Anda di halaman 1dari 26

Disusun Oleh:

Daksa Pradhana 030.03.051


Azhani Haliyati

Pembimbing:
dr Bambang Wiratno Sp.Pd

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

Rumah Sakit Umum Pusat Fatmawati


Periode 30 Maret – 6 Juni 2009

Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti

Jakarta
KATA PENGANTAR

Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat-Nya kami dapat
menyelesaikan referat yang berjudul “Nefropati Diabetik”. Referat ini disusun dalam rangka
memenuhi tugas Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam di RSUP Fatmawati, Jakarta.

Dengan selesainya referat ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya
kepada dr. Bambang Wiratno , SpPD. Selaku pembimbing yang telah bersedia meluangkan
waktu, tenaga dan pikirannya sehingga referat ini dapat selesai tepat pada waktunya.

Penulis menyadari bahwa dalam pengumpulan data dan penulisan referat ini masih
terdapat banyak kekurangan. Oleh karena itu, kami sangat terbuka untuk menerima segala kritik
dan saran yang diberikan demi kesempurnaan referat ini. Semoga referat ini dapat bermanfaat
bagi kita semua.

Jakarta, Mei 2009

Penulis
BAB I
PENDAHULUAN

Diabetes Melitus (DM) merupakan gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan


protein yang kronik. Kerusakan atau kekurangan respon sekresi insulin menyebabkan
gangguan penggunaan karbohidrat sehingga mengakibatkan hiperglikemi yang
merupakan gejala khas dari diabetes melitus. Secara genetis dan klinis termasuk
heterogen dengan manifestasi berupa hilangnya toleransi karbohidrat. Jika telah
berkembang penuh secara klinis, maka diabetes melitus ditandai dengan hiperglikemia
puasa dan postprandial, aterosklerotik, neuropati dan penyakit vaskular mikroangiopati
(retinopati dan nefropati). Manifestasi klinis hiperglikemia biasanya sudah bertahun-
tahun mendahului timbulnya kelainan klinis dari penyakit vaskularnya. Pasien dengan
kelainan toleransi glukosa ringan (gangguan glukosa puasa dan gangguan toleransi
glukosa) dapat tetap beresiko mengalami komplikasi metabolik diabetes.

Dari berbagai penelitian epidemiologis sudah jelas terbukti bahwa insidensi DM


meningkat menyeluruh di semua tempat di dunia. Penelitian epidemiologis yang di
Indonesia dan terutama di Jakarta dan kota-kota besar di Indonesia menunjukkan
kecenderungan serupa. Peningkatan insidensi DM di kota besar yang eksponensial ini
tentu diikuti juga oleh insidensi dari komplikasi kronik diabetes. Retinopati merupakan
penyebab utama kebutaan pada penderita DM. Semakin banyak pula penyandang DM
yang memenuhi ruang dialysis. DM memberikan pengaruh terhadap terjadinya
komplikasi kronik melalui adanya perubahan pada sistem vaskuler. Semakin banyaknya
perubahan biologis vaskuler pada penyandang DM semakin banyak kemungkinan
komplikasi yang akan terjadi. Rata-rata gejala komplikasi kronik DM terjadi 15 hingga
20 tahun setelah terjadinya hiperglikemi.

Penyakit ginjal (nefropati) merupakan merupakan penyebab utama kematian dan


kecacatan pada DM. Sebaliknya DM juga penyebab tersering gagal ginjal kronik
terutama di Negara-negara barat. Sekitar 50% gagal ginjal tahap akhir di AS disebabkan
nefropati diabetik.5,6 Kira-kira 35% penderita DM tipe 1 menderita nefropati diabetik.
Prevalensi pada DMM tipe 2 bervariasi antara 15 hngga 60% tergantung dari latar
belakang etnis. Indian Pima mempunyai angka tertinggi sedangkan orang Eropa paling
rendah. Mungkin nefropati juga dipengaruhi oleh latar belakang genetic pasien. Pada
sebagan keluarga berpenyakit DM ada yang sedikit menderita nefropati. Sedangkan pada
keluarga penyandang DM yang lain ada yang sebagian besar anggotanya mengidap
nefropati diabetic.

Mengingat adanya berbagai kemajuan dalam bidang ilmu biologi kedokteran dan
teknologi informasi, para klinis dan para peneliti ditantang untuk selalu menambah
khasanah pengetahuannya dan menerapkan apa yang diketahuinya sedemikian rupa
sehingga bermanfaat untuk efisiensi dan keberhasilan pengelolaan kesehatan terutama
untuk penyandang DM. Dengan demikian pengetahuan mengenai diabetes dan
komplikasinya baik mengenai mekanisme terjadinya, metode deteksi dini maupun
strategi pengelolaannya sangat penting untuk dimengerti dan diketahui. Hal tersebut
diharapkan akan dapat mengurangi beban biaya yang harus dipikul pasien ketimbang bila
harus mengelola komplikasi yang ada.
BAB II

