
lain yang berasal dari integumen, juga efektif terhadap nyeri yang berkaitan dengan
inflamasi. Efek analgesiknya jauh lebih lemah daripada efek analgesik opiat. Tetapi
berbeda dengan opiat, obat mirip-aspirin tidak menimbulkan ketagihan dan tidak
menimbulkan efek samping sentral yang merugikan. Obat mirip-aspirin hanya mengubah
persepsi modalitas sensorik nyeri, tidak mempengaruhi sensorik lain. Nyeri akibat
terpotongnya saraf aferen, tidak teratasi dengan obat mirip-aspirin. Sebaliknya nyeri
kronis pasca bedah dapat diatasi oleh obat mirip-aspirin.

EFEK ANTIPIRETIK. Sebagai antipiretik, obat mirip-aspirin akan menurunkan suhu badan
hanya pada keadaan demam. Walaupun kebanyakan obat ini memperlihatkan efek
antipiretik in vitro, tidak semuanya berguna sebagai antipiretik karena bersifat toksik bila
digunakan secara rutin atau terlalu lama. Fenilbutazon dan antireumatik lainnya tidak
dibenarkan digunakan sebagai antipiretik atas alasan tersebut.

EFEK ANTI-INFLAMASI. Kebanyakan obat miri-aspirin, terutama yang baru, lebih


dimanfaatkan sebagai anti-inflamasi pada pengobatan kelainan muskuloskeletal, seperti
artritis reumatoid, osteoartritis dan spondilitis ankilosa. Tetapi harus diingat bahwa obat
mirip-aspirin ini hanya meringankan gejala nyeri dan inflamasi yang berkaitan dengan
penyakitnya secara simtomatik, tidak menghentikan, memperbaiki atau mencegah
kerusakan jaringan pada kelainan muskuloskeletal ini.

• EFEK SAMPING

Selain menimbulkan efek terapi yang sama obat mirip-aspirin juga memiliki efek
samping serupa, karena didasari oleh hambatan pada sistem biosintesis PG. Selain itu
kebanyakan obat bersifat asam sehingga lebih banyak terkumpul dalam sel yang
bersifat asam misalnya di lambung, ginjal dan jaringan inflamasi. Jelas bahwa efek
obat maupun efek sampingnya akan lebih nyata di tempat dengan kadar yang lebih
tinggi.
Beratnya efek samping ini berbeda pada masing-masing obat. Dua mekanisme
terjadinya iritasi lambung ialah: (1) iritasi yan bersifat lokal yang menimbulkan difusi
kembali asam lambung ke mukosa dan menyebabkan kerusakan jaringan; dan (2) iritasi
atau perdarahan lambung yang bersifat sistemik melalui hambatan biosintesis PGE 2 dan
PGI2 .
Efek samping lain ialah gangguan fungsi trombosit akibat penghambatan biosintesis
tromboksan A2 (TXA2 ) dengan akibat perpanjangan waktu perdarahan. Efek ini telah
dimanfaatkan untuk terapi profilaksis tromboemboli (lihat Bab 51).
Efek penggunaan analgesik habitual terhadap bentuk gangguan ginjal lain belum
jelas. Penggunaan AINS secara habitual perlu peringatan akan kemungkinan terjadinya
gangguan ginjal.

PEMBAHASAN OBAT

• SALISILAT, SALISILAMID & DIFLUNISAL

SALISILAT
Asam asetil salisilat yang lebih dikenal sebagai asetosal atau aspirin adalah analgesik
antipiretik dan anti-inflamasi yang sangat luas digunakan dan digolongkan dalam obat bebas.
Selain sebagai prototip, obat ini merupakan standar dalam menilai efek obat sejenis.

FARMAKODINAMIK. Salisilat, khususnya asetosal merupakan obat yang paling banyak


digunakan sebagai analgesik, antipiretik dan anti-inflamasi. Aspirin dosis terapi bekerja cepat
dan efektif sebagai antipiretik. Dosis toksik obat ini justru memperlihatkan efek piretik
sehingga pada keracunan berat terjadi demam dan hiperhidrosis.

