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CAPITULO 31

RENINA Y ANGIOTENSINA

Edwin K. Jackson y James C. Garrison

A principios del decenio de 1970, la interrupción farmacológica del sistema de renina-an­

giotensina sólo se consideró razonable para pacientes con hipertensión y cifras altas de
renina. Empero, durante los años siguientes, a partir de finales del decenio de 1970, ocurrió
una extraordinaria expansión de las indicaciones clínicas en la interrupción farmacológica
de dicho sistema con el advenimiento de los inhibidores de la enzima convertidora de angio­
tensina, (ACE o ECA). De modo sorprendente, dichos fármacos han resultado eficaces no

r
sólo en pacientes con hipertensión y cifras grandes de renina, sino también en muchos indi­

.a
viduos con hipertensión esencial que tienen concentraciones normales de actividad de reni­

om
na plasmática. En fecha más reciente, se ha difundido el uso de los inhibidores de la ECA en
sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y nefropatía diabética;
quizá se descubran otras indicaciones de los medicamentos que interfieren en el sistema de

s.c
renina-angiotensina. El conocimiento de que ese sistema posee participación importante en
la fisiopatología de varias enfermedades prevalecientes ha generado un enorme esfuerzo
por explorar todos los aspectos de la renina-angiotensina, y la formulación de nuevos méto­
co
dos para inhibir sus efectos. Tales esfuerzos han quedado pagados generosamente, en parti­
cular durante los últimos años, y el conocimiento acerca del sistema de renina-angiotensina
i
y los métodos farmacológicos para manipularlo han crecido de manera impresionante. El
ed

objetivo de este capítulo es proporcionar una exposición actualizada de: 1) los aspectos
bioquímicos, de biología molecular y celular, y fisiológicos, del sistema de renina-angioten­
m

sina; 2) las propiedades farmacológicas de los medicamentos que interrumpen dicho siste­
ma, y 3) la utilidad clínica de los inhibidores del sistema de renina-angiotensina. Las aplica­
es

ciones terapéuticas de los fármacos que se analizan en este capítulo también se comentan
en los capítulos 32, 33 Y 34.
u nt
ap

SISTEMA DE RENINA-ANGIOTENSINA por el desdoblamiento enzimático de la angiotensina 1 por otra

w.

enzima, llamada enzima convertidora de angiotensina. Se de­

Historia. En 1 898, Tiegerstedt y Bergman encontraron que los mostró que el octapéptido es la forma más activa y su síntesis
extractos salinos brutos del riñón contenían una sustancia presora realizada en 1 957 por Schwyzer y Bumpus hicieron que el mate­
ww

que denominaron renina. Su descubrimiento tuvo vínculo obvio
con el problema de la hipertensión arterial y su relación con ne­
fropatla, que se había propuesto en la investigación efectuada
por Richard Bright unos 60 años antes. Con todo, se generó re­
lativamente poco interés hasta 1 934 cuando Goldblatt y colabo­
radores mostraron de modo convincente que es posible produqir
hipertensión persistente en perros mediante constricción de las
arterias renales. En 1 940, Braun-Menéndez y colaboradores, en
Argentina, así como Pfge y Helmer en Estados Unidos, infor­
maron que la renina era una enzima que actuaba sobre un sustrato
de proteína plasmática para catalizar la formación del material
presor real, un péptido, que el primer grupo denominó hiperten­
sina, y el segundo, angiotensina. Esos dos términos persistieron
casi 20 años, hasta que se acordó renombrar la sustancia presora
como angiotensina, y llamar al sustrato plasmático angiotensi­
nógeno. A mediados del decenio de 1 950, se reconocieron dos
formas de angiotensina, el primero es un decapéptido (angioten­
sina 1), y el segundo, un octapéptido (angiotensina 11), formado
rial estuviera disponible para estudio intensivo (Page y Bumpus,
1 974; Skeggs, 1 984).
En 1 958 se efectuaron más progresos, cuando Gross sugirió.
que el sistema de renina-angiotensina participaba en la regula­
ción de la secreción de aldosterona. Pronto se demostró que los
riñones son importantes en esa regulación y que la angiotensina
sintética, en volúmenes diminutos, estimula la producción de
aldosterona en seres humanos. Más aún, se notaron tasas altas
de secreción de cenina ante disminución experimental del Na+
(Gross, 1 968). Así, el sistema de renina-angiotensina llegó a
reconocerse como un mecanismo para estimular síntesis de
aldostecona y secreción de la misma, y como un importante
mecanismo fisiológico en la regulación homeostática de la pre­
sión arterial y la composición de electrólitos de los líquidos cor­
porales.
A principios del decenio de 1 970, se descubrieron polipépti­
dos (no activos por vía oral), que inhibieron la formación de
angiotensina 11 o bloquearon a los receptores de la misma, y

785
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786 Sección V Fármacos qlle afe ctan las filll ciones renal)' cardio vascular
estudios experimentales con esos inhibidores revelaron impor­
tantes intervenciones fisiológicas y fisiopatológicas para el sis­
tema de renina-angiotensina. Tales datos inspiraron la creación
de una nueva y ampliamente eficaz clase de antihipertensores,
los inhibidores de la ECA activos por vía oral. En estudios expe­
rimentales y clínicos subsecuentes con dichos inhibidores, se
descubrieron otras participaciones del sistema de renina-angio­
tensina en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia car­
diaca, enfermedad vascular e insuficiencia renal, datos que pro­
porcionaron más ímpetu en la creación de nuevas clases de
medicamentos que bloquean al sistema de renina-angiotensina.
En patentes otorgadas en 1982 (Furakawa y col., 1982), se infor­
mó que los derivados del ácido imidazol-5-acético atenuaban la
vasoconstricción inducida por angiotensina n. Después se de­
mostró que dos de esos compuestos, el S-8307 y el S-8308, son
antagonistas selectivos y competitivos de los receptores de an­
giotensina n. Estos compuestos guía se mejoraron con rapidez y
dieron lugar al losartán (DuP 753), un potente antagoni'sta no
péptido de los receptores de angiotensina n, activo por vía oral
y sumamente selectivo (Carini y Duncia, 1988). A últimas fe­
chas, se aprobó el losartán para uso clínico en Estados Unidos, y
muchos otros antagonistas no péptidos de los receptores de an­
giotensina n se encuentran en diversas etapas de investigación
( Timmermans y col., 1993).
Aspectos generales
i
ed
El sistema de renina-angiotensina posee importancia en la
regulación de la presión arterial a plazos tanto cortos como
m
largos. Los factores que disminuyen esta última, como los
es
decrementos del volumen sanguíneo efectivo (debidos a,
por ejemplo, dieta con reducido contenido de sodio, diuré­
ticos, pérdida de sangre, insuficiencia cardiaca congesti­
nt
va, cirrosis hepática o síndrome nefrótico), o disminucio­
u
nes de la resistencia periférica total (dependiente de, por
ej emplo, vasodilatadores) activan la liberación de renina a
ap
partir de los riñones.
La renina es una enzima que actúa sobre el angiotensi­
w.
nógeno (sustrato de renina) para catalizar la formación del
decapéptido angiotensina 1. A continuación, este decapép­
ww
tido se desdobla mediante la enzima convertidora de an­
giotensina para dar como resultado el octapéptido angio­
tensina 11. En la figura 3 1 - 1 , se muestra una representación
de las vías bioquímicas del sistema de renina-angiotensina.
La angiotensina II actúa por medio de mecanismos di­
versos pero coordinados para aumentar la presión arterial
hacia lo normal . El péptido funciona de varias maneras
con obj eto de incrementar la resistencia periférica total y,
así, contribuye a la regulación a corto plazo de la presión
arterial. Quizá tiene más importancia la habilidad de la
angiotensina 11 para inhibir la excreción de Na+ y agua por
los riñones. Como elucidaron Hall y colaboradores ( 1 980),
los cambios de la función renal inducidos por angiotensi­
na 11 tienen importancia en la estabilización a largo plazo
de la presión arterial en oscilaciones grandes de la inges­
tión de Na+ en la dieta. Al igual que con sus efectos sobre
la resistencia periférica, los efectos renales de la angioten ­
sina II también comprenden múltiples mecanismos que
interactúan (véase más adelante).
Componentes del sistema de renina-angiotensina
Renina. El volumen de esta última liberado por los riñones es
el principal determinante de la tasa de producción de angioten­
sina 11. La renina es sintetizada, almacenada y secretada hacia la
circulación renal por las células yuxtaglomerulares granulares
que yacen en las paredes de las arteriolas eferentes conforme
entran en los glomérulos.
La renina constituye una aspartil proteasa que ataca un núme­
ro restringido de sustratos. Su principal sustrato natural es una
arglobulina, el angiotensinógeno. La renina rompe el enlace
r
.a
entre los residuos 10 Y 11 en el amino terminal de esta proteína
para generar angiotensina 1. La forma activa de la renina es una
om
glucoproteína que contiene 340 aminoácidos. Se sintetiza como
una preproenzima de 406 residuos aminoácidos que se procesan
a prorrenina, una forma madura pero inactiva de la proteína. La
s.c
prorrenina es activada finalmente por una enzima todavía no
caracterizada que elimina 43 aminoácidos del amino terminal
de la prorrenina. Un gen que codifica para la renina ha sido ob­
co
jeto de clonación, y la enzima humana recombinante ha sido
cristalizada y estudiada por medio de difracción de rayos X. Es
similar a otras aspartil proteasas por cuanto tiene una estructura
bilobular con una hendidura que forma el sitio activo (Imai y
col., 1983; Inagami, 1989; Sielecki y col., 1989).
Tanto la renina como la prorrenina se almacenan en las célu­
las yuxtaglomerulares y, cuando se liberan, circulan en la san­
gre. La concentración de prorrenina en la circulación es unas lO
veces mayor que la de la enzima activa. La vida media de la
renina circulante es casi de 15 mino No está claro el estado fisio­
lógico de la prorrenina circulante. En algunos otros tejidos se
sintetizan formas sumamente relacionadas de renina (isorrenina).
La glándula submaxil!lr de ratón presenta contenido extraordi­
nariamente grande de renina y prorrenina, y el estudio de dicho
tejido ha proporcionado información crítica acerca de la estruc­
tura y el procesamiento de esas proteínas.
Control de la secreción de renina (lig. 31-2).
La secreción de
renina a partir de las células yuxtaglomerulares está controlada
de manera predominante por tres vías, dos que actúan a nivel
local dentro de los riñones, y una tercera que funciona en todo el
sistema nervioso central (SNC) y que está mediada por libera­
ción de noradrenalina a partir de nervios noradrenérgicos renales.
El primer mecanismo intrarrenal que controla la liberación de
renina se denomina vía de la mácula densa (fig. 31-2, arriba).
La mácula densa se encuentra adyacente a las células yuxtaglo­
merulares y está compuesta de células epiteliales cilíndrica s es­
pecializadas que se localizan en la pared de esa parte de la rama
ascendente gruesa cortical que pasa entre las arteriolas aferente
y eferente del glomérulo (fig. 29-1). Un cambio de la resorción
de NaCl por la mácula densa da como resultado transmisión de
señales químicas hacia las células yuxtaglomeru1ares cercanas, .
que modifican la secreción de renina. Los incrementos del flujo
de NaCl a través de la mácula densa inhiben la liberación de
renina, y las disminuciones, la estimulan. Si bien hay controver­
sias al respecto, las señales químicas que median la vía de la
mácula densa pueden comprender tanto adenosina (Itoh y co1.,
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Capítulo 31 Renina y angiotensina 787