MEKANISME TERJADINYA KOMPLIKASI KRONIK DM

Jika dibiarkan tidak dikelola dekelola dengan baik, DM akan menyebabkan


terjadinya berbagai komplikasi kronik, baik mikroangiopati maupun makroangiopati.
Adanya pertumbuhan dan kematian sel yang tidak normal merupakan dasar terjadinya
komplikasi kronik pada DM. Perubahan dasar atau disfungsi tersebut terutama terjadi
pada endotel pembuluh darah, sel otot polos pembuluh darah maupun pada sel mesangial
ginjal. Semuanya menyebabkan perubahan pada pertumbuhan dan kesintasan sel, yang
kemudian pada gilirannya akan menyebabkan komplikasi vaskuler diabetes. Pada
retinopati diabetic proliferatif terjadi didapatkan hilangnya sel perisit dan terbentuknya
mikroaneurisma. Di samping itu juga terjadi hambatan pada aliran pembuluh darah dan
kemudian terjadi penyumbatan kapiler. Semua kelainan tersebut akan menyebabkan
kelainan mikrovaskuler berupa lokus iskemik dan hipoksia lokal. Sel retina kemudian
merespon dengan meningkatnya ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskuler
( Vascular Endothelial Growth Factor = VEGF) dan selanjutnya memicu timbulnya
neovaskularisasi pembuluh darah. Pada nefropati diabetic terjadi peningkatan tekanan
glomerular. Semua itu akan menyebabkan berkurangnya area filtrasi dan kemudian
terjadi perubahan yang mengarah kepada terjadinya glomerulosklerosis.

Patogenesis terjadinya kelainan vaskuler pada DM terjadinya kelainan vaskuler


pada DM meliputi terjadinya imbalans metabolic maupun hormonal. Pertumbuhan sel
otot polos pembuluh darah maupun sel mesangial keduanya distimulasi oleh sitokin.
Kedua macam sel tersebut juga berespon terhadap berbagai substansi vasoaktif dalam
darah, terutama angiotensin 2. Di pihak lain hiperinsulinemi seperti yang tampak pada
DM tipe 2 atau pemberian insulin eksogen ternyata akan memberikan stimulus mitogenik
yang akan menambah perubahan yang terjadi akibat pengaruh angiotensin pada sel otot
polos pembuluh darah maupun pada sel mesangial. Jelas baik faktor hormonal maupun
metabolik berperan dalam patogenesis terjadinya kelainan vaskuler diabetes.

Jaringan kardiovaskuler, demikian juga dengan jaringanlain yang rentan terhadap


terjadinya komplikasi kronik DM (jaringan saraf, sel endotel pembuluh darah dan sel
retina serta lensa mata) mempunyai kemampuan untuk memasukkan glukosa dari
lingkungan sekitar ke dalam sel tanpa memerlukan insulin (insulin independent) , agar
dengan demikian jaringan yang sangat penting tersebut akan diyakinkan mendapat cukup
pasokan glukosa sebelum glukosa tersebut digunakan untuk energi di otot maupun untuk
disimpan disimpan sebagai cadangan lemak. Tetapi pada keadaan hiperglkemia kronik,
tidak cukup terjadi down regulation dari sistem transportasi glukosa yang insulin
independent ini, sehingga sel akan kebanjiran masuknya glukosa; suatu keadaan yang
disebut sebagai hiperglisolia.

Hiperglisolia kronik akan mengubah homeostasis biokimiawi sel tersebut yang


kemudian berpotensi untuk terjadinya perubahan dasar terbentuknya komplikasi kronik
diabetes, yang meliputi beberapa jalur biokimiawi seperti jalur reduktase aldosa, jalur
stres oksidatif sitoplasmik, jalur pleiotropik protein kinase C dan terbentuknya spesies
glikosilasi jalur intraseluler.

Jalur Reduktase

Pada jalur reduktase aldosa ini, oleh enzim reduktase aldosa, dengan adanya
coenzim NADPH, glukosa akan diubah menjadi sorbitol. Kemudian oleh sorbitol
dehidrogenase dengan memanfaatkan nikotiamid adenin dinukleotida teroksidasi (NAD),
sorbitol akan dioksidasi menjadi fluktosa. Sarbitol dan fluktosa keduanya tidak
terfosforilisasi, tetapi bersifat sangat hidrofilik, sehingga lamban penetrasinya melalui
membran lipit bilayer. Akibatnya terjadi akumulasi poliol intraselular, dan sel akan
kembang, bengkak akibatnya masuk air ke dalam sel karena proses osmotik. Sebagai
akibat lain keadaan tersebut, akan terjadi pula imbalans ionik dan imbalans metabolit
yang secara keseluruhan akan mengakibatkan terjadinya kerusakan sel terkait.
Altivitas jalur poliol akan menyebabkan meningkatnya trun over NADPH, diikuti
dengan menurunnya rasio NADPH sitosol bebas terhadap NADP+. Rasio sitosol NADPH
terhadap NADP+ ini sangat penting dan kritikal untuk fungsi pembuluh darah.
Menurunya rasio NADPH sitosol terhadap NADP+ ini dikenal sebagai keadaan
pseudohipoksia. Hal lain yang penting pula adalah bahwa sitosolik NADPH juga sangat
penting dan diperlukan untuk proses defens antioksidans. Glutation reduktase juga
memerlukan sirosolik NADPH untuk menetrallisasikan sebagai oksidans interaselular.
Menurunnya rasio NADPH dengtan demikian menyebabkan terjadinya stres oksidarif
yang lebih besar. Terjadinya hipergliksolia melalui jalur sorbitol ini juga memberikan
pengaruh pada beberapa jalur metabolik lain seperti terjadinya glikasi nonenzimatik
intraselular dan aktivasi protein kinase C.