Untuk memperoleh efek anti-inflamasi yang baik kadar plasma perlu dipertahankan
antara 250-300 µg/mL. Kadar ini tercapai dengan dosis aspirin oral 4 gram per hari untuk
orang dewasa.

Efek terhadap pernapasan. Efek salisilat pada pernapasan penting dimengerti, karena pada
gejala pemapasan tercerrnin seriusnya gangguan keseimbangan asam basa dalam darah. Pada
dosis terapi salisilat mempertinggi konsumsi oksigen dan produksi CO2. Peninggian PCO2
akan merangsang pemapasan sehingga pengeluaran CO2 melalul alveoli bertambah dan PCO2
dalam plasma turun.

Efek terhadap keseimbangan asam-basa. Dalam dosis terapi yang tinggi, salisilat
menyebabkan peningkatan konsurnsi oksigen dan produksi CO2 terutama di otot rangka
karena perangsangan fosforilasi oksidatif. Keadaan yang lebih buruk biasanya terjadi pada
bayi dan anak yang mendapat dosis toksik atau orang dewasa yang menelan dosis
salisilat yang sangat besar. Pada bayi dan anak fase alkalosis respiratoar sering tidak
terdeteksi sehingga mereka baru dibawa ke dokter setelah keadaannya memburuk, yaltu
setelah terjadi asidosis metabolik.

Efek urikosurik. Efek ini sangat ditentukan oleh besarnya dosis. Dosis kecil (1g atau 2g
sehari) menghambat ekskresi asam urat, sehingga kadar asam urat dalam darah
meningkat. Dosis 2 atau 3g sehari biasanya tidak mengubah ekskresi asam urat. Tetapi
pada dosis lebih dari 5g per hari terjadi peningkatan ekskresi asam urat melalui urin,
sehingga kadar asam urat dalam darah menurun. Efek urikosurik ini bertambah bila urin
bersifat basa. Dengan memberikan NaHCO 3 kelarutan asam urat dalam urin meningkat
sehingga tidak terbentuk kristal asam urat dalam tubuli ginjal.

Efek terhadap darah. Pada orang sehat aspirin menyebabkan perpanjangan masa
perdarahan. Dosis tunggal 650 mg aspirin dapat memperpanjang masa perdarahan kira-
kira 2 kali lipat.
Aspirin tidak boleh diberikan pada pasien dengan kerusakan hati berat,
hipoprotrombinemia, defisiensi vitamin K dan hemoflia, sebab dapat menimbulkan
perdarahan.

Efek terhadap hati dan ginjal. Salisilat bersifat hepatotoksik dan ini berkaitan dengan
dosis, bukan akibat reaksi imun. Gejala yang sering terlihat hanya kenaikan SGOT dan
SGPT, beberapa pasien dilaporkan menunjukkan hepatomegali, anoreksia, mual dan
ikterus. Bila terjadi ikterus pemberian aspirin harus dihentikan karena dapat terjadi
nekrosis hati yang fatal. Oleh sebab itu aspirin tidak dianjurkan diberikan kepada
pasien, dengan penyakit hati kronik.
Salisilat dapat menurunkan fungsi ginjal pada pasien dengan hipovolemia atau gagal
jantung.

Efek terhadap saturan cerna. Efek iritasi saluran cerna telah dibicarakan di atas.
Perdarahan lam bung yang berat dapat terjadi pada dosis besar dan pemberian kronik.

FARMAKOKINETIK. Pada pemberian oral, sebagian salisilat diabsorpsi dengan cepat


dalam bentuk utuh di lambung, tetapi sebagian besar di usus halus bagian atas. Kadar
tertinggi dicapai kira-kira 2 jam setelah pemberian. Metil-salisilat juga diabsorpsi dengan
cepat melalui kulit utuh, tetapi penyerapan di lambung lambat dan lama bertahan di
lambung, oleh karena itu bila terjadi keracunan bilas lambung masih berguna walaupun
obat sudah ditelan lebih dan 4 jam.
Obat ini mudah menembus sawar darah otak dan sawar uri. Kira-kira 80% sampai
90% salisilat plasma terikat pada albumin.
INDIKASI Ansis salisilat untuk dewasa ialah 325 mg – 650 mg, diberikan secara oral
tiap 3 atau 4 jam. Untuk anak 15 – 20 mg/kgBB, diberikan tiap 4 – 6 jam dengan dosis
total tidak melebihi 3,6 gram per hari.
Analgesik. Salisilat bermanfaat untuk mengobati nyeri tidak spesifik misalnya sakit
kepala, nyeri sendi, nyeri haid, neuralgia dan mialgia. Dosis sama seperti pada
penggunaan untuk antipiretik.