21 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-H is-Pro-Phe-His- lIe-His-Ser-R

1 2 3 4 5 6 7 8 10
NH2-Asp t rg-Val-Tyr-lle-HiS-pro f h

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2
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3
•4 5 6
......
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8 9 10
NH2-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe.His-Leu-COOH
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2 3 4 5 6 7 8
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2 3 4 5 6 7 8
NH2-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-COOH
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1 2 3 4 5 6 7
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-COOH
m
es

• •
nt

Endopeptidasas
Aminopeptidasa
• (24.15; 24.11; 24.26)
Enzima convertidora de angiotensina
u
ap

Fig. 31-1. Formación de péptidos angiotensina.

Las flechas continuas muestran las vías clásicas, y las punteadas, vías alternativas menores. Las estructuras de las
w.

angiotensinas mostradas son las que se encuentran en seres humanos, caballos, ratas y cerdos; la fonna bovina tiene valina
en la posición 5. Se describe la secuencia N-tenninal del angiotensinógeno humano.
ww

1985; Weihprecht y col., 1990) como prostaglandinas (Gerber y
col., 1981; Greenberg y col., 1993); la primera se libera cuando
el transporte de NaCl aumenta, y la segunda, cuando dis­
minuye. A este respecto, la adenosina, que actúa por medio ae
un receptor de adenosina Ah inhibe la liberación de renina
(Jackson, 1991), y las prostaglandinas la estimulan (Jackson y
col., 1982).
Si bien un cambio del transporte de NaCl por la mácula densa
es el fenómeno clave que regula la vía de esta última, la regula­
ción de dicha vía depende más de l a concentración luminal de
CI" que del Na+. El transporte de NaCI hacia la mácula densa
está mediado por el ilimportador de Na+-K+-2Cl", y las concen­
traciones de la mitad del máximo de Na+ y Cl" necesaria para el
transporte por medio de este simportador son de 2 a 3 meq/L, y
de 40 meq/L, respectivamente. Dado que la concentración lumi­
nal de Na+ en la mácula densa por lo general es mucho mayor
que la cifra necesaria para el transporte de la mitad del máximo,
las variaciones fisiológicas de las concentraciones luminales de
Na+ en la mácula densa muestran escaso efecto sobre la libera­
ción de renina (esto es, el simportador pertnanece saturado con
respecto al Na+). Por otro lado, los cambios fisiológicos de la
concentración de Cl" en la mácula densa generan profundos efec­
tos sobre la liberación de renina mediada por esta última estruc­
tura (Lorenz y col., 1991).
El segundo mecanismo intrarrenal que controla la liberación
de renina se denomina vía del barorreceptor intrarrenal (fig.
31-2, centro). Los incrementos y decrementos de la presión arte­
ria l en los vasos preglomerulares bloquean y estimulan la libe­
ración de renina, respectivamente. Se cree que el estímulo in­
mediato para la secreción es reducir la tensión dentro de la pared
de la arteriola aferente. Los incrementos y decrementos de la
presión de perfusión pueden inhibir y estimular, respectivamen-
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788 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascutar

VIA DE LA MACULA DENSA IMD)

Resorción
de NaCI
I-l 'Z
I-l
=,-,-�"'"

por los
IÚbul08
/ �

proximales

I-l
VIA DE BARORRECEPTORES ���i'IA'LES

/
��-'I+) �----'

r
.a
m
de presión alta

.co
• InleMIocionH flrmacollSoicll
G InlMfelaciones liliológiclI
• Principal" vIII que fegulln la liberación de fenina

s
co
Fig.31-2. Representación esquemática de las tres ,'iasfisiológicas importantes que regulan la liberación de renina.

Véanse los detalles en el texto. MD, mácula densa; PGI2, prostaglandina lú PGE2, prostaglandina El; AINE, antiinOamatorios no eSleroides;
i
Ang. 11, angiotensina JI; ECA, enzima convertidora de angiotensina; AT1-R. receptor de angiotensina subtipo 1; NA/Adr. noradrenalinaJadre­
ed

nalina; bloqueadores ,8, antagonistas de los receptores ¡J-adrenérgicos; bloqueadores ATj, antagonistas de los AT1-R; CYG, células yuxtaglomeru­
lares.
m
es

te, la liberación de prostaglandinas renales, lo que tal vez media 29) estimulan la liberación, en parte, al bloquear la resorción de
en parte la vía del barorreceptor intrarrenal (Data y col., 1978;
nt

NaCI en la mácula densa. Los antiinflamatorios no esteroides

Linas, 1984). (AINE; cap. 27) inhiben la formación de proslaglandinas y, asi,
1979).
pu

El tercer mecanismo, denominado vía del receptor jJ-adre­ disminuyen la liberación de renina (Fr6lich y col., Los
nérgico (fig. 31-2, abajo), está mediado por la liberación de no­ inhibidores de la ACE, los bloqueadores de los receptores AT 1 Y
radrenalina a partir de tenninales nerviosas simpáticas posgan­ los inhibidores de la renina interrumpen los mecanismos de re­
.a

glionares; la activación de 10s,Bl-adrenoceptores sobre las células troalimentación negativa de asa tanto corta como larga y, por
yuxtaglomerulares aumenta la secreción de renina. ende, incrementan la liberación de renina. En general, los diuré­
w