Jalur Pembentukan Produk Akhir Glikasi Lanjut

Proses glikasi protein non-enzimatik terjadi baik intra maupun ektraselular. Proses
glikasi ini dipercepat oleh adanya stres oksidatif yang meningkat akibat berbagai keadaan
dan juga oleh peningkatan aldosa. Modifikasi protein oleh karena proses glikasi ini akan
menyebabkan terjadinya perubahan pada jaringan dan perubahan pada sifat sel melalui
terjadinya cross linking protein yang terglikosilasi tersebut. Perubahan ini akan
menyebabkan perubahan fungsi sel secara langsung , dapat juga secara tidak langsung
melalui perubahan pengenalan oleh reseptornya atau perubahan pada tempat
pengenalannya sendiri.

Pengenalan produk glikasi lanjut yang berubah oleh reseptor AGE ( RAGE =
Receptor for Advence Glycation End Product ) mungkin merupakan hal penting untuk
kemudian terjadinya komplikasi kronik diabetes. Segera setelah perikatan antara RAGE
dan ligandnya, akan terjadi aktivasi mitogen acrivated protein kinase ( MAPK) dan
tranformasi inti dari faktor transkipsi gen target terkait dengan mekanisme proinflamatori
dan molekul perusak jaringan.
Jalur Protein Kinase

Hiperglikemia intraselular (hiperglisolia) akan menyebabkan meningkatnya


diasilgliserol (DAG) intraselular, dan kemudian selanjutnya peningkatan protein Kinase
C, terutama PKC Beta. Perubahan tersebut kemudian akan berpengaruh pada sel endotel,
menyebabkan terjadinya perubahan vasoreaktivasi melalui keadaan meningkatnya
endotelin 1 dan menurunnya e-NOS. Peningkatan PKC akan menyebabkan proliferasi sel
otot polos dan juga menyebabkan terbentuknya sitolin serta berbagai faktor pertumbuhan
seperti TGF Beta dan VEGF. Protein kinase C juga akan berpengaruh menurunkan
aktivasi fibronolis. Semua keadaan tersebut akan menyebabkan perubahan- perubahan
yang selanjutnya akan mengarah kepada proses angiopati diabelik.

Jalur Stres Oksidatif

Stress oksidatif terjadi apabila ada peningkatan pembentukan radikal bebas dan
menurunnya sistem pentralan dan pembuangan radikal bebas tersebut. Adanya
peningkatan stress oksidatif pada penyandang diabetes akan menyebabkab terjadinya
proses autooksidasi gkukosa dan berbagai substrat lain seperti asam amino dan lipid.
Peningkatan stress oksidatif juga akan menyebabkan terjadinya peningkatan proses
glikasi protein yang kemudian berlanjut dengan meningkatnya produk glikasi lanjut.
Peningkatan stres oksidatif pada gilirannya akan menyebabkan pengaruh langsung
maupun tidak langsung terhadap sel endotel pembuluh darah yaitu dengan terjadinya
perokdidasi membran lipid, akrifasi faktor transkripsi (NF-κB), peningkatan oksidasi
LDL dan kemudian juga pembentukan produk glikasi lanjut.

Memang didapatkan saling pengaruh antara produk glikasi lanjut dan spesies
oksigen reaktif (reactive oxygen spesies = ROS). Produk glikasi lanjut akan memfasilitasi
pembentukan spesies oksigen reaktif akan memfasilitasi pembentukan produk glikasi
lanjut. Spesies oksigen reaktif akan merusak lipid dan protein melalui proses oksidasi,
cross linking dan fragmentasi yang kemudian memfasilitasi pembentukan ROS, melalui
perubahan stuktural dan perubahan fungsi protein (pembuluh darah, membrab sel dsb ).

Seperti telah dikemukakan, proses selanjutnya setelah berbagai jalur biokimiawi


yang mungkin berperan pada pembentukan komplikasi kronik DM melibatkan berbagai
proses patobiologik terjadinya komplikasi kronik DM.

Inflamasi

Dari pembicaraan diatas tampak bahwa berbagai mekanisme dasar mungkin


berperan dalam terbentuknya komplikasi kronik DM yaitu antara lain aktivasi jalur
reduktase aldosa, stes oksidatif, terbentuknya jalur akhir glikasi lanjut atau prekursornya
serta aktifasi PKC, yang semua itu akan menyebabkan terjadinya disfungsi endotel,
mengganggu dan merubah sifat berbagai protein penting dan kemudian akan memacu
terbentuknya sitokin proinflamasi serta faktor pertumbuhan seperti TGF-B dan VEGF.
Berbagai macam sitokin seperti molekul adhesi (ICAM,VICAM, E-selectin, P-selectin
dsb.) dengan jelas sudah terbukti meningkat jumlahnya pada penyandang DM. Prototipe
petanda adanya proses inflamasi yaitu CPR dan NF-κB pada penyandang DM juga jelas
meningkat seiring dengan meningkatnya kadar A1c. Jelas bahwa proses inflamasi penting
pada terjadinya komplikasi kronik DM.

Peptida Vasoktif

Berbagai peptida berpengaruh pada pengaturan pembuluh darah, dan disangka


mungkin berperan pada terjadinya komplikasi kronik DM. Insulin merupakan peptida
pengatur yang terutama mengatur kadar glukosa darah. Insulin juga mempunyai peran
pengatur mitogenik. Pada kadar yang biasa didapatkan pada penyandang DM dan
hipertensi, insulin dapat memfasilitasi terjadinya proliferasi sel seperti sel otot polos
pembuluh darah. Insulin juga mempunyai pengaruh lain yaitu sebagai hormon vasoaktif.
Insulin secara fisiologis melalui NO dari endotel mempunnyai pengaruh terhadap
terjadinya vasodilatasi pembuluh darah. Pengaruh ini bergantung pada banyaknya insulin
dalam darah (dose dependent). Pada keadaan resistensi insulin dengan adanya
hiperinsulinemia pengaruh insulin untuk terjadinya vasodilatasi akan menurun.