SALISILAMID
Efek analgesik antipiretik salisilamid lebih lemah dari salisilat, karena salisilamid
dalam mukosa usus mengalami metabolisme lintas pertama, sehingga hanya sebagian
salisilamid yang diberikan masuk sirkulasi sebagai zat aktif. Obat ini mudah diabsorpsi
usus dan cepat didistribusi ke jaringan. Obat ini menghambat glukuronidasi obat analgesik
lain di hati misalnya Na salisilat dan asetaminofen, sehingga pemberian bersama dapat
meningkatkan efek terapi dan toksisitas obat tersebut. Salisilamid dijual bebas dalam
bentuk obat tunggal atau kombinasi tetap. Dosis analgesik antipiretik untuk orang dewasa
3-4 kali 300-600 mg sehari, untuk anak 65 mg/kgBR/hari diberikan 6 kali/hari. Untuk
febris reumatik diperlukan dosis oral 3-6 kali 2 g sehari.
• PARA AMINO FENOL

FARMAKODINAMIK. Efek analgesik parasetamol dan fenasetin serupa dengan salisilat


yaitu menghilangkan atau mengurangi nyeri ringan sampai sedang. Keduanya menurunkan
suhu tubuh dengan mekanisme yang diduga juga berdasarkan efek sentral seperti salisilat.

FARMAKOKINETIK. Parasetamol dan fenasetin diabsorpsi cepat dan sempuma melalui


saluran cema. Konsentrasi tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu 1/2 jam dan masa
paruh plasma antara 1-3 jam. Obat ini tersebar ke seluruh cairan tubuh. Dalam plasma, 25%
parasetamol dan 30% fenasetin terikat protein plasma. Kedua obat ini dimetabolisme oleh
enzim mikrosom hati. Sebagian asetaminofen (80%) dikonjugasi dengan asam glukuronat dan
sebagian kecil lainnya dengan asam sulfat.

INDIKASI. Di Indonesia penggunaan parasetamol sebagai analgesik dan antipiretik, telah


menggantikan penggunaan salisilat. Sebagai analgesik lainnya, parasetamol sebaiknya tidak
diberikan terlalu lama karena kemungkinan menimbulkan nefropati analgesik.

EFEK SAMPING. Reaksi alergi terhadap derivat para-aminofenol jarang terjadi.


Manifestasinya berupa eritema atau urtikaria dan gejala yang lebih berat berupa demam dan
lesi pada mukosa.
Fenasetin dapat menyebabkan anemia hemolitik, terutama pada pemakaian kronik.
Anemia hemolitik dapat terjadi berdasarkan mekanisme autoimun, defisiensi enzim G6PD dan
adanya matabolit yang abnormal.

SEDIAAN DAN POSOLOGI. Parasetamol tersedia sebagai obat tunggal, berbentuk


tablet 500 mg atau sirup yang mengandung 120 mg/5 mL. Selain itu parasetamol terdapat
sebagai sediaan kombinasi tetap, dalam bentuk tablet maupun cairan. Dosis parasetamol
untuk dewasa 300 mg-1 g per kali, dengan maksimum 4 g per hari; untuk anak 6-12
tahun : 150-300 mg/kali, dengan maksimum 1,2 g/hari. Untuk anak 1-6 tahun : 60-120
mg/kali dan bayi di bawah 1 tahun : 60 mg/kali; pada keduanya diberikan maksimum 6
kali sehari.
• PIRAZOLON DAN DERIVAT

Dalam kelompok ini termasuk dipiron, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin dan


aminopirin.
Antipirin (fenazon) adalah 5-okso-l-fenil-2, 3-dimetilpirazolidin. Aminopirin
(amidopirin) adalah derivat 4-dimetilamino dari antipirin.