Las tres vías que regulan la liberación de renina están embe­ ticos y vasodilatadores aumentan dicha liberación al disminuir
bidas en una red fisiológica. Los incrementos de la secreción de la presión arterial. Los simpaticolíticos que actúan a nivel cen­
ww

renina aumentan la formación de angiofensina 1I, misma que
estimula a los receptores de angiotensina subtipo l (AT1) en las
células yuxtaglomerulares para inhibir la liberación de renina.
Este sistema de retroalimentación se ha denominado mecanis­
mo de retroalimentación negativa de asa corta. La angiotensina
Il también incrementa la presión arterial por medio de estimula­
ción de receptores AT1 (véase más adelante). Los incrementos
de la presión arterial bloquean la liberación de renina por: 1)
activación de barorreceptores de presión alta, lo cual reduce el
tono simpático renal; 2) incremento de la presión en los vasos
preglomerulares, y 3) reducción de la resorción de NaCI en los
túbulos proximales (natriuresis por presión), que aumenta la li­
beración tubular de NaCI hacia la mácula densa. La inhibición
de la liberación de renina debido a incrementos de la presión
arterial inducidos por angiotensina JI se ha denominado meca­
nismo de retroalimentación negativa de asa larga.
Diversos fármacos pueden influir sobre las vías fisiológicas
que regulan la liberación de renina. Los diuréticos de asa (cap.
tral, así como los antagonistas de los receptores ,B-adrenérgicos
reducen la secreción de renina al bloquear la vía
. de receptores
p-adrenérgicos.
Angiotensinógeno. Es una arglobulina abundante, que cir­
cula en el plasma y constituye el sustrato para la renina. La por­
ción importante de la proteína es el amino tenninal, a partir del
cual se desdobla la angiotensina l. La estructura primaria del
angiotensinógeno se ha deducido por medio de clonación mole­
cular (Kageyama y col., 1984). El angiotensinógeno humano
contiene 452 aminoácidos y se sintetiza como preangiotensinó­
geno, que tiene un péptido señal de 24 o 33 aminoácidos. El
angiotensinógeno se sintetiza de manera primaria en el hígado,
aunque el mRNA que codifica para la proteína también es abun­
dante en la grasa, algunas regiones del sistema nervioso central
y los riñones (Campbell y Habener, 1986; Cassis y col., 1988).
El angiotensinógeno se sintetiza de modo continuo en hígado, y
se secreta a partir del mismo; diversas hormonas estimulan su
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síntesis, entre ellas glucocorticoides, hormona tiroidea y la an­
giotensina II misma (Ben-Ari y Garrison, 1988).
Las concentraciones circulantes de angiotensinógeno son casi
iguales a la constante de Michaelis (Km) de renina para su sustrato
(alrededor & 1 ,uM). En consecuencia, la tasa de síntesis de an­
giotensina Il puede estar influida por cambios en las concentra­
ciones de angiotensinógeno. Por ejemplo, ratones transgénicos
que expresan el gen que codifica para el angiotensinógeno de
rata son hipertensos (Kimura y col., 1992), y los ratones sin di­
cho gen son hipotensos (Tanimoto y col., 1994).
Desde hace mucho se ha reconocido que los anticonceptivos
orales pueden inducir hipertensión, en parte por concentracio­
nes cada vez mayores de angiotensinógeno en la circulación,
aunque históricamente no se ha considerado que este último sea
un contribuidor importante a la enfermedad cardiovascular. Es­
tudios genéticos recientes han alterado mucho esta opinión.Aun­
que no se ha establecido una relación entre causa y efecto, los
incrementos de las concentraciones de angiotensinógeno se re­
lacionan con hipertensión esencial (Jeunemaitre y col., 1992), y
hay enlace genético entre hipertensión esencial y el gen que co­
difica para el angiotensinógeno (Jeunemaitre y col., 1992, Caul­
field y col., 1994). Además, una mutación específica en el gen
que codifica para el angiotensinógeno (una mutación de punto
de metionina a treonina en la posición 235 del angiotensinóge­
no) se ha relacionado con hipertensión tanto esencial (Jeune­
maitre y col., 1992; Hata y col., 1994), como inducida por el
i co
embarazo (Ward y col., 1993).
ed
Enzima convertidora de angiotensina (ECA o ACE); cininasa
m
11; dipeptidil carboxipeptidasa). Esta enzima se descubrió
por casualidad, en el plasma, como el factor del cual depende la
es
conversión de angiotensina len angiotensina II (Skeggs, 1984).
La ACE humana contiene 1 278 residuos de aminoácidos y pre­
senta dos dominios homólogos, cada uno con un sitio catalítico
nt
y una región para unión con Zn2+ (Soubrier y col., 1988; Bernstein
y col., 1989). En estudios recientes en ECA con mutaciones se
u
han identificado aminoácidos específicos comprendidos en la
ap
unión a Zn2+ (Williams y col., 1994). Esta enzima es más bien
inespecífica y desdobla unidades dipéptido de sustratos con di­
w.
versas secuencias de aminoácidos. Los sustratos preferidos sólo
tienen un grupo carboxilo libre en el aminoácido carboxilo ter­
minal, y la prolina no debe ser el penúltimo aminoácido; así, la
ww
enzima no desintegra la angiotensina II. La bradicinina es uno
de los muchos sustratos naturales para ECA, y esta última es
idéntica a la cininasa I1, que inactiva bradicinina y otros pépti­
dos vasodilatadores potentes. Si bien en el plasma ocurre con­
versión lenta de angiotensina 1 en angiotensina Il, el metabolis­
mo muy rápido que se observa in vivo se debe en gran parte a 1ft
actividad de la ECA unida a membrana presente en la cara luminal
de células endoteliales de todo el sistema vascular.
El gen que codifica para la ECA contiene, en el intrón 16, un
polimorfismo de inserciónldeleción que explica 47% de la varian­
za fenotípica de las cifras plasmáticas de ECA (Rigat y col., 1990).
Los individuos homocigotos para el alelo de deleción (corto) po­
seen concentraciones más grandes de ECA plasmática y riesgo
aumentado de cardiopatía isquémica, muerte repentina, hipertro­
fia del ventriculo izquierdo, glucemia incrementada, nefropatía
diabética y muerte prematura (Cambien y col., 1992; Morris y
col., 1994; Iwai y col., 1994; Schunkert y col., 1994). Estudios
preliminares sugieren que el genotipo de ECA homocigoto de
Capítulo 3 J Heninal' angiotensina 7R9
deleción muestra vínculo más fuerte con incremento del riesgo
de arteriopatía coronaria en sujetos con una mutación de punto
(transversión A a C en la posición 1166) del mRNA del receptor
de angiotensina AT1 (Tiret y col., 1994) o en sujetos sin factores
de riesgo clásicos para arteriopatía coronaria (Mattu y col., 1995).
Péptidos angiotensina. Cuando es aplicada por vía intrave­
nosa, la angiotensina I se convierte con tanta rapidez en angio­
tensina Il, que las respuestas farmacológicas de esos dos pépti­
dos son indistinguibles. De cualquier modo, la angiotensina I en
sí presenta menos de 1% de la potencia de la angiotensina Il
sobre músculo liso, corazón y corteza suprarrenal. La angioten­
sina I1I, también denominada (des-Aspl] angiotensina II o an­
giotensina (2-8), puede fonnarse por el efecto de la aminopepti­
dasa sobre la angiotensina II, o por el de la ECA sobre la
r
[des-Aspl] angiotensina I (fig. 31-1). La angiotensina III y la Il
.a
causan efectos cualitativamente similares. La angiotensina III
es casi igual de potente que la II en la estimulación de la secre­
om
ción de aldosterona; sin embargo, la angiotensina III sólo tiene
10 y 25% de la potencia de la Il para aumentar la presión arterial
y estimular la médula suprarrenal, respectivamente (Peach, 1977;
s.c
BeU y col., 1984).
La angiotensina 1, y en menor grado la Il, también puede meta­
bolizarse hacia angiotensina (1-7) mediante: metaloendopeptidasa
24.15 (músculo liso vascular), endopeptidasa 24.11 (circulación
periférica) y proliendopeptidasa 24.26 (cerebro, endotelio vascu­
lar). Los inhibidores de la ECA al.lmentan, más que disminuir, las
concentraciones hísticas y plasmáticas de angiotensina (1-7) por­
que las concentraciones de angiotensina 1 se hallan incrementa­
das y se desvían de la formación de angiotensina Il (fig. 31-1). El
perfil farmacológico de la angiotensina (1-7) es distinto del de la
angiotensina II. Al contrario de esta última, la angiotensina (I-7)
no causa vasoconstricción, liberación de aldosterona, sed ni
facilitación de la neurotransmisión noradrenérgica. Sin embargo,
al igual que la angiotensina Il, la (1-7) libera vasopresina, esti­
mula la síntesis de prostaglandina y desencadena respuestas
depresoras cuando se inyecta en ciertos núcleos del tallo encefálico
(Ferrario y col., 1991). La angiotensina (1-7) también ejerce efecto
natriurético sobre los riñones (DelliPizzi y col., 1994) y disminu­
ye la resistencia vascular renal. Ferrario y colaboradores (1991)
