Anda di halaman 1dari 19

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Definisi

Leukemia adalah penyakit neoplastik yang ditandai dengan


diferensiasi dan proliferasi sel induk hematopoietik yang mengalami
transformasi dan ganas, menyebabkan supresi dan penggantian elemen
sumsum normal. Leukemia dibagi menjadi 2 tipe umum: leukemia limfositik
dan leukemia mieloid (Guyton and Hall, 2007).

Leukemia mieloid kronik (LMK) atau chronic myeloid leukemia


(CML) merupakan leukemia kronik, dengan gejala yang timbul perlahan-
lahan dan sel leukemianya berasal dari transformasi sel induk mieloid. CML
termasuk kelainan klonal (clonal disorder) dari sel induk pluripoten dan
tergolong sebagai salah satu kelainan mieloproliferatif. Nama lain untuk
leukemia myeloid kronik, yaitu chronic myelogenous leukemia dan chronic
myelocytic leukemia. (I Made, 2006).

Atul & Victor (2005) menambahkan bahwa CML yang merupakan


gangguan mieloproliferatif klonal ini ditandai dengan peningkatan neutrofil
dan prekusornya pada darah perifer dengan peningkatan selularitas sumsum
tulang akibat kelebihan prekusor granulosit.

1.2 Prevalensi

I Made (2006) dan Victor et al., (2005) mengungkapkan bahwa CML


merupakan 15-20% dari leukemia dan merupakan leukemia kronik yang
paling sering di jumpai di Indonesia, sedangkan di negara Barat Leukemia
kronik lebih banyak dijumpai dalam bentuk CLL (Chronic Lymphocytic
Leukemia). Insiden CML di negara Barat sekitar 1-1,4/100.000/tahun.
Penyakit ini terjadi pada kedua jenis kelamin (rasio pria : wanita sebesar

1
1,4:1). Umumnya CML mengenai usia pertengahan dengan puncak pada
umur 40-50 tahun. Pada anak-anak dapat di jumpai bentuk juvenile CML.

2
BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Etiologi

Etiologi CML masih belum diketahui. Menurut Jorge et al., (2010)


Beberapa asosiasi menghubungkannya dengan faktor genetik dan faktor
lingkungan, tetapi di kebanyakan kasus, tidak ada faktor yang dapat di
identifikasikan.

Agung (2010) mengungkapkan bahwa ada dua faktor yang


menyebabkan CML, yaitu faktor instrinsik (host) dan faktor ekstrinsik
(lingkungan).

a. Faktor Instrinsik

- Keturunan dan Kelainan Kromosom

Leukemia tidak diwariskan, tetapi sejumlah individu memiliki faktor


predisposisi untuk mendapatkannya. Risiko terjadinya leukemia meningkat
pada saudara kembar identik penderita leukemia akut, demikian pula pada
suadara lainnya, walaupun jarang. Pendapat ini oleh Price atau Wilson
(1982) yang menyatakan jarang ditemukan leukemia Familial, tetapi
insidensi leukemia terjadi lebih tinggi pada saudara kandung anak-anak yang
terserang dengan insiden yang meningkat sampai 30 % pada kembar identik
(monozigot), (Agung ,2010).

Kejadian leukemia meningkat pada penderita dengan kelainan


fragilitas kromosom (anemia fancori) atau pada penderita dengan jumlah
kromosom yang abnormal seperti pada sindrom Duwa, sindrom klinefelter
dan sindrom turner.

- Defisiensi Imun dan Defisiensi Sumsum Tulang

3
Sistem imunitas tubuh kita memiliki kemampuan untuk
mengidentifikasi sel yang berubah menjadi sel ganas. Gangguan pada sistem
tersebut dapat menyebabkan beberapa sel ganas lolos dan selanjutnya
berproliferasi hingga menimbulkan penyakit. Hipoplasia dari sumsum tulang
mungkin sebagai penyebab leukemia (Agung ,2010).