INDIKASI. Saat ini dipiron hanya digunakan sebagai analgesik-antipiretik karena efek
anti-inflamasinya lemah. Sedangkan antipirin dan aminopirin tidak dianjurkan
digunakan lagi karena lebih toksik danpada dipiron. Dosis untuk dipiron ialah tiga kali
0,3-1 gram sehari. Dipiron tersedia dalam bentuk tablet 500 mg dan larutan obat suntik
yang mengandung 500 mg/mL.

EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI. Semua derivat pirazolon dapat menyebabkan


agranulositosis, anemia aplastik dan trombositopenia. Kesan bahwa orang Indonesia
tahan terhadap dipiron tidak dapat diterima begitu saja mengingat sistem pelaporan data efek
samping belum memadai sehingga mungkin kematian oleh agranulositosis tercatat sebagai
akibat penyakit insfeksi. Maka pada pemakaian dipiron jangka panjang, harus diperhatikan
kemungkinan diskrasia darah ini. Dipiron juga dapat menimbulkan hemolisis, edema, tremor,
mual dan muntah, perdarahan lambung dan anuria.
Aminopirin tidak lagi diizinkan beredar di Indonesia sejak tahun 1977 atas dasar
kemungkinan membentuk nitrosamin yang bersifat karsinogenik.

FENILBUTAZON DAN OKSIFENBUTAZON


Fenilbutazon adalah 3,5-diokso-1, 2-difenil-4-butilpirazolidin dan oksifenbutazon adalah
deriva oksifenilnya.
Dengan adanya AINS yang lebih aman, fenilbutazon dan oksifenbutazon tidak lagi
dianjurkan digunakan sebagai anti-inflamasi kecuali obat lain tidak efektif.

ASAM MEFENAMAT DAN MEKLOFENAMAT


Asam mefenamat digunakan sebagai analgesik; sebagai anti-inflamasi, asam mefenamat
kurang efektif dibandingkan aspirin. Meklofenamat digunakan sebagai obat anti-inflamasi
pada terapi arthritis. Efek samping terhadap saluran cema sering timbul misalnya dispepsia,
diare-sampai diare berdarah dan gejala iritasi lain terhadap mukosa lambung. Efek samping
lain yang berdasarkan hipersensitivitas ialah eritema kulit dan bronkokonstriksi. Dosis asam
mefenamat adalah 2-3 kali 250-500 mg sehari. Sedangkan dosis meklofenamat untuk terapi
penyakit sendi adalah 200-400 mg sehari. Karena efek toksiknya maka di Amerika Serikat
obat ini tidak dianjurkan untuk diberikan kepada anak di bawah 14 tahun dan wanita hamil,
dan pemberian tidak melebihi 7 hari.

DIKLOFENAK
Absorpsi obat ini melalui saluran cema berlangsung cepat dan lengkap. Obat ini terikat
99% pada protein plasma dan mengalami efek metabolisme lintas pertama (first-pass) sebesar
40-50%. Walaupun waktu paruh singkat yakni 1-3 jam, diklofenak diakumulasi di cairan
sinovial yang menjelaskan efek terapi di sendi jauh lebih panjang dari waktu paruh obat
tersebut.
Efek samping yang lazim ialah mual, gastritis, eritema kulit dan sakit kepala sama seperti
semua obat AINS.
Pemakaian selama kehamilan tidak dianjurkan. Dosis orang dewasa 100-150 mg sehari ter-
bagi dua atau 3 dosis.

FENBUFEN
Berbeda dengan obat AINS lainnya, fenbufen merupakan suatu pro-drug. Jadi fenbufen
sendiri bersifat inaktif dan metabolit aktifnya adalah asam-4-bifenil-asetat. Absorpsi obat
melalui lambung baik, dan kadar puncak metabolit aktif dicapai dalam 7,5 jam.
Pada gangguan ginjal, dosis harus dikurangi. Dosis untuk indikasi penyakit reumatik
senoi adalah dua kali 300 mg sehari dan dosis pemeliharaan satu kali sehari 600 mg sebelum
tidur.