han propuesto que la angiotensina (1-7) sirve para contraequilibrar
los efectos de la angiotensina Il. A últimas fechas, se detectaron
receptores putativos para angiotensina (3-8), también denomina­
da angiotensina IV, en diversos tejidos (Swanson y col., 1992).
Queda por establecer la importancia fisiológica de la angiotensi­
na tanto (1-7) como (3-8).
Se han sintetizado muchos análogos de la angiotensina Il y
hay considerable información en cuanto a las relaciones entre
estructura y actividad. En general, la fenilalanina en posición
VIII es crítica para la mayor parte de la actividad agonista y se
cree que los residuos aromáticos en las posiciones 4 y 6, el gru­
po guanido en posición 2, y el carboxilo C-terminal participan
en la unión al sitio receptor. La posición 1 no es crítica, pero el
reemplazo del ácido aspártico en la posición 1 por sarcosina
aumenta la unión a receptores de angiotensina y torna lenta la
hidrólisis al transformar al péptido en resistente a un subgrupo
de aminopeptidasas (angiotensinasa A). Esta sustitución, com­
binada con la de alanina o isoleucina en lugar de fenilalanina en
posición 8, proporciona potentes antagonistas de los receptores
de angiotensina 11 (Page y Bumpus, 1974; Regoli y col., 1974).
790 Digitalizado
Seccirjn V Fármacos que aFectan las júnciones para www.apuntesmedicos.com.ar
renal y cardiovascular
Angiotensinasas. Este término se aplica a diversas peptidasas
que participan en la desintegración e inactivación de péptidos
angiotensina; ninguna es específica. Entre ellas se encuentran
aminopeptidasas, endopeptidasas y carboxipeptidasas.
Sistemas de renina-angiotensina locales (hísticos). La opi­
nión tradicional con respecto al sistema de renina-angiotensina
es la de un sistema endocrino clásico. La renina circulante de
origen renal actúa sobre la angiotensina circulante de origen
hepático para producir angiotensina 1 en plasma; la ECA plas­
mática y la del endotelio pulmonar convierten a la angiotensina-
1 circulante en angiotensina II; esta última a continuación se li­
bera hacia sus órganos blanco por medio del torrente sanguíneo,
donde induce una respuesta fisiológica. Pruebas recientes su­
gieren que esta opinión tradicional constituye una simplifica­
ción excesiva y gruesa y que debe ampliarse para incluir los
sistemas de renina-angiotensina locales (hísticos). A este res­
pecto, tiene importancia distinguir entre sistemas de renina-an­
giotensina locales extrínseco e intrínseco.
Sistemas de rellina-angiotensina locales, extrínsecos. Dado
que la ECA se encuentra en la cara luminal de las células del
endotelio vascular en toda la circulación, y puesto que la pared
arterial (así como otros tejidos) capta (secuestra) la renina circu­
lante de origen renal, la conversión de angiotensinógeno hepáti­
co en angiotensina 1, y la de esta última (tanto circulante como
producida a nivel local) en angiotensina 11, puede ocurrir de modo
primario dentro de la pared del vaso sanguíneo o en la superficie
del mismo, mas no en la circulación en sÍ. En realidad, Danser y
colaboradores (1991 y 1992) han demostrado que muchos le­
chos vasculares generan angiotensinas 1 y 11 a nivel local, y que
m
una fracción sustancial de la producción local no ocurre en el
plasma conforme atraviesa el lecho vascular. Empero, el secues­
es
tro local de renina renal en tejidos tanto vasculares como cardia­
co participa en la producción local de angiotensinas (Kato y col.,
nt
1993; Taddei y col., 1993; Danser y col., 1994).
Sistemas de renina-angiotensina locales, intrínsecos. Es bien
aceptada la importancia fisiológica de los sistemas de renina­
u
angiotensina locales extrínsecos. Con todo, hay más controver­
ap
sias en cuanto a la importancia fisiológica de los sistemas de
renina-angiotensina locales intrínsecos, en los cuales todos los
w.
componentes del sistema provienen de la expresión local de los
genes que codifican para renina, angiotensinógeno y ECA. Mu­
chos tejidos (entre ellos cerebro, hipófisis, vasos sanguíneos,
ww
corazón, riñones y suprarrenales) expresan mRNA para renina,
angiotensinógeno, o ECA, o todos, o una combinación de los
anteriores y diversos tipos de células en cultivo obtenidos a par­
tir de esos tejidos producen renina, angiotensinógeno, ECA, o
angiotensinas 1, II Y III, o todos o una combinación de los ante­
riores (Phillips y col., 1993; Saavedra, 1992; Dzau, 1993; Baker
y col., 1992). Por ende, parece ser que los sistemas de renina­
angiotensina locales existen de manera independiente del siste­
ma basado en riñones e hígado. Aun así, todavía no está clara la
importancia fisiológica de esos sistemas de renina-angiotensina
locales intrínsecos porque la expresión de las enzimas clave es
relativamente reducida, y ningún tipo de célula único dentro de
un tejido dado parece expresar todos los componentes del siste­
ma. Esos sistemas locales no contribuyen mucho a las concen­
traciones circulantes de renina o angiotensina activas (Campbell
y col., 1991), pero contribuyen de manera sustancial,a las con­
centraciones circulantes de prorrenina.
Vías alternativas de la biosíntesis de angiotensina. Algunos
tejidos contienen enzimas procesadoras de angiotensinógeno que
no son renina y que convierten el angiotensinógeno en angio­
tensina 1 (proteasas no renina), o de manera directa en angioten­
sina 11 (p. ej., catepsina G, tonina), y enzimas procesadoras de
angiotensina 1 que no son ECA, que convierten la angiotensina 1
en 11 (p. ej., catepsina G; enzima generadora de angiotensina 11,
sensible a quimostatina; quimasa cardiaca) (Dzau y col., 1993).
Se desconoce la importancia fisiológica de esas vías.
Receptores de angiotensina. Los efectos de las angiotensinas
ocurren por medio de receptores de superficie celular específi­
cos. En 1989, Whitebread y colaboradores, así como Chiu y co­
laboradores caracterizaron desde el punto de vista farmacológi­
co dos subtipos del receptor para angiotensina. Tales subtipos
ahora se designan AT I Y AT 2 (Bumpus y col., 1991). El receptor
r
AT I tiene gran afinidad por el losartán (y derivados difeniltetrazol
.a
relacionados), afinidad reducida por el PD 123177 (y derivados
l -benzil espinacina relacionados), y afinidad baja por el CGP
om
42112A (un análogo péptido). En contraste, el receptor AT2 po­
see gran afinidad por el PD 123177 Y el CGP 42 112A pero baja
por el losartán.
s.c
Se han clonado los receptores tanto AT1 (Sasaki y col., 1991;
Murphy y col., 1991) como AT2 (Mukoyama y col., 1993). El
receptor AT I es un miembro de la familia de los receptores aco­
co
piados a proteína G (cap. 2), con siete regiones transmembrana
putativas, y presenta 359 aminoácidos de longitud. El receptor
i
AT2 posee 363 aminoácidos de longitud y siete regiones trans­
ed
membrana putativas, pero no se encuentra estrechamente aco­
plado a proteínas G. Los receptores AT1 y AT2 muestran poca
homología de secuencia (sólo tienen 32% de identidad de se­
cuencia de aminoácidos).
Hasta la fecha, todos los efectos farmacológicos de la angio­
tensina 11 parecen estar mediados por el receptor AT1, y no se ha
definido de manera inequívoca una participación funcional del
receptor AT2 . Hasta ahora, se han clonado cuatro iso formas alta­
mente homólogas del receptor AT I de ratas, y dos isoformas del
de seres humanos. Se desconoce la importancia funcional de la
heterogeneidad de los receptores.
El receptor AT2 se encuentra ampliamente distribuido en los
tejidos fetales, pero su distribución es más restringida en adul­
tos. En estos últimos, algunos tejidos contienen principalmente
receptores AT1 o AT2 , en tanto otros poseen los subtipos de re­
ceptores en cantidades similares. A este respecto, las diferen­
cias de tejido y especie son la regla, no la excepción ( Timmer­
mans y col., 1993).
Además de los bien caracterizados receptores AT1 y AT2, se
han sugerido otros subtipos de receptores que se unen a la an­
giotensina 1I, pero que no entran en el marco de clasificación
presente (p. ej., receptores bloqueados tanto por el losartán como
por el PD 123177, o que no quedan bloqueados por uno u otro
antagonista). También puede haber receptores específicos de
angiotensina (3-8) y de la (1-7).
Acoplamiento entre receptor de angiotensina y efector (fig.
31-3). Se dispone de información detallada acerca de los me­
canismos por los cuales los receptores AT1 alteran la función
celular ( Timmermans y col., 1993; Lee y Severson, 1994). Los
receptores AT1 se hallan acoplados a sistemas efectores por me­
dio de proteínas reguladoras de unión a guanina nucleótido (pro-
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Capítulo 31 Renina y angiotensina 791