b. Faktor Ekstrinsik

- Faktor Radiasi

Adanya efek leukemogenik dan ionisasi radiasi, dibuktikan dengan


tingginya insidensi leukemia pada ahli radiologi (sebelum ditemukan alat
pelindung), penderita dengan pembesaran kelenjar tymus, Ankylosing
spondilitis dan penyakit Hodgkin yang mendapat terapi radiasi.
Diperkirakan 10 % penderita leukemia memiliki latar belakang
radiasi Sebelum proteksi terhadap sinar rutin dilakukan, ahli radiologi
mempunyai risiko menderita leukemia 10 kali lebih besar. Penduduk
Hiroshima dan Nagasaki yang hidup sesudah ledakan bom atom tahun 1945
mempunyai insidensi LMA dan LMK sampai 20 kali lebih banyak.
Demikian pula pada penderita ankylosing spondilitis yang diobati dengan
sindar radioaktif lebih dari 2000 rads mempunyai insidensi LMA 14 kali
lebih banyak (Agung ,2010).

- Bahan Kimia dan Obat-obatan

Bahan-bahan kimia terutama Hydrokarbon sangat berhubungan


dengan leukemia akut pada binatang dan manusia. Remapasan Benzen
dalam jumlah besar dan berlangsung lama dapat menimbulkan leukemia.
Penelitian Akroy et al (1976) telah membuktikan bahwa pekerja pabrik
sepatu di Turki yang kontak lama dengan benzen dosis tinggi banyak yang
menderita LMA . Kloramfenikol dan fenilbutazon diketahui menyebabkan
anemia aplastik berat, tidak jarang diketahui dikahiri dengan leukemia,
demikian juga dengan Arsen dan obat-obat imunosupresif (Agung ,2010).

4
- Infeksi Virus

Virus menyebabkan leukemia pada beberapa dirating percobaan di


laboratorium. Peranan virus dalam timbulnya leukemia pada manusia masih
dipertanyakan. Diduga yang ada hubungannya dengan leukemia adalah
Human T-cell leukemia virus (HTLV-1), yaitu suatu virus RNA yang
mempunyai enzim RNA transkriptase yang bersifat karsinogenik (Agung ,
2010).

Beberapa virus tertentu sudah dibuktikan menyebabkan leukemia


pada binatang. Timbulnya leukemia dipengaruhi antara lain oleh umur, jenis
kelamin, strain virus, faktor imunologik serta ada tidaknya zat kimia dan
sinar radioaktif. Sampai sekarang tidak atau belum dapat dibuktikan bahwa
penyebab leukemia pada manusia adalah virus. Walaupun demikian ada
beberapa hasil penelitian yang menyokong teori virus sebagai penyebab
leukemia, antara lain enzyme reverse transcriptase ditemukan dalam darah
penderita leukemia. Seperti diketahui enzim ini ditemukan di dalan virus
onkogenik seperti retrovirus tipe-C, yaitu jenis virus RNA yang
menyebabkan leukemia pada binatang (Agung ,2010).

2.2 Patogenesis

Pada CML dijumpai Philadelphia chromosom (Ph1 chr) suatu


reciprocal translocation 9,22 (t9;22). Kromosom Philadelphia merupakan
kromosom 22 abnormal yang
disebabkan oleh translokasi
sebagian materi genetik pada
bagian lengan panjang (q)
kromosom 22 ke kromosom 9,
dan translokasi resiprokal
bagian kromosom 9, termasuk
onkogen ABL, ke region

5
klaster breakpoint (breakpoint cluster region, BCR) yang merupakan titik
pemisahan tempat putusnya kromosom yang secara spesifik terdapat pada
kromosom 22. Sebagai akibatnya sebagian besar onkogen ABL pada lengan
panjang kromosom 9 mengalami juxtaposisi (bergabung) dengan onkogen
BCR pada lengan panjang kromosom 22. Titik putus pada ABL adalah
antara ekson 1 dan 2. Titik putus BCR adalah salah satu di antara dua titik di
region kelompok titik putus utama (M-BCR) pada CML atau pada beberapa
kasus ALL Ph+. Gen fusi (gen yang bersatu) ini akan mentranskripsikan
chimeric RNA sehingga terbentuk chimeric protein (protein 210 kd).
Timbulnya protein baru ini akan memengaruhi transduksi sinyal terutama
melalui tyrosine kinase ke inti sel sehingga terjadi kelebihan dorongan
proliferasi pada sel-sel mieloid dan menurunnya apoptosis. Hal ini
menyebabkan proliferasi pada seri mieloid (I Made, 2006; Atul & Victor,
2005; Victor et al., 2005).