Peptida vasoaktif yang lain adalah angiotensin II, yang dikenal berperan pada
patogenesis terjadinya pertumbuhan abnormal pada jaringan kardiovaskular dan jaringan
ginjal. Pengaruh angiotensin II dapat terjadi melalui 2 macam reseptor yaitu reseptor
AT1 dan reseptor 2. Sebagian besar respons fisiologis terhadap angiotensin berjalan
melalui reseptor AT1. Penghambatan terhadap kerja angiotensin II memakai Aceinhibitor
terbukti dapat mengurangi kemungkinan terjadinya penyakit kardiovaskular.

Prokoagulan

Segera setelah terjadi aktivasi PKC akan terjasi penurunan fungsi fibrinolisis dan
kemudian akan menyebabkan meningkatnya keadaan prokoagukasi yang kemudian pada
gilirannya akan menyebabkan kemungkinan penyumbatan pembukuh darah. Pada
penyandang DM denga adanya hiperglikemia melalui berbagai mekanisme akan
menyebabkan terjadinya gangguan terhadap pengaturan berbagai macam fungsi
trombosit, yang kemudian juga akan menambah kemungkinan terjadinya keadaan
prokoagulasi pada penyandang DM. Dengan demikian jelas adanya peran faktor
prokoagulasi pada kemungkinan terjadinya komplikasi kronik DM.

PPAR

Ekspresi PPAR didapatkan pada berbagi jaringan vaskular dan berbagai kelainan
vascular, terutama pada sel otot polos, endotel dan monosit. Ligand terhadap PPAR alpha
terbukti mempunyai efek inflamasi. Pada tikus percobaan yang tidak mempunyai PPAR
alpha didapatkan respons inflamasi yang memanjang jika tikus tersebut distimulasikan
dengan berbagai stimulus. Pada sel otot polos pembuluh darah, asam fibrat, ( suatu ligand
PPAR) terbukti dapat menghambat signal proinflamotori akibat rangsangan sitolin dari
NF-kB dan AP1. Dari beberapa kenyataan tersebut, dapat disimpulkan bahwa PPAR
terkait juga sebab terjadinya komplikasi kronik DM.
Setelah melihat berbagai kemungkinan jalur mekanisme terjadinya kompikasi
kronik DM serta kelanjutan keterlibatan berbagai proses patobiologik lain, tampak bahwa
yang terpenting pada pembentukan dan kemudian lebih lanjut progresi komplikasi
vascular diabetes adalah hiperglikemia, resistensi insulin, sitokin dan substrat vasoaktif.
Tampak pula bahwa apapun jalur mekanisme yang terjadi dan proses lain yang terlihat
yang terpenting adalah adanya hiperglikemia klonik dan selanjutnya peningkatan glukosa
sitosolik (hiperglisolia). Apakah dengan menurunkan dan memperbaiki keadaan
hiperglikemia ini kemudian dapat terbukti akan menurunkan komplikasi kronik DM.

Beberapa penelitian epidemiologis dalam skala besar dan jangka lama seperti
UKPDS telah dapat membuktikan dengan sangat baik bahwa dengan memperbaiki
hiperlikemia melalui berbagai cara dapat secara bermakna menurunkan komplikasi
kronik DM, terutama komplikasi mikrovaskular, yang merupakan komplikasi kronik khas
DM akibat hiperglikemia. Sedangkan untuk komplikasi makrovaskular walaupun jelas
didapatkan penurunan tetapi penurunan tersebut tidak bermakna. Kemungkinan besar
karena untuk terjadinya komplikasi makrovakular banyak sekali faktor lain selain
hiperglikemia yang juga berpengaruh, seperti faktor tekanan darah dan juga faktor lipid.
Pada UKPDS jelas didapatkan bahwa menurunnya tekanan darah tinggi dapat
memberikan pengaruh yang nyata bermakna teryhadap penurunan komplikasi
makrovaskular DM. Berbagai faktor lain terkait komplikasi kronik DM , termasuk
merokok tentu saja harus diperhatikan dalam usaha menurunkan tingkat kejadian
berbagai komplikasi kronik DM. Pada pembicaraan berikut akan dikemukakan hal-hal
yang perlu dikerjakan untuk berbagai faktor terkait komplikasi DM tersebut, yaitu untuk
diagnosis dini dan strategi pengelolaannya.
BAB III

NEFROPATI DIABETIK

1. Pendahuluan

Pada umumnya nefropati diabetik didefinisikan sebagai sindrom klinis pada pasien
DM yang ditandai dengan albuminuria menetap (>300 mg/24 jam atau >200 ig/menit)
pada 2 kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan.

Di Amerika dan Eropa, nefropati diabetik merupakan penyebab utama gagal ginjal
terminal. Angka kejadian nefropati diabetik pada DM tipe 1 dan 2 sebanding, tetapi
insidens pada tipe 2 sering lebih besar daripada tipe 1 karena jumlah kasus baru DM tipe
2 lebih banyak daripada tipe 1. Di Amerika nefropati diabetik merupakan penyebab
kematian kedua tertinggi kedua diantara semua komplikasi DM. Penyebab kematian
nomor satu adalah komplikasi kardiovaskular.