IBUPROFEN
Ibuprofen merupakan derivat asam propionat yang diperkenalkan pertama kali di
banyak negara. Efek analgesiknya sama seperti aspirin. Efek anti-inflamasinya terlihat
dengan dosis 1200-2400 mg sehari. Absorpsi ibuprofen cepat melalui lambung dan kadar
maksimum dalam plasma dicapai setelah 1-2 jam. Waktu paruh dalam plasma sekitar 2 jam.
Efek samping terhadap saluran cerna lebih ringan dibandingkan dengan aspirin,
indometasin atau naproksen. Efek samping lainnya yang jarang ialah eritema kulit, sakit
kepala trombosipenia, ambliopia toksik yang reversibel. Dosis sebagai analgesik 4 kali
400 mg sehari tetapi sebaiknya dosis optimal pada tiap orang ditentukan secara
individual. Ibuprofen tidak dianjurkan diminum oleh wanita hamil dan menyusui. Dengan
alasan bahwa ibuprofen relatif lebih lama dikenal dan tidak menimbulkan efek samping
serius pada dosis analgesik, maka ibuprofen dijual sebagai obat generik bebas
dibeberapa negara antara lain Amerika Serikat dan Inggris.

KETOPROFEN
Derivat asam propionat ini memiliki efektivitas seperti ibuprofen dengan sifat anti-
inflamasi sedang. Absorpsi berlangsung baik dari lambung dan waktu paruh plasma
sekitar 2 jam. Efek samping sama dengan AINS lain terutama menyebabkan gangguan
saluran cema, dan reaksi hipersensitivitas. Dosis 2 kali 100 mg sehari, tetapi sebaiknya
ditentukan secara individual.

NAPROKSEN
Merupakan salah satu derivat asam propionat yang efektif dan insiden efek samping obat
ini lebih rendah dibandingkan derivat asam propionat lain. Naproksen bersama ibuprofen
dianggap yang paling tidak toksik di antara derivat asam propionat. Efek samping yang
dapat timbul ialah dispepsia ringan sampai perdarahan lambung. Efek samping terhadap
SSP berupa sakit kepala, pusing, rasa lelah dan ototoksisitas. Gangguan terhadap hepar
dan ginjal pemah dilaporkan. Dosis untuk terapi penyakit reumatik sendi adalah 2 kali
250-375 mg sehari. Bila perlu dapat diberikan 2 kali 500 mg sehari.

ASAM TIAPROFENAT
Asam tiaprofenat memperlihatkan sifat sama seperti derivat asam propionat lainnya.
Waktu paruh dalam plasma kira-kira 2 jam dan ekskresi terutama melalui ginjal sebagai
konjugat asilglukuronida. Efek samping sama seperti obat AINS lainnya. Dosis 3 kali 200 mg
sehari.

INDOMETASIN
Merupakan derivat indol-asam asetat. Obat ini sudah dikenal sejak 1963 untuk
pengobatan artritis reumatoid dan sejenisnya. Walaupun obat ini efektif tetapi karena
toksik maka penggunaan obat ini dibatasi.
Efek samping indometasin tergantung dosis dan insidensnya cukup tinggi. Pada dosis
terapi, sepertiga pasien menghentikan pengobatan karena efek samping. Efek samping saluran
cerna berupa nyeri abdomen, diare, perdarahan lambung dan pankreatitis. Sakit kepala hebat
dialami oleh kira-kira 20-25% pasien dan sering disertai pusing, depresi dan rasa bingung.
Indometasin tidak berguna pada penyakit pirai kronik karena tidak berefek urikosurik.
Dosis indometasin yang lazim ialah 2-4 kali 25 mg sehari. Untuk mengurangi gejala reumatik
di malam hari, indometasin diberikan 50-100 mg sebelum tidur.