2.3 Klasifikasi

Menurut Victor et al., (2005) leukemia myeloid kronik (CML) dapat


diklasifikasikan sebagai berikut :

a. Leukemia myeloid kronik, Ph positif (CML, Ph+) (leukemia granulositik


kronik, CGL).

b. Leukemia mieloid kronik, Ph negative (CML, Ph-)

c. Leukemia myeloid kronik juvenilis

d. Leukemia netrofilik kronik

e. Leukemia eosinofilik

f. Leukemia mielomonositik kronik (CMML)

Tetapi, sebagian besar (>95%) CML tergolong sebagai CML, Ph+ (I


Made, 2006).

6
2.4 Fase Perjalanan Penyakit

Perjalanan penyakit CML, menurut I Made (2006); Agung (2010)


dibagi menjadi beberapa fase, yaitu:

1. Fase Kronik : pada fase ini pasien mempunyai jumlah sel blast dan sel
premielosit kurang dari 5% di dalam darah dan sumsum tulang. Fase ini
ditandai dengan over produksi granulosit yang didominasi oleh netrofil
segmen. Pasien mengalami gejala ringan dan mempunyai respon baik
terhadap terapi konvensional.
2. Fase Akselerasi atau transformasi akut : fase ini sangat progresif,
mempunyai lebih dari 5% sel blast namun kurang dari 30%. Pada fase
ini leukosit bisa mencapai 300.000/mmk dengan didominasi oleh
eosinofil dan basofil. Sel yang leukemik mempunyai kelainan kromosom
lebih dari satu (selain Philadelphia kromosom).
3. Fase Blast (Krisis Blast) : pada fase ini pasien mempunyai lebih dari
30% sel blast pada darah serta sumsum tulangnya. Sel blast telah
menyebar ke jaringan lain dan organ diluar sumsum tulang. Pada fase ini
penyakit ini berubah menjadi Leukemia Myeloblastik Akut atau
Leukemia Lympositik Akut. Kematian mencapai 20%.

2.5 Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis CML, menurut I Made (2006) dan Victor et al.,


(2005) tergantung pada fase yang kita jumpai pada penyakit tersebut, yaitu :

a. Fase kronik terdiri atas :

1. Gejala hiperkatabolik : berat badan menurun, lemah, anoreksia,


berkeringat pada malam hari.

2. Splenomegali hampir selalu ada, sering massif.

3. Hepatomegali lebih jarang dan lebih ringan.

7
4. Gejala gout atau gangguan ginjal yang disebabkan oleh
hiperurikemia akibat pemecahan purin yang berlebihan dapat
menimbulkan masalah.

5. Gangguan penglihatan dan priapismus.

6. Anemia pada fase awal sering tetapi hanya ringan dengan gambaran
pucat, dispneu dan takikardi.

7. Kadang-kadang asimtomatik, ditemukan secara kebetulan pada saat


check up atau pemeriksaan untuk penyakit lain.

b. Fase transformasi akut terdiri atas :

Perubahan terjadi perlahan-lahan dengan prodormal selama 6


bulan, di sebut sebagai fase akselerasi. Timbul keluhan baru, antara lain :
demam, lelah, nyeri tulang (sternum) yang semakin progresif. Respons
terhadap kemoterapi menurun, lekositosis meningkat dan trombosit
menurun (trombosit menjadi abnormal sehingga timbul perdarahan di
berbagai tempat, antara lain epistaksis, menorhagia).

c. Fase Blast (Krisis Blast) :

Pada sekitar 1/3 penderita, perubahan terjadi secara mendadak,


tanpa didahului masa prodormal keadaan ini disebut krisis blastik (blast
crisis). Tanpa pengobatan adekuat penderita sering meninggal dalam 1-2
bulan.

2.6 Pemeriksaan Penunjang

I Made (2006) memaparkan beberapa pemeriksaan penunjang untuk CML,


yaitu :

a.Laboratorium

- Darah rutin :

8
- Anemia mula-mula ringan menjadi progresif pada fase
lanjut (fase transformasi akut), bersifat normokromik normositer.