espacIo intersticial

r
.a
m
almacenamiento
de Ca2+

.co
\
sensible a IP3
_

,
,
,
STAT
�
s
i co
ed

--
m
es
nt

\
\
pu
w .a
ww

RESPUESTAS CRECIMIENTO
INMEDIATAS CELULAR

31-3. Mecanismo del acoplamiento entre receptor ATJ y efector.

?anse los detalles en el texto. "?" indica que el mecanismo de acoplamiento no está claro. ATh receptor de angiotensina AT1; Ang. n, angioten­
na I1; ai, aq, {3 y y son subunidades de las proteínas G; AC, adenilil ciclasa; PLC-{3, fosfolipasa C.{3; PLD, fosfolipasa D , PLA2, fosfolipasa A2;
PI P2, fasfatidilinositol-4,5·difosfato; IPh 1,4,5-inosito1 trifosfato; PC, fosfatidilcolina; DAG, l ,2-diaci19licerol; AP, ácido fasfatídico; PPH,
fosfatidato fosfohidrolasa; PKC, proteincinasa C; PKA, proteincinasa A; AA, ácido araquidónico, PG, prostaglandinas; HETE, ácidos
hidroxieicosatetraenoicos; LT, leucotrienos; TXA2, tromboxano Al; ca, ciclooxigenasa; LO, lipooxigenasa; AP-l, factor de transcripción q4e
1
consta de heterodífnero de FOSy JUN; TK, tirosinacinasa; Stat, transductores de señal y activadores �e transcripción; {3FGF, factor del creci­
miento de fíbroblasto básico; PDGF, factor del crecimiento derivado de plaquetas; TGF-{3, factor del crecimiento transfonnador-{3; c·fos, c-jun,
c-myc y egr-I son protooncogenes; FOS y JUN son productos de la expresión de genes c-fos y c-jun, respectivamente. Las líneas punteadas
indican la vía que está disminuida por la activación del receptor ATI.
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792 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal)' cardiovasclIlar

teínas G; cap. 2). La estimulación de los receptores AT, genera
activación por medio de la proteína G Gq, de fosfolipasa C-f3.
Esta última es una enzima unida a membrana que hidroliza al
fosfatidilinositol-4,5-difosfato para generar inositol- l ,4,5-trifos­
fato y diacilglicerol. El inositol- l ,4,5-trifosfato (lP3) se une a
receptores en los canales de liberación de Ca2+ en las reservas
de Ca2+ sensiblt:,s a IP3, fenómeno que desencadena libera­
ción intracelular de Ca2+. Entra más Ca2+ en la célula desde el
exterior debido a abertura de canales del Ca2+ localizados en la
membrana celular. El Ca2+ se une a la calmodulina, y el comple­
jo de Ca2+/calmodulina activa diversas enzimas intracelulares,
como ATPasa y cinasas que contribuyen a la respuesta celular
final.
Si bien el brote inicial de diacilglicerol intracelular se deriva
del fosfatidilinositol-4,5-difosfato, los incrementos de diacilgli­
Funciones del sistema de renina-angiotensina
Desde hace mucho se ha reconocido que este sistema tiene
importancia en la regulación de la presión arterial tanto a
corto como largo plazos. Cambios moderados de las con­
centraciones plasmáticas de angiotensina 11 incrementan
de manera aguda la presión arterial; desde el punto de vista
molar, la angiotensina 11 es unas 40 veces más potente que
la noradrenalina (norepinefrina) a este respecto. Cuando
se inyecta por vía intravenosa una dosis única moderada
de angiotensina 11, la presión arterial sistémica empieza a
aumentar en segundos, rápidamente alcanza un máximo y
vuelve a lo normal en minutos. Esta respuesta presora rá­
pida a la angiotensina 11 se debe a incremento rápido de la

r
cerol se sostienen mediante activación quizá de manera indirec­
resistencia periférica total, respuesta que ayuda a conser­

.a
ta, de la fosfolipasa D (o tal vez también de la fosfolipasa C
var la presión arterial en una exposición aguda a hipoten­
sión (p. ej., pérdida de sangre, vasodilatación). Si bien la
específica para fosfatidi1colina) que hidroliza fosfatidilcolina para

generar ácido fosfatídico, mismo que a continuación se transfor­
ma en diacilglicerol mediante la fosfatidato fosfohidrolasa. La
activación de la proteincinasa C mediante diaci1g1icerol condu­
om
angioterisina 11 incrementa de manera directa la contracti·
lidad cardiaca (por medio de abertura de los canales del
Ca2+ sensibles a voltaje en miocitos cardiacos), y de mane­

s.c
ce a la fosforilación de proteínas clave, y esas fosfoproteinas
también contribuyen a la respuesta biológica. ra indirecta la frecuencia cardiaca (mediante facilitación
Además de las fosfolipasas C-f3 y D, la activación del recep­ del tono simpático, neurotransmisión noradrenérgica au­
tor AT, también desencadena estimulación de la fosfolipasa A
(probablemente por medio de incrementos del Ca2+ y la activi­
2
i co
mentada y liberación de catecolaminas suprarrenales), el
incremento rápido de la presión arterial activa un reflejo
dad de proteincinasa C), que metaboliza la fosfatidilcolina hacia barorreceptor que disminuye el tono simpático y aumenta
ed
ácido araquidónico. Este último se metaboliza más hacia prosta­ el tono vagal.
glandinas y tromboxano A2 mediante la ciclooxigenasa, y hacia
Así, la angiotensina 11 puede incrementar, disminuir o
ácidos hidroxieicosatetraenoicos y leucotrienos mediante la
m

no cambiar la contractilidad, la frecuencia y el gasto car­

lipooxigenasa. Los metabolitos del ácido araquid6nico modifi­
diacos, dependiendo del estado fisiológico, de ahí que los
es

can la respuesta celular final al activar sus propios receptores de

superficie celular. cambios del gasto cardiaco contribuyan poco, si es que lo
En algunos tipos de células, la activación del receptor AT, hacen, a la respuesta presora rápida inducida por angio­
tensina 11.
nt

disminuye el cAMP intracelular al inhibir la adenililciclasa. Este

efecto, mediado por la proteína G inhibidora G¡, reduce la acti­ Quizá tiene más importancia que la respuesta presora
u

vidad de la proteincinasa A y, así, disminuye el estado de fosfo­ rápida yace en la habilidad de la angiotensina 11 para ge­
ap

rilación de sustratos para proteincinasa A.
Además de causar diversas respuestas inmediatas, los recep­
tores AT, estimulan el crecimiento celular, en especial el de cé­
w.
nerar una respuesta presora lenta que ayuda a estabilizar
la presión arterial a largo plazo. Un suministro continuo
de dosis inicialmente supresoras de angiotensina 11 incre­

lulas musculares vasculares y cardiacas. Estos efectos se encuen­

menta de manera gradual la presión arterial; se requieren
tran mediados en parte por activación de la vía de la MAP cinasa,
días para que se alcance el efecto máximo (Brown y col.,
ww