PIROKSIKAM DAN MELOKSIKAM


Piroksikam merupakan salah satu AINS dengan struktur baru yaitu oksikam, derivat
asam enolat. Waktu paruh dalam plasma lebih dari 45 jam sehingga dapat diberikan hanya
sekali sehari.
Frekuensi kejadian efek sarnping dengan piroksikam mencapai 11-46%, dan 4-12% dari
jumlah pasien terpaksa menghentikan obat ini. Efek samping tersering adalah gangguan saluran
cerna, antara lain yang berat adalah tukak lambung. Efek samping lain adalah pusing, tinitus,
nyeri kepala dan eritema kulit. Piroksikam tidak dianjurkan diberikan pada wanita hamil, pasien
tukak lambung dan pasien yang sedang minum antikoagulan. Dosis 10-20 mg sehari diberikan
pada pasien yang tidak memberi respons cukup dengan AINS yang lebih aman.
Meloksikam cenderung menghambat KOKS-2 lebih dari KOKS-1 tetapi penghambatan
KOKS-1 pada dosis terapi tetap nyata. Penelitian terbatas menyimpulkan efek samping
meloksikam (7,5 mg per hari) terhadap saluran cerna kurang dari piroksikam 20 mg sehari.
Meloksikam diberikan dengan dosis 7,5-15 mg sekali sehari. Efektivitas dan keamanan
derivat oksikam lainnya : lomoksikam, sinoksikam, sudoksikam dan tenoksikam dianggap
sama dengan piroksikam.

NABUMETON
Nabumeton, merupakan pro-drug. Data pada hewan coba menunjukkan bahwa nabumeton
memperlihatkan sifat selektif menghambat iso-enzim prostaglandin untuk peradangan tetapi
kurang menghambat prostasiklin yang bersifat sitoprotektif.
Hasil uji klinis nabumeton menyimpulkan bahwa obat ini sama efektif dengan obat AINS
lainnya pada pengobatan artritis reumatoid dan osteoartritis. Dikatakan bahwa efek samping
yang timbul selama pengobatan relatif lebih sedikit, terutama efek samping terhadap saluran
cerna.

FARMAKOKINETIK. Obat ini diserap cepat dan saluran cerna dan di hati akan dikonversi ke
satu atau lebih zat aktifnya. Dengan dosis 1 gram/hari didapatkan waktu paruh (t 1/2) sekitar 24
jam (22,5 ± 3,7 jam). Pada kelompok usia lanjut, t Y2 ini bertambah panjang dengan 3-7 jam.
KOKS-2 SELEKTIF
Rofekoksib terbukti kurang menyebabkan gangguan gastrointestinal dibanding naproksen..
Selekoksib tidak terbukti lebih aman dari AINSt. Tidak ada koksib yang klinis terbukti lebih
efektif
I
dari AINSt. Obat ini memperlihatkan t''/2 yang panfang sehingga cukup diberikan sekali sehad
60 mg.
4. PEMILIHAN OBAT
Untuk memilih antipiretik-analgesik tidak banyak masalah karena obat yang tersedia tidak
banyak jenisnya. Sebagai antipiretik-analgesik untuk anak, pilihan sebaiknya antara
aspirin atau parasetamol. Kedua obat ini praktis sama efektivitasnya dan yang perlu
dipertimbangkan adalah kemungkinan efek samping terhadap kondisi tubuh si anak.
dasarkan klasifikasi kimiawi, dosis, atau beratnya 2 penyakit reumatik. Untuk mengatasi
ini 8ianjurkan agar seorang dokter paling tidak mengenal secara
balk 4 obat AINS yang berbeda sehingga.dapat 3 melakukan pemilihan sesuai dengan
kondisi pasien. Dalam empat obat AINS tersebut harus termasuk satu obat AINS dengan waktu
paruh panjang, satu dengan waktu parch singkat dan minimal ditambah dua jenis obat AINS dari
kelas kimiawi yang lain.
Penilalan hasil terapi dengan obat AINS, minimal membutuhkan 7 hari sebelum
peningkatan dosis sesuai yang dianjurkan. Selama waktu se- [ minggu ini harus dipantau
timbulnya efek samping maupun adanya faktor risiko. Juga perlu diingat
bahwa sediaan lepas lambat cenderung bermasa- 2 lah dalam bioavailabilitasnya.
Hal berikut dapat dijadikan patokan penggunaan praktis. Pertama harus dimengerti bahwa
aelum ada AINS yang ideal. Tidak semua AINS yang tersedia di pasar perlu digunakan. Pilih 4
AINS, sesuai yang dikemukakan terdahulu dan
pilih salah satu sesuai dengan kondisi pasien. 3 Yang terakhir, mulailah dengan dosis kecil,
tingkat-