- Hemoglobin : dapat kurang dari 10 g/100 m.

- Gambaran darah tepi :

- Leukositosis berat 20.000-50.000/mm3 pada permulaan


kemudian biasanya lebih dari 100.000/mm3.

- Menunjukkan spectrum lengkap seri granulosit mulai dari


mieloblast sampai netrofil, komponen paling menonjol adalah
segmen netrofil (hipersegmen) dan mielosit. Metamielosit,
promielosit, dan mieloblast juga dijumpai. Sel blast < 5%. Sel
darah merah bernukleus.

- Jumlah basofil dalam darah meningkat.

- Trombosit bisa meningkat, normal atau menurun. Pada fase


awal lebih sering meningkat.

- Fosfatase alkali netrofil (neutrophil alkaline phosphatase)


selalu rendah.

- Gambaran sumsum tulang

- Hiperseluler dengan system granulosit dominan.


Gambarannya mirip dengan apusan darah tepi. Menunjukkan
spektrum lengkap seri myeloid, dengan komponen paling banyak
ialah netrofil dan mielosit. Sel blast kurang dari 30 %.
Megakariosit pada fase kronik normal atau meningkat.

- Sitogenik : di jumpai adanya Philadelphia (Ph1) kromosom


pada 95 % kasus.

- Vitamin B12 serum dan B12 binding capacity meningkat.

9
- Kadar asam urat serum meningkat.

- Pemeriksaan PCR (polymerase chain reaction)


dapat mendeteksi adanya chimeric protein bcr-abl pada 99%
kasus (I Made, 2006).

Gambar 2.1 Gambar 2.2


Gambaran apusan darah tepi dengan perbesaran Gambaran apusan darah tepi dengan perbesaran
400x menunjukkan hyperlekositosis. 1000x menunjukkan promielosit, eosinofil,3
basofil, netrofil batang dan segmen.
Terdapat juga eosinophilia, basofilia,
thrombocytosis.

10
Gambar 2.3 Gambar 2.4

Gambaran apusan darah tepi dengan perbesaran Gambaran apusan darah tepi, dengan perbesaran
400x menunjukkan berbagai tahap granulopoiesis 1000x menunjukkan tahapan granulocytic
termasuk promielosit, mielosit, metamielosit, dan termasuk eosinofil dan basofil.
netrofil batang serta segmen.

Gambar 2.5

Gambaran Sumsum tulang yang hiperseluler. Dengan


perbesaran 400x menunjukkan bahwa adanya
peningkatan eosinofil dan megakariosit.

11
c. Pemeriksaan Penunjang Lain

Menurut Agung (2010), ada beberapa pemeriksaan penunjang lain


untuk penyakit CML, antara lain :

- Biopsi sumsum tulang : SDM abnormal biasanya lebih dari 50 %


atau lebih dari SDP pada sumsum tulang. Sering 60% - 90% dari
blast, dengan prekusor eritroid, sel matur, dan megakariositis
menurun.

- Foto dada dan biopsi nodus limfe : dapat mengindikasikan derajat


keterlibatan.

- David et al., (2009) menambahkan pemeriksaan lain, yaitu tes untuk


mendeteksi adanya kromosom Philadelphia.

2.7 Diagnosis Banding

Pemeriksaan darah tepi dan sumsung tulang merupakan situasi klinis


yang dapat menegakkan diagnosis adanya CML, pada beberapa pasien CML
kadang tidak ditemukan kromosom Ph. Sehingga di butuhkan suatu standar
untuk menegakkan suatu diagnosis.

- Diagnosis CML dalam fase akselerasi menurut WHO :

1. Blast 10-19% dari WBC pada darah tepi dan atau dari sel sumsum
tulang berinti.

2. Basofil darah tepi >20%.

12
3. Thrombositopenia persisten (<100x109/L) yang tidak
dihubungkan dengan terapi, atau thrombositosis (>1000x109/L) yang
tidak responsif terhadap terapi.

4. Peningkatan ukuran lien atau WBC yang tidak responsif pada


terapi.