Secara epidemiologis, ditemukan perbedaan terhadap kerentanan untuk timbulnya


nefropati diabetik, antara lain dipengaruhi etnis, umur, dan jenis kelamin serta umur saat
DM timbul.

2. Klasifikasi

Perjalanan penyakit pada serta kelainan ginjal pada DM tipe 1 lebig banyak
dipelajari ketimbang DM tipe 2. Oleh mogensen dibagi menjadi 5 tahapan.

Tabel 1. Tahapan Nefropati Diabetik Oleh Mogensen

Tah Kondisi Ginjal AER LFG TD Prognosis


ap
1 Hipertrofi/Hiperfun N ↑ N Reversible
gsi
2 Kelainan struktur N ↑ ↑/N Mungkin
reversible
3 Mikroalbuminuria 20 – 200 ↑/N ↑ Mungkin
persisten mg/mnt reversible
4 Makroalbuminuria >200 Rendah Hiperte Mungkin bisa
persisten mg/mnt nsi stabilsasi
5 Uremia Tinggi/Renda < 10 Hiperte Kesintasan 2 th
h ml/mnt nsi 50%
Ket : AER = Albumin Excretion Rate, LFG = Laju Filtrasi Glomerulus, N = Normal,
TD = Tekanan Darah
Sumber: Mogensen CE : Nephropathy and hypertension in diabetic patient, 2000.

Tahap 1 Terjadi hipertrofi dan hiperfiltrasi pada saat diagnosis ditegakkan. LFG
meningkat.
Tahap 2 Secara klinis belum tampak kelainan yang berarti, LFG meningkat, AER dan
tekanan darah normal. Terdapat perubahan histologis awal berupa penebalan membrana
basalis yang tidak spesifik. Terdapat pula peningkatan volume mesangium fraksional
(dengan peningkatan matriks mesangium).
Tahap 3 Pada tahap ini ditemukan mikroalbuminuria atau nefropati insipien. LFG
meningkat atau dapat menurun sampai derajat normal. AER dalam urin adalah 20-200
ig/menit (30-300 ig/24 jam). Tekanan darah mulai meningkat. Secara histologis,
didapatkan peningkatan ketebalan membrana basalis dan volume mesangium fraksional
dalam glomerulus.
Tahap 4 Merupakan tahap nefropati yang sudah lanjut. Perubahan histologis lebh jelas,
juga timbul hipertensi pada sebagian besar pasien. Sindroma nefrotik sering ditemukan
pada tahap ini. LFG menurun, sekitar 10 ml/menit/tahun dan kecepatan penurunan ini
berhubungan dengan tingginya tekanan darah.
Tahap 5 timbulnya gagal ginjal terminal.

Disamping klasifikasi dari Mogensen, ada beberapa pembagian pembagian lain


seperti oleh National Kidney Foundation (NKF) (dalam kelompok Diabetic Kidney
Disease), kementrian kesehatan Jepang dan lan-lain yang umumnya bertujuan untuk
menyeragamkan serta memudahkan diagnosis dan tatalaksana.

3. Mikroalbuminuria
Mikroalbuminuria umumnya didefnisikan sebagai ekskresi albumin lebih dari 30
mg/ hari dan dianggap sebagai prediktor penting tmbulnya nefropati diabetik.

Tabel 2. Laju Ekskres Albumin Urin

Kondisi Laju Ekskresi Albumin Urin Perbandngan Albumin


Urin – Kreatinin
(ug/mg)

24 jam (mg/hari) Sewaktu

Normoalbumin <30 <20 <30


uria

Mikroalbumnur 30-300 20-200 30-300 (299)


ia

Makroalbumin >300 >200 >300


uria

Sumber : International Society of Nephrology

Perlu dingat bahwa banyak penyebab mikroalbuminuria di samping DM.


Penyebab proteinuria lain yang sering ditemukan adalah tekanan darah tinggi umur
lanjut, kehamilan, asupan protein yang tinggi, stres, infeksi sistemk atau saluran kemih,
dekompensasi metabolik akut, demam, latihan berat dan gagal jantung.

Diagnosis ditegakkan jika 2 dari 3 pemeriksaan berturut-turut dalam 3 bulan


menunjukkan adanya mikroalbuminuria. (gambar 1)

Ada beberapa kondisi yang berhubungan dengan mikroalbuminuria antara lain :


1.) mikroangiopati diabetik; 2.) penyakit kardiovaskuler; 3.) hipertensi; 4.) hiperlipidemia
karena itu jika ditemukan mikroalbuminuria maka perlu dilakukan pemeriksaan-
pemeriksaan lanjutan lain. (gambar 2)
4. Patofisiologi

Sampai saat ini, hiperfiltrasi masih dianggap sebagai awal dalam laju kerusakan
ginjal. Penelitian Bremmer dkk pada hewan menunjukkan bahwa saat jumlah nefron
mengalami pengurangan yang berkelanjutan, filtrasi glomerulus dari nefron yang masih
sehat akan meningkat sebagai bentuk kompensasi. Hiperfiltrasi dari nefron yang sehat
lambat launakan menyebabkan sklerosis dari nefron tersebut.