1981). Lo más probable es que la respuesta presora lenta a

y expresión aumentada de diversos protooncogenes, en particu­
lar c-fos y c-Jun. El FOS y el JUN, los productos codificados por
los protooncogenes c-fos y c-Jun, forman un heterodímero (lla­
mado AP-1) que regula la transcripción de varios genes com­
prendidos en el crecimiento celular, incluso varios genes que
codifican para factores del crecimiento y para proteínas de la
matriz extracelular. Estudios recientes sugieren que los recepto­
res AT, causan fosforilación, mediante una o varias tirosina­
cinasas solubles, de diversas proteínas, entre ellas Stat9 1, un
factor de transcripción que puede explicar la expresión aumen­
tada de algunos protooncogenes (Bhat y col., 1994).
Si bien los mecanismos de acoplamiento entre receptor AT, y
efector se han estudiado con considerable detalle, se sabe mu­
cho menos en cuanto al acoplamiento entre receptor AT Y efec­
2 se hallan mediados por diversos mecanismos directos e
tor. Pruebas recientes sugieren que los receptores AT inhiben
2
una proteína tirosina fosfatasa relacionada con membrana por
medio de una proteína G sensible a toxina de Bacillus pertussis
(Kambayashi y col., 1994), o regulan los canales del K+, o ambos.
la angiotensina 11 esté mediada por decremento de la fun­
ción excretora renal, que desvía hacia la derecha la curva
de presión renal-natriuresis (véase más adelante).
Además de amortiguar cambios de la presión arterial a
plazos corto y largo, la angiotensina 11 altera mucho l�
morfología del sistema cardiovascular; esto es, causa hiper·
trofia de las células vasculares y cardiacas. Se están inves·
tigando de manera intensiva las inferencias fisiopatológi·
cas de este efecto de la renina-angiotensina.
Los efectos de la angiotensina 11 sobre 1ft resistenci2
periférica total, función renal y estructura cardiovasculru
indirectos. En la figura 3 1 -4 se resumen tres efectos im·
portantes de la angiotensina 11 y el modo en que estár
mediados.
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MECANISMos D
ed
D •
m
RESULTADO RESULTADO
es
nt
Fig.31-4. Resumen de los tres efe,tos principalesd, la 'lIIgiQtens;na 11 y (os mecanismos que lo median.
NA, noradrenalin(J,' �NC. �;stem a nervioso centraL
a pu
w.
Mecanismos por Los cuales la angiotensina 1I incrementa
la resistencia periférica total. La angiotensina II au­
ww
menta la resistencia periférica total (RPT) por rnedio de
efectos directos e indirectos sobre los vasos sanguineos.
Vasoconstricción directa. La angiotensina 11 constriñe
las arteriolas precapilares y, en menor grado, las vénula�
poscapilares, al activar receptores AT, localizados sobre
las células del músculo liso vascular. La angiotensina II
posce efectos diferenciales sobre el tonQ de los lechos vas­
culares en toda la circulación. La vasoconstricción directa
es más potente en riñones y un poco menos en el lecho
vascular esplácnico; el flujo sanguíneo en esas regiQnes
disminuye de manera aguda cuando se aplica angiotensi­
na 11. La vasoconstricción inducida por angiotensina 1I es
mucho menor en vasos del cerebro, y aún más débil en los
de pulmones y músculo estriado. En esas regiones, el flujo
sanguíneo en realidad puede aumentar, en especial des­
pués de cambios pequeños de la concentración del pép.
!ido, porque la presión arterial alta se opone a la respues-
Capítulo 3 J Renina y angiotensina 793
r
.a
o m
s.c
"
ico •
RESULTADO
ta vasoconstrictora relativamente débil. Con todo, los
flujos sanguíneos cerebral y coronario pueden disminuir
ante grandes ooncentraoiones circulantes de angioten­
sina II.
Aumento de la neurotransmisión noradrenérgica perifé­
rica. La angiotensina II facilita este tipo de neurotrans­
misión al: incrementar la liberación de noradrenalina a
partir de terminales nerviosas simpáticas, inhibir la recap­
tación de nQradrenalina hacia las terminales nerviosas, y
aumentar la respuesta vascular a la noradrenalina (Jackson
y col., 1985). Las concentraciones altas del péptido esti­
mulan de manera directa a las células ganglionares. La
facilitación de la neurotransmisión noradrenérgica por la
angiotensina 11 endógena se ha confirmado en animales
con hipertensión renovascular dependiente deTenina (Zim­
merman y col., 1987).
Efectos sobre el sistema nervioso central. Pequeños vo­
lúmenes de angiotensina 1I aplicados en las arterias verte­
brales incrementan la presión arterial. Este efecto se en-
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794 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
cuentra mediado por aumento de los estímulos eferentes
simpáticos a causa de un efecto de la hormona sobre los
'
núcleos circunventriculares que no se encuentran protegi-
dos por la barrera hematoencefálica (área postrema, órga­
no subfornical, y órgano vasculoso de la lámina terminal). . túbulos distales y colectores para causar retención del Nat
La angiotensina 11 transportada por la sangre también ate­
núa las reducciones (mediada por barorreceptor) de la des­
carga simpática, lo cual incrementa la presión arterial. Tanto
la angiotensina 11 transportada por la sangre como la que · tremia o hiperpotasemia, y está reducido cuando las cifras
se forma dentro del cerebro afectan al sistema nervioso
central (Saavedra, 1 992; Bunnemann y col., 1 993). El ce­
rebro contiene todos los componentes del sistema de reni­
na-angiotensina. Además, en muchos sitios del sistema
nervioso central hay inmunorreactividad parecida a la de
angiotensina, lo cual sugiere que la angiotensina 11 sirve
como neurotransmisor o regulador. Además de aumentar
el tono simpático, la angiotensina 11 también causa un efec­
to dipsógeno mediado centralmente (Fitzsimons, 1 980) e
incrementa la liberación de vasopresina a partir de la neu­
rohipófisis (Ganong, 1 984). Después de inyecciones intra­
ventriculares, se produce de manera más constante aumento
del consumo de agua, así como de la secreción de vaso­
presina, que luego de inyecciones por vía intravenosa.
Liberación de catecolaminas a partir de la médula supra­
renaL La angiotensina 11 estimula la liberación de cate­
colaminas a partir de la médula suprarrenal al despolarizar
células cromafines. Si bien tal respuesta tiene importancia
fisiológica mínima, el suministro de angiotensina 11 en in­
m
dividuos con feocromocitoma ha ido seguido de reaccio­
es
nes intensas y peligrosas.
Mecanismos por los cuales la angiotensina 11 altera la
nt
función renal. La angiotensina 11 genera efectos pronun­
u
ciados sobre la función renal para reducir la eliminación
ap
urinaria de Na+ y agua, en tanto incrementa la excreción
de K+. El efecto general de la angiotensina 11 sobre los
riñones es desviar hacia la derecha la curva de presión
w.
renal-natriuresis (véase más adelante). Al igual que los
efectos de la angiotensina 11 sobre la resistencia periférica
ww
total, los de dicho péptido sobre la función renal son poli­
facéticos.
Efectos directos de la angiotensina II sobre la resorción
de sodio en los túbulos proximales. Las concentracio­
nes muy bajas de angiotensina 11 estimulan el intercambio
de Na+/H+ en los túbulos proximales, efecto que incrementa
la resorción de Na+, Cl- y bicarbonato. Este mecanismo
afecta alrededor de 20 a 30% del bicarbonato manejado
por la nefrona (Liu y Cogan, 1 987). De manera paradóji­
ca, a concentraciones grandes, la angiotensina 11 inhibe el
transporte del Na+ en los túbulos proximales.
Liberación de aldosterona a partir de la corteza supra­
renal. La angiotensina 11 estimula la zona glomerulosa
de la corteza suprarrenal para incrementar la síntesis de
aldosterona y la secreción de la misma; asimismo, origina
efectos tróficos y facilitadores que aumentan otros estí-
mulos (p. ej., ACTH y K+). Las concentraciones muy re­
ducidas de angiotensina 11, que tienen poco efecto o nin­
guno sobre la presión arterial, desencadenan incremento
de la producción de aldosterona. Esta última actúa sobre
y eliminación de K+ y H+ (cap. 29). El efecto estimulante
de la angiotensina 11 sobre la síntesis de aldosterona y la
liberación de la misma aumenta en situaciones de hipona-
plasmáticas de Na+ y K+ están alteradas en la dirección
opuesta. Estos cambios de sensibilidad se deben en parte a
alteraciones del número de receptores de angiotensina II
en las células de la zona glomerulosa, así como a hiperpla­
sia suprarrenocortical en el estado de disminución del Nat•
r
Hemodinámica renal alterada. Las reducciones del flu­
.a
jo sanguíneo renal atenúan mucho la función excretora
de los riñones, y la angiotensina 11 reduce el flujo sanguí­
om
neo renal al: constreñir de manera directa el músculo liso
vascular renal, aumentar el tono simpático renal (un efec­
to en el sistema nervioso central), y facilitar la neurotrans­
s.c
misión noradrenérgica renal (efecto intrarrenal). Estudios
autorradiográficos y de hibridación in situ indican con­
co
centración alta de receptores AT I en los vasos rectos de la
médula renal, y la angiotensina 11 puede reducir la excre­
i
ción del Na+ en parte al disminuir el flujo sanguíneo me­
ed
dular. La angiotensina 11 también influye sobre la tasa de
filtración glomerular (TFG); comoquiera que sea, este efec­
to es variable. La angiotensina 11 origina varios efectos
que pueden alterar la tasa de filtración glomerular: 1) cons­
tricción de las arteriolas aferentes, que reduce la presión
intraglomerular y tiende a disminuir la tasa de filtración
glomerular; 2) contracción de células mesangiales, que
aminora el área de superficie capilar dentro del gloméru­
lo, disponible para filtración, y tiende también a disminuir
la tasa de filtración glomerular, y 3) constricción de las
arteriolas eferentes, que incrementa la presión intraglome­
rular y tiende a aumentar la tasa de filtración glomerular.
El resultado final de esos efectos sobre dicha tasa, que se
oponen, depende del estado fisiológico. En situaciones
normales, la angiotensina 11 reduce un poco la tasa de fil­
tración glomerular; sin embargo, durante hipotensión de
la arteria renal, predominan los efectos de la angiotensina
11 sobre la arteriola eferente, de modo que en esta situa­
ción la angiotensina 11 incrementa la tasa de filtración glo­
merular (Hall y col., 1 98 1 ); Kastner y col., 1 984). De este
modo, el bloqueo del sistema de renina-angiotensina pue­
de causar insuficiencia renal aguda en personas con este­
nosis bilateral de la arteria renal, o en aquéllas con esteno­
sis unilateral que sólo tienen un riñón (Hricik y col., 1983).
Mecanismos por los cuales la angiotensina 11 altera la
estructura cardiovascular. Varias enfermedades cardio­
vasculares se acompañan de cambios de la morfología del
corazón, o de vasos sanguíneos, o de ambos, y esos cam­
bios plantean mayor riesgo de morbilidad y mortalidad.
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Las alteraciones anatomopatológicas de las estructuras
cardiovasculares comprenden hipertrofia (incremento de
la masa de tejido), o remodelamiento (redistribución de
masa dentro 'de una estructura), o ambos. Los ejemplos
incluyen: 1 ) incremento de la proporción entre pared y luz
en los vasos sanguíneos (relacionado con hipertensión);
2) hipertrofia cardiaca concéntrica (también vinculada con
hipertensión); 3) hipertrofia excéntrica y fibrosis cardia­
cas (relacionadas con insuficiencia cardiaca congestiva e
infartos de miocardio), y 4) engrosamiento de la superfi­
cie íntima de la pared del vaso sanguíneo (vinculado con
aterosc1erosis y angioplastia). Tales cambios mórbidos de
la estructura cardiovascular se deben a mayor emigración,
proliferación (hiperplasia) e hipertrofia de células, así como
a incremento de la matriz extracelular. Las células com­
prendidas incluyen células de músculo liso vascular, mioci­
tos cardiacos y fibroblastos. Dado el hallazgo de que los
inhibidores de la ECA disminuyen muchos de los cambios
anatomopatológicos de la estructura de corazón y vasos
sanguíneos relacionados con hipertensión e insuficiencia
cardiaca, la participación del sistema de renina-angioten­
sina como mediador de la estructura cardiovascular alte­
rada, ha recibido considerable atención. A este respecto,
se ha demostrado que la angiotensina II: 1 ) estimula la
i
ed
emigración (Bell y Madri, 1 990; Dubey y col., 1 995), pro­
liferación (Daemen y col., 1 99 1 ), e hipertrofia de células
de músculo liso vascular (Itoh y col., 1 993); 2) aumenta la
m
producción de matriz extracelular por células de músculo
es
liso vascular (Scott-Burden y col., 1 990); 3) causa hiper­
trofia de los miocitos cardiacos (Baker y col., 1 992), y 4)
nt
incrementa la producción de matriz extracelular por fibro­
blastos cardiacos (Villarreal y col., 1 993; Crawford y col.,
u
1994).
Efectos de la angiotensina JI sobre la estructura cardio­
ap
vascular no mediados por factores hemodinámicos. Se
cree, que en parte, la angiotensina 11 estimula la emigra­
w.
ción, proliferación, hipertrofia, y capacidad sintética, o to­
dos esos aspectos o una combinación de los mismos, de las
ww
células de músculo liso vascular, los miocitos cardiacos, o
los fibroblastos, o todos o una combinación de los anterio­
res, al actuar de manera directa sobre células para inducir
la expresión de protooncogenes específicos. En cultivo de
células, la angiotensina II incrementa con rapidez (en mi­
nutos) las concentraciones de estado estable de mRNA para
los protooncogenes c-fos c-jun, c-myc, y egr- l Estudios
, .
recientes sugieren que la fosforilación de proteínas citosó­
licas, incluso factores de transcripción (p. ej., Stat9 1 ), por
tirosinacinasas, media los efectos de la angiotensina 11 so­
bre la expresión de protooncogenes (Bath y col., 1 994).
Las proteínas FOS y JUN, codificadas por c-fos y c-jun, se
combinan y forman AP- l , y este último altera la expresión
de varios genes comprendidos en la estimulación del creci­
miento de células (hipertrofia e hiperplasia), incluso factor
del crecimiento de fibroblastos básico, factor del crecimien­
to derivado de las plaquetas, y factor del crecimiento trans-
Capítulo 31 Renina y Qng;otensina 795
formador {3. Además, está aumentada la expresión de ge­
nes que codifican para proteínas de matriz extracelular
como colágena, fibronectina y tenascina.
Efectos de la angiotensina II sobre la estructura cardio­
vascular mediados por factores hemodinámicos. Ade­
más de los efectos celulares directos de la angiotensina 11
sobre la estructura cardiovascular, los cambios de la pre­
carga (expansión de volumen por retención de Na+) y pos­
carga (presión arterial aumentada) cardiacas, probablemen­
te contribuyen a la hipertrofia y el remodelamiento del
corazón. La hipertensión arterial también favorece la hi­
pertrofia de vasos sanguíneos y remodelación de los
mismos.
r
.a
Participación del sistema de renina-angiotensina en la
conservación a largo plazo de la presión arterial a pe­
om
sar de extremos en la ingestión del Na+ en la dieta. La
presión arterial es un determinante de importancia de la
eliminación de Na+ (Guyton, 1 990). Esto puede ilustrarse
s.c
al colocar en una gráfica la excreción urinaria de Na+ en
contraposición a la presión arterial media (fig. 3 1 -5), grá­
co
fica conocida como curva de presión renal-natriuresis. A
largo plazo, la eliminación de Na+ debe ser igual a la in­
gestión del mismo; por ende, el valor establecido para ci­
fras a largo plazo de presión arterial puede obtenerse como
la intersección de una línea horizontal que representa la
ingestión de Na+ con la curva de presión renal-natriuresis
(Guyton, 1 99 1 ) (fig. 3 1 -5). Si se fijara esta última curva,
la ingestión del Na+ en la dieta influiría mucho sobre las
cifras de presión arterial a largo plazo. Empero, el sistema
de renina-angiotensina tiene importancia en la conserva­
ción de un valor establecido constante para las cifras de
presión arterial a largo plazo, a pesar de cambios extre­
mos de la ingestión de Na+ en la dieta (fig. 3 1 -5). Cuando
dicha ingestión es baja, se estimula la liberación de reni­
na, y la angiotensina 11 actúa sobre los riñones, desviando
así hacia la derecha la curva de presión renal-natriuresis.
Por el contrario, cuando el Na+ en la dieta es alto, se inhibe
la liberación de renina, y la supresión de angiotensina II
causa desviación hacia la izquierda de la curva de presión
renal-natriuresis. En consecuencia, la intersección de la
ingestión de sal con la curva de presión renal-natriuresis
permanece cerca del mismo valor establecido, a pesar de
variaciones grandes de la ingestión del Na+ en la alimenta­
ción. Cuando se evita con fármacos la regulación del sis­
tema de renina-angiotensina, los cambios de la ingestión
de sal afectan mucho las cifras a largo plazo de presión
arterial (Hall y col., 1 980).
INHIBIDORES DEL SISTEMA DE RENINA­
ANGIOTENSINA
La angiotensina II en sí tiene utilidad limitada en el trata­
miento y no está disponible para uso terapéutico en Estados
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796 Sección V Fármacos que afectan las (ímciones renal y cardiovasclllar