5. Bukti sitogenik evolusi klonal (I Made, 2006).

- Diagnosis CML pada fase krisis blastik menurut WHO :

1. Blast >20% dari darah putih pada darah perifer atau sel sumsum
tulang berinti.

2. Proliferasi blast ekstrameduler.

3. Fokus besar atau cluster sel blast dalam biopsi sumsum tulang (I
Made,2006).

Diagnosis banding pada fase kronis adalah trombositosis esensial, pada


trombositosis ditemukan adanya fosfatase normal atau meningkat sedangkan
CML selalu rendah dan tidak ditemukannya Ph kromosom seperti halnya
yang selalu ditemukan Ph kromosom pada penderita CML. Untuk fase krisis
blast yaitu leukemia mieloid akut dan sindrom mielodislasia (Victor et al.,
2006).

Tidak ditemukannya Ph kromosom pada penderita CML yaitu pada


kasus penderita yang menderita CML tipe juvenillis yang asering dijumpai
pada pasien berumur kurang dari 4 tahun. Cirinya tidak adanya Ph
kromosom, peningkatan Hb janin, trombositopenia, monositosis yang
menonjol, dan CML juvenillis jarang mengalami transformasi blastik dan
meninggal akibat infeksi atau kegagalan organ akibat sebukan monosit dan
makrofag (Victor et al., 2006).

2.8 Penatalaksanaan

13
a. Medikamentosa

Penatalaksanaan CML tergantung pada fase penyakit, yaitu :

1. Fase Kronik

a. Busulphan (Myleran), dosis : 0,1-0,2 mg/kgBB/hari. Leukosit


diperiksa tiap minggu. Dosis diturunkan setengahnya jika leukosit
turun setengahnya. Obat di hentikan jika leukosit 20.000/mm3. Terapi
dimulai jika leukosit naik menjadi 50.000/mm3. Efek smaping dapat
berupa aplasia sumsum tulang berkepanjangan, fibrosis paru, bahaya
timbulnya leukemia akut (I Made, 2006).

b. Hydroxiurea, bersifat efektif dalam mengendalikan penyakit dna


mempertahankan hitung leukosit yang normal pada fase kronik, tetapi
biasanya perlu diberikan seumur hidup (Victor et al., 2005). Dosis
mulai dititrasi dari 500 mg sampai 2000 mg. Kemudian diberikan
dosis pemeliharaan untuk mencapai leukosit 10.000-15.000/mm3.
Efek samping lebih sedikit (I Made, 2006).

c. Interferon α juga dapat mengontrol jumlah sel darah putih dan dapat
menunda onset transformasi akut, memperpanjang harapan hidup
menjadi 1-2 tahun (Atul & Victor, 2005). IFN-α biasanya digunakan
bila jumlah leukosit telah terkendali oleh hidroksiurea. IFN-α
merupakan terapi pilihan bagi kebanyakan penderita leukemia
Mielositik (CML) yang terlalu tua untuk transplantasi sumsum tulang
(BMT) atau yang tidak memiliki sumsum tulang donor yang cocok.
Interferon alfa diberikan pada rata-rata 3-5 juta IU / d subkutan
(Emmanuel, 2010). Tujuannya adalah untuk mempertahankan jumlah
leukosit tetap rendah (sekitar 4x109/l). Hampir semua pasien
menderita gejala penyakit ”mirip flu” pada beberapa hari pertama
pengobatan. Komplikasi yang lebih serius berupa anoreksia, depresi,
dan sitopenia. Sebagian kecil pasien (sekitar 15%) mungkin mencapai

14
remisi jangka panjang dengan hilangnya kromosom Ph pada analisis
sitogenik walaupun gen fusi BCR-ABL masih dapat dideteksi melalui
PCR. (Victor et al., 2005).

d. STI571, atau mesylate imatinib (Gleevec), merupakan obat yang


sedang diteliti dalam percobaan klinis dan tampaknya memberikan
hasil yang menjanjikan. Zat STI 57I adalah suatu inhibitor spesifik
terhadap protein ABL yaitu tiroksin kinase sehingga dapat menekan
proliferasi seri myeloid. Gleevec mengontrol jumlah darah dan
menyebabkan sumsum tulang menjadi Ph negative pada sebagian
besar kasus. Obat ini mungkin menjadi lini pertama pada CML, baik
digunakan sendiri atau bersama dengan interferon atau obat lain (Atul
& Victor, 2005; Emmanuel, 2010; Victor et al., 2005; I Made, 2006)

e. Transplantasi sumsum tulang alogenik (stem cell transplantation,


SCT) sebelum usia 50 dari saudara kandung yang HLA-nya cocok
memungkinkan kesembuhan 70% pada fase kronik dan 30% atau
kurang pada fase akselerasi (Atul & Victor, 2005).