Mekanisme terjadinya peningkatan laju fltras glomerulus pada nefropati


diabetikini mash belum jelas benar, tetapi kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol
aferen oleh efek yang tergantung glukosa, yang diperantarai hormon vasoaktif IGF-1,
Nitric Oxide, prostaglandin dan glukagon. Efek langsung dari hiperglikemia adalah
rangsangan hipertrofi sel, sintesis matriks ekstraseluler, serta produksi TGF-β yang
diperantarai oleh aktivasi protein kinase-C (PKC) yang termasuk dalam serine-threonin
kinase yang memiliki fungsi pada vaskular seperti kontraktilitas, aliran darah, proliferasi
sel dan permeabilitas kapiler. Hiperglikemi kronik dapat menyebabkanterjadinya glikasi
nonenzimatik asam amino dan protein (reaksi Mallard dan Browning). Pada awalnya
glukosa akan mengikat residu asam amino secara non enzimatik menjadi basa Schiff
glikasi, lalu terjadi penyusunan ulang untuk mencapai bentuk yang lebih stabil tetapi
masih reversibel dan disebut sebagai produk amadori. Jika proses ini berlangsung terus
akan terjadi Advance Glycation End Products (AGEs) yang irreversible. AGEs
diperkirakan menjadi perantara bagi beberapa kegiatan seluler seperti ekspresi adhesion
molecules yang berperan dalam penarikan sel-sel mononuklear, juga pada terjadinya
hipertrofi sel,sintesa sel matriks ekstraseluler, serta inhibisi sintesis Nitric Oxide. Proses
ini akan terus berlanjut sampai terjad ekspansi sesuai tahap-tahap pada mogensen.
Hipertensi yang timbul bersama dengan bertambahnya kerusakan ginjal juga akan
mendorong sklerosis pada ginjal pasien DM. Penelitian pada hewan DM menunjukkan
adanya vasokonstriksi arteriol sebagai akibat kelainan renin/angiotensin sistem.
Diperkirakan bahwa hipertensi pada DM terutama disebabkan oleh spasme arteriol eferen
intrarenal atau intraglomerulus.

Secara ringkas, faktor-faktor etiologis timbulnya penyakit ginjal diabetic adalah :

• Kurang terkendalinya kadar gula darah ( gula darah puasa >140-160 mg/dl [7,7-
8,8mmol/l]) A1C > 7-8%.
• Faktor-faktor genesis
• Kelainan hemodimatik (peningkatan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus,
peningkatan tekanan intraglomerulus)
• Hipertensi sistematik
• Sindrom resistensi insulin ( sindroma metabolik )
• Keradangan
• Perubahan permeabilitas pembuluh darah
• Asupan protein berlebih
• Gangguan ,metabolic ( gangguan metabolism polyol,pembentukan advance
glycation end products , peningkatan produksi sitokin)
• Pelepasan growth factor
• Kelainan metabolism karbohidrat / lemak / protein
• Kelainan struktural (hipertropi glomerulus, ekspansi mesangium, penebalan
membrana basalis glomerulus)
• Gangguan ion pumps ( peningkatan na+ -H+ pump dan penurunan Ca²+ - ATPase
pump)
• Hiperlipidemia ( hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia)
• Aktivasi protein kinase C

Urinalisis rutin untuk deteksi


protein

Negati Positif
f

Tes untuk Nefropati yang jelas


mikroalbumin
Tentukan jumlah eskskresi
(30-300mg/hari) protein

Memulai terapi
Jika tes
mikroalbumin

Positif, ulang dua


kali

Dalam 3 bulan
Jika 2 dari 3 tes positif, diagnosis
Memulai
mikroalbuminuria ditegakan
Terapi

Gambar 1. Penapisan untuk mikroalbuminuria. ( disadur dari DenFronzo Diabetic


Nephropaty, ADA, 2004 )

Pantau kreatinin Periksa Cari penyebab lain


serum adanya kelainan ginjal
retinopati
Periksa adanya
Periksa adanya
mikroalbuminu penyakit pembuluh
kelainan penyakit
ria darah perifer
jantung skemik

Periksa dab obati Perketat


hipertensi secara kendali gula
Periksa profil Stop
agresif darah
lemak merokok

Gambar 2. Pemeriksaan lanjutan mikroalbuminuria. (Disadur dari Vora JP &


Ibrahim AA : Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy,
2003)

Geneti Hemodina
Metaboli
k mik
k

Protein Hormon-hormon Aliran


Glukosa
vasoaktif /tekana
Kinase Cb
n
(mls. Angiotensin II,

Sitokin
Advenced
Tranforming
glycation
Vascular
Extracellular Matrik Permeablitas
ECM ↑
Penimbunan Proteinuri
ECM a
Gambar 3. Patogenesis nefropati diabetik. (Disadur dari Cooper ME, Gilbert RE:
Pathogenesis, Prevention, and Treatment of Diabetic Nephropathy, 2003)

5. PATOLOGI

Secara histologist gambaran utama yang tampak adalah penebalan membran basalis,
ekspansi mesangium ( berupa akumulasi matriks ekstra selular; penimbunan kolagen tipe
IV, laminin dan fibronektin) yang kemudian akan menimbulkan glomerulosklerosis
noduler dan / atau difus ( Kimmelstiel – Wilson), hyalinosis arteriolar aferen dan eferen,
serta fibrosis tubulo – interstisial ( Tabel 3).