ca del efecto de la ECA sobre sus sustratos, y analogía con la

Ingestión alta
de sal carboxipeptidasa A, que se sabía quedaba inhibida por el ácido
Z o D-benzilsuccínico. Ondetti, Cushman y colaboradores arguyeron
0
- -
O que podría inhibirse a la ECA mediante succinil aminoácidos que
U o
W (/) Ingestión normal
correspondían en cuanto a longitud al dipéptido desdoblado por
la ECA. Esta hipótesis resultó cierta y propició finalmente la sín­
UW
ce
de sal
W«
x o tesis de una serie de derivados carboxi alcanoil y mercapto alcanoil
W­ que actuaron como potentes inhibidores competitivos de la ECA
o ce (Petrillo y Ondetti, 1 982). El más activo fue el captopril.
«�
(/) -
�§ Efectos farmacológicos en animales y seres humanos
normales. El efecto esencial de esos compuestos sobre
valor el sistema de renina-angiotensina es inhibir la conversión
establecido
de la angiotensina 1 relativamente inactiva, en angiotensi­
PRESION ARTERIAL MEDIA na 11 activa (o la conversión de [des-Asp l]angiotensina l

r
en angiotensina I1I). De este modo, los inhibidores de la

.a
Fig. 31-5. Interacciones entre la ingestión d e sal, el mecanismo de
presión renal-natriuresis y el sistema de renina-angiotensina para es­ ECA atenú!ln las respuestas a la angiotensina 1, o las su­

tabilizar las cifras a largo plazo de presión arterial a pesar de varia­
ciones grandes de la ingestión de sodio en la dieta. (Con autorización
de Jackson y coL, 1 985.)
om
primen, pero no a la II (fig. 3 1 - 1 ). A este respecto, los
inhibidores de la ECA constituyen fármacos altamente se­
lectivos. No interactúan de manera directa con otros com­