2. Fase Akselerasi dan Fase Blast

Terapi untuk fase akselerasi atau transformasi akut sama seperti


leukemia akut, AML atau ALL, dengan penambahan STI 57I (Gleevec)
dapat diberikan. Apabila sudah memasuki kedua fase ini, sebagian besar
pengobatan yang dilakukan tidak dapat menyembuhkan hanya dapat
memperlambat perkembangan penyakit. (Atul & Victor, 2005; I Made,
2006).

b. Non-Medikamentosa

o Radiasi

Terapi radiasi dengan menggunakan X-Rays dosis tinggi sinar-sinar


tenaga tinggi secara external radiation therapy untuk menghilangkan

15
gejala-gejala atau sebagian dari terapi yang diperlukan sebelum
transplantasi sumsum tulang (Atul & Victor, 2005).

2.9 Prognosis
Sekitar 20-30% penderita meninggal dalam waktu 2 tahun setelah
penyakitnya terdiagnosis dan setelah itu sekitar 25% meninggal setiap
tahunnya. Banyak penderita yang bertahan hidup selama 4 tahun atau lebih
setelah penyakitnya terdiagnosis, tetapi pada akhirnya meninggal pada fase
akselerasi atau krisis blast. Angka harapan hidup rata-rata setelah krisis
blast hanya 2 bulan, tetapi kemoterapi kadang bisa memperpanjang harapan
hidup sampai 8-12 bulan (Agung, 2010).

16
BAB III

PENUTUP

Leukemia mieloid kronik (LMK) atau chronic myeloid leukemia (CML)


merupakan leukemia kronik, dengan gejala yang timbul perlahan-lahan dan sel
leukemianya berasal dari transformasi sel induk mieloid. CML termasuk
kelainan klonal (clonal disorder) dari sel induk pluripoten dan tergolong
sebagai salah satu kelainan mieloproliferatif. Nama lain untuk leukemia
myeloid kronik, yaitu chronic myelogenous leukemia dan chronic myelocytic
leukemia (I Made, 2006).

CML merupakan 15-20% dari leukemia dan merupakan leukemia kronik


yang paling sering di jumpai di Indonesia, sedangkan di negara Barat
Leukemia kronik lebih banyak dijumpai dalam bentuk CLL (Chronic
Lymphocytic Leukemia). CML dapat terjadi karena adanya resiprokal
translokasi pada kromosom 22 dan kromosom 9 dengan ciri khas adanya
kromosom Philadelphia (Ph). Dibagi menjadi tiga fase dalam perjalan
penyakitnya dan juga digunakan untuk menentukan terapi yaitu fase kronik,
fase akselerasi, fase krisis blast (I Made, 2006; Atul & Victor, 2005).

CML dapat di terapi dengan berbagai cara seperti : pemberian busulfan,


pemberian hydroxyurea, pemberian Imatinib mesylate, pemberian Interferon
alpha, terapi dengan radiasi, dan dengan cara transplantasi sumsum tulang
(Atul & Victor, 2005; Emmanuel, 2010; Victor et al., 2005; I Made, 2006).

Prognosis pada CML, yaitu sekitar 20-30% penderita meninggal dalam


waktu 2 tahun setelah penyakitnya terdiagnosis dan setelah itu sekitar 25%
meninggal setiap tahunnya. Banyak penderita yang bertahan hidup selama 4
tahun atau lebih setelah penyakitnya terdiagnosis, tetapi pada akhirnya
meninggal pada fase akselerasi atau krisis blast. Angka harapan hidup rata-rata

17
setelah krisis blast hanya 2 bulan, tetapi kemoterapi kadang bisa
memperpanjang harapan hidup sampai 8-12 bulan (Agung, 2010).

18
19