Tabel 3. Karakteristik Nefropati Diabetik

• Peningkatan material matriks mesangium


• Penebalan membran basalis glomerulus
• Hialinosis arteriol aferen dan eferen
• Atrofi tubulus
• Fibrosis interstisial

6. TATA LAKSANA
Evaluasi. Pada saat diagnosa diabetes melitus ditegakan, kemungkinan adanya
penurunan fungsi ginjal juga harus diperiksa, demikian pula saat pasien sudah menjalani
pengobatan rutin. Pemantauan yang dianjurkan oleh American Diabetes Assaciation
(ADA) adalah pemeriksaan terhadap adanya mikroalbuminuria serta penentuan kretinin
serum dan klirens kretinin (Table 4).

Untuk mempermudah evaluasi, NKF menganjurkan perhitungan laju filtrasi


glomerulus dengan menggunakan rumus dari Cockroft-Gault yaitu :

( 140 – umur ) x Berat badan

Klirens Kreatinin * = ------------------------------------------- x ( 0,85 untuk wanita )

72 Kreatinin Serum

* Glumerular Filtration Rate / laju filtrasi glomerulus (GFR) dalam ml/menit/1,73m².

Sebagian besar kasus proteinuria yang timbul pada pasien diabetes adalahg
diabelik nefropati. Tetapi harus tetap disadari bahwa ada kasus-kasus tertentu yang
memerlukan evaluasi lebih lanjut, terutama bila ada gambaran klinis dab hasil
pemeriksaan laboratorium yang mengarah kepada penyakit-penyakit glomerulus non-
diabetik ( hematuria makroskopik, cast sel darah merah dll), atau kalau timbul azotemia
bermakna dengan proteinuria derajat sangat rendah, tidak ditemukannya retinopati
( terutama pada diabetes mellitus tipe 1), atau pada kasus proteinuria yang timbul sangat
mendadak serta tidak melalui tahapan perkembangan nefropati. Pada kasus-kasus seperti
ini, dianjurkan pemeriksaan melalui biopsy ginjal ( Gambar 4).

Tabel 4. Pemantauan Fungsi Ginjal pada Pasien Diabetes

Enrollment in local colleges, 2005


Tes Evaluasi awal Follow-up*

Undergraduate

Penentuan Sesudah Diabetes tipe 1 :


Mikroalbuminuria pengendalian Tiap tahun
gula darah awal setelah 5 tahun
(dalam 3 bulan
diagnosis Diabetes tipe 2 :
ditegakkan) Tiap tahun
setelah diagnosis
ditegakkan.

Klirens Kreatinin Saat awal Tiap 1-2 tahun


diagnosis sampai LFG
ditegakkan <100
ml/men/1,73m2,
kemudian tiap
tahun atau lebih
sering

Klirens serum Saat awal Tiap tahun atau


diagnosis lebih sering
ditegakkan tergantung dari
laju penurunan
fungsi ginjal

Proteinuria pada
Diabetik

Singkirkan infeksi saluran kemih

Sedimen urin : cast eritrosit, leukosit

Hitung proteinuria kualitatif

USG ginjal
Nefropati Diabetik yang Proteinuria yang tidak Tidak “khas”
“khas” “khas”
Azotemia dengan
DM tipe 1 > 10 tahun DM tipe 1 < 10 tahun proteinuria <

Retinopati Tidak ada retinopati 1 g / hari Nekrosis papiler

Mikroalbumminuria Prokteinuria (nefrotik) (piuria, hematuria)


sebelumnya (+) tanpa penyakit

Tak perlu biopsi Biopsy ginjal Tak perlu biopsi


ginjal ginjal ginjal ginjal ginjal

Gambar 4. Evaluasi klinis nefropati diabelik. (disadur dari Vora JP & Ibrahim AA :
Clinical manifestation and natural history of diabetic nephropathy, 2003)

Terapi. Tatalaksana nefropati diabetic tergantung pada tahapan-tahapan apakah masih


normoalbuminuria, sudah terjadi mikroalnuminuria atau makroalbuminurial, tetapi pada
prinsipnya, pendekatan utama tatalaksana nefropati diabetic adalah melalui :1).
Pengendalian gula darah (olahraga, diet,obat anti diabetes); 2). Pengendalian tekanan
darah (diet rendah garam, obat antihipertensi); 3). Perbaikan fungsi ginjal ( diet rendah
protein, pemberian Angiotensin Receptor Blocker [ARB]; 4). Pengendalian faktor-faktor
ko-morbiditas lain (pengendalian kadar lemak, mengurangi obesitas dll).

Terapi non farmakologis nefropati diabetic berupa gaya hidup yang sehat meliputi
olahraga rutin, diet, menghentikan rokok serta membatasi kosumsi alcohol. Olahraga
rutin yang dianjurkan ADA adalah berjalan 3-5 km/ hari dengan kecepatan sekitar 10-12
menit/km, 4 sampai 5 kali seminggu. Pembatasan asupan garam adalah 4-5g/hari ( atau
68-85 meq/hari) serta asupan protein hingga 0,8g/kg/berat badan ideal/hari.

Target tekanan darah pada nefropati diabetic adalah < 130/80 mmHg (Tablee 5 ).
Obat antihipertensi yang dianjurkan adalah ACE-I atau ARB, sedangkan pilihan lain
adalah diuretika, kemudian beta-blocker atau calcium-channel blocker.
Table 5. Pengobatan pasien Diabetes dengan atau tanpa Mikroalbuminuria
atau dengan Nefropati Diabetik yang jelas.

Tanpa Mikroalbuminu Albuminuria


Mikroalbuminu ria Klinis/
ria
Insufisiensi
Ginjal

A1C <6-7% <6-7% <7-6%

TD sistolik/diastolik 120-130/80 120-130/80 120-130/80


(mmHg)
90-95 90-95 90-95
Mean Arterial Preassure >1,0-1,2 0,8-1,0 0,6-0,8↑
(mmHg)

Asupan Protein (g/kg/hari)

• Jika tekanan darah pasien diabetes diketahui sebelumnya dan <120-130/80-85


mmHg, nilai ini dipakai sebagai end-point terapi.

Jika pasien mendapat ACE-I, asupan diet bisa lebih tinggi (0,8-1,0g/kg/hari)
[ADA]

Walaupun pasien nefropati diabetik memiliki tekanan darah normal, penelitian


muktahir menunjukan bahwa pemberian ACE-I dan ARB dapat mencegah laju penurunan
fungsi ginjal. Diperkirakan bahwa efek ini dicapai akibat penurunan tekanan darah,
penurunan tekanan intraglomerulus, peningkatan aliran darah ginjal, penurunan
proteinuria, efek natriuretik serta pengurangan proliferasi sel, hipertrofi, ekspansi
matriks, sitokin dan sintesa growth factor, disamping hambatan altivasi, proliferasi dan
migrasi makrofag, serta perbaikan sensitivitas tergadap insulin.

Pada pasien-pasien yang penurunan fungsi ginjalnya berjalan terus, maka saat laju
filtrasi glomerulus mencapai 10-12 ml/menit (setara dengan klirens kreatinin < 15
ml/menit atau serum kreatinin > 6 mg/dl) dianjurkan untuk memulai dialysis
( hemodialisis atau peritoneal dialisis), walaupun masih ada perbedaan pendapat
mengenai kapan sebaiknya terapi pengganti ginjal ini dimulai . Pilihan pengobatan gagal
ginjal terminal yang lain adalah cangkok ginjal, dan pada kasus nefropati diabetik di
negara maju sudah sering dilakukan cangkok ginjal dan pankreas sekaligus.

Rujukan : Baik ADA maupun ISN dan NKF menganjurkan rujukan kepada seorang
dokter yang ahli dalam perawatan nefropati diabetik jika laju filtrasi glomerulus
mencapai < 60ml/men/1,73m², atau jika kesulitan dalam mengatasi hipertensi atau
hiperkalemi, serta rujukan kepada konsultan nefrologi jika LFG mencapai <30
ml/men/1,73 m2, atau lebih awal jika pasien berisiko mengalami penurunan fungsi ginjal
yang cepat atau diagnosis dan prognosis pasien diragukan.
BAB IV

KESIMPULAN

Diabetes Melitus (DM) merupakan gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan


protein yang kronik. Kerusakan atau kekurangan respon sekresi insulin menyebabkan
gangguan penggunaan karbohidrat sehingga mengakibatkan hiperglikemi yang
merupakan gejala khas dari diabetes melitus.

Jika dibiarkan tidak dikelola dekelola dengan baik, DM akan menyebabkan


terjadinya berbagai komplikasi kronik, baik mikroangiopati maupun makroangiopati.
Adanya pertumbuhan dan kematian sel yang tidak normal merupakan dasar terjadinya
komplikasi kronik pada DM. Penyakit ginjal (nefropati) merupakan merupakan penyebab
utama kematian dan kecacatan pada DM. Di Amerika nefropati diabetik merupakan
penyebab kematian kedua tertinggi kedua diantara semua komplikasi DM. Penyebab
kematian nomor satu adalah komplikasi kardiovaskular.

Usaha pencegahan terjadinya komplikasi kronik DM seyogyanya dilakukan secara


cermat dan sedini mungkin, yaitu dengan melakukan pengelolaan DM sedemikian rupa
sehingga tercapai sasaran pengendalian metabolik DM secara komprehensif dan holistik.
Kemungkinan terjadinya komplikasi kronik DM harus diantisipasi sedini mungkin
dengan usaha deteksi dini, dan kemudian komplikasi yang sudah timbul segera dikelola
sebaik-baiknya dengan memanfaatkan berbagai sarana dan cara yang mungkin dilakukan
baik cara yang non-invasif atau invasif.

DAFTAR PUSTAKA

1. Coolins, Kumar, Cotran. Robbins Pathologic Basis of Disease. 6th edition. United States
of America. 1999 : 913 – 926
2. Prince, Sylvia A. Patofisiologi, konsep klinis proses-proses penyakit. Edisi 6, buku 2.
Jakarta :EGC 2002. :1259-1267
3. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV. Jilid III. Jakarta : Balai Penerbitan FKUI :
1868-1869
4. Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson. Harrison’s Principles of Internal
Medicine. Vol 11.16th edition . United States of America : mc graw hill. 2125-2180
5. Koch, K. M.; Stein, Gunther. Pathogenetic and Therapeutic Aspects of Chronic Renal
Failure. CRC Press 1997. 45-51.
6. Mogensen CE : Nephropathy and hypertension in diabetic patient, 2000.
7. DeFronzo. Diabetic Nephropathy, ADA, 2004
8. Vora JP &Ibrahim AA: Clinical Manifestation and Natural History of Diabetic
Nephropathy,2003
9. Cooper ME, Gilbert RE: Pathogenesis, Prevention, and Treatment of Diabetic
Nephropathy, 2003