Unidos. En su lugar, el interés clínico se enfoca en los in­
hibidores del sistema de renina-angiotensina. A este res­
pecto, los inhibidores de la ECA se utilizan ampliamente en
i
ed
s.c
ponentes del sistema de renina-angiotensina, y los princi­
pales efectos farmacológicos y clínicos de los inhibidores
de la ECA parecen surgir por supresión de la síntesis de
co
angiotensina 11. Con todo, la ECA es una enzima con mu­
chos sustratos; por ende, la inhibición de la misma puede
inducir efectos no relacionados con la reducción de las

el tratamiento, y muchos antagonistas no péptidos del re­

ceptor de angiotensina II se encuentran en diversas etapas concentraciones de angiotensina 11. Dado que los inhibi­
de investigación clínica; el losartán es el primero de esos dores de la ECA incrementan las concentraciones de bra­
m

fármacos disponible para uso clínico en Estados Unidos. dicinina, y puesto que esta última estimula la biosíntesis
de prostaglandina, la bradicinina, las prostaglandinas o
es

ambas, pueden contribuir a los efectos farmacológicos de

los inhibidores de la ECA. Además, dichos medicamentos
nt

Inhibidores de la enzima convertidora

de angiotensina (E CA)
interfieren en la retroalimentación negativa de asa tanto
corta como larga sobre la liberación de renina (fig. 31-2).
u

En consecuencia, los inhibidores de la ECA incremental)

ap

Historia. Durante el decenio de 1 960, Ferreira y colaborado­

res encontraron que los venenos de serpientes de la familia de la liberación de renina y la tasa de formación de angioten­
los crótalos, que presentan una depresión a ambos lados de la sina l. Como dichos inhibidores bloquean el metabolismo
de angiotensina 1 hacia 11, la angiotensina 1 se dirige por'
w.

cabeza, contienen factores que intensifican las respuestas a la

bradicinina. Tales factores que potencian esta última resultaron vías metabólicas alternativas, lo cual da como resultado
ww

ser una familia de péptidos que inhiben a la cininasa n, que in­
activa a la bradicinina. Erdos y colaboradores establecieron que
la ECA y la cininasa II en realidad son la misma enzima que
cataliza tanto la síntesis de angiotensina n, una potente sustan­
cia presora, como la destrucción de bradicinina, un potente va­
sodilatador.
Después del descubrimiento de factores que potencian la bra­
dicinina, se sintetizó el nonapéptido teprotida, y se probó en se­
res humanos. Se encontró que disminuye la presión arterial en
muchos pacientes con hipertensión esencial, de manera más cons­
tante que los antagonistas péptidos del receptor de angiotensina
JI, como el saralasín, que genera actividad agonista parcial. La
teprotida también ejerció efectos beneficiosos en sujetos con in­
suficiencia cardiaca. Esas observaciones clave estimularon la bús­
queda de inhibidores de la ECA que serían activos por vía oral.
El inhibidor de la ECA, eficaz por vía oral, captopril (Cushman
y col., 1 977) se creó mediante un método racional que compren­
dió análisis del efecto inhibitorio de la teprotida, inferencia acer-
incremento de la producción de péptidos como angio.
tensina ( 1 -7). Se desconoce si los péptidos con actividaf
biológica como la angiotensina ( 1 -7) contribuyen o no
los aspectos farmacológicos de los inhibidores de la ECA.
En animales y seres humanos saludables y con cifras
normales de Na+, una dosis única de un inhibidor de la
ECA por vía oral tiene poco efecto sobre la presión arte­
rial sistémica (Atlas y col., 1 983); aun así, las dosis repeti­
das durante varios días causan un pequeño decremento de
la presión arterial. En contraste, incluso una dosis única
de esos inhibidores disminuye de modo sustancial la pre­
sión arterial en sujetos normales cuando se1J.a procedido a
reducir el Na+.
Farmacología clínica. Se han sintetizado muchos inbi­
bidores de la ECA, que pueden clasificarse en tres grupos
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Capítulo 3 1 Rcnina v angi()(cllsina 797

amplios con base en la estructura química: 1 ) fármacos

que contienen sulfhidrilo, relacionados desde el punto de
vista estructural-con el captopril (p. ej. , fentiapril, pivalotril,
zofenopril, alacepril); 2) compuestos que contienen dicar­ BENAZEPRIL
boxilo, relacionados, en el aspecto estructural, con el
elanapril (p. ej., lisinopril, benazepril, quinapril, moexipril,
ramipril, espirapril, perindopril, indolapril, pentopril, in­
dalapril, cilazapril), y 3) medicamentos que contienen fós­
foro y muestran relación estructural con el fosinopríl.
Muchos inhibidores de la ECA son profármacos que con­
tienen éster, y que son inhibidores de la ECA 1 00 a 1 000 CAPTOPRIL

veces menos potentes que los metabolitos activos, pero que

tienen mucho mejor biodisponibilidad oral que las molé­

r
culas activas.

.a
En la actualidad, hay nueve ínhibidores de la ECA apro­
bados para uso en Estados Unidos (véanse las estructuras
ENALAPRIL

om
químicas en la fig. 3 1 -6), Y en todo el mundo se emplean
unos 1 6. En general, dichos fármacos difieren en cuanto a

s.c
tres propiedades: 1 ) potencia; 2) con respecto a si la inhi­
bición de la ECA se debe de manera primaria al medica­
mento en sí o a conversión de un profármaco en un meta­
bolito activo, y 3) farmacocinética (esto es, magnitud de
la absorción, efecto de los alimentos sobre esta última, vida
i co
FOSINOPRIL SOOICO

media plasmática, distribución de los tejidos, y mecanis­

ed

mos de eliminación).
No hay una razón apremiante para favorecer un inhibi­
m

dor de la ECA sobro otro, puesto que todos bloquean con

eficacia la conversión de angiotensina 1 en angiotensina
es

II, y todos tienen indicaciones terapéuticas, perfil de efec­

NH2
LlSINOPRIL

COOH (6H2) q?OH

tos adversos y contraindicaciones similares. Comoquiera
nt

que sea, el Quality-of-Llfe Hypertension Study Group

, H , 4
(Grupo de Estudio de la Calidad de Vida de Hipertensos)
©J CH2CH2C-N-C-C-N
O
u

informó que si bien el captopril y el enalapril fueron indis­

� � �
ap

tinguibles respecto de la eficacia antihipertensiva y la se­

guridad, el primero generó efecto más favorable sobre la
w.

calidad de vida (Testa y col., 1 993). Dado que la hiperten­ aUINAPRIL

sión por lo general requiere tratamiento de por vida, los
ww

temas de calidad de vida cada vez tienen más importancia

cuando se comparan los antihipertensores. Los inhibido­
res de la ECA difieren de modo notorio en cuanto a distri­
bución en los tejidos (Keilani y col., 1 995), y esa diferen­
cia tal vez podría explotarse para bloquear algunos sistemas

q?OH
RAMIPRIL

COO",-¡:¡i eH

rEY CH CH C--�-C-C-N
2 2;
H H¡ o" H H
8-
Fig. 31-6 Estructuras químicas de inhibidores de la enzima converti­
dora de angiotensina seleccionados.

El captopril y lisinopril son moléculas activas. El enalapril, quinapril,

IVJ , ��� , 3
moexipril, benazepril, fosinopril, ramipril, y espirapril son selecti­

COOH
ESPIRAPRIL
..
vamente inactivos hasta que se convierten a sus diácidos correspon­
COOC 2HSI· CH3
�� �

,
c

dientes. Las estructuras encerradas en cuadros azules quedan elimi­

' �-H q
nadas por esterasas y se sustituyen por un átomo de hidrógeno para
fA{ CH2CH2C--N-C-C-N
,
g
formar la molécula activa in vivo (p. ej. , enalapril a enalaprilat o
' 11
� � O
ramipril a ramiprilat). La estructura del moexipril difiere un poco de
la del quinapril. Los asteriscos (*) indican la sustitución dimetoxi
(posiciones 6 y 7).
sj
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798 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal )' cardiovascular
de renina-angiotensina locales en tanto se dejan otros re­
lativamente intactos. Queda por establecer si la inhibición
específica para sitio en realidad conferiría o no ventajas
terapéuticas.
Con las notables excepciones del fosinopril y el espirapril
(que muestran eliminación equilibrada por hígado y riño­
nes), los inhibidores de la ECA se eliminan de modo pre­
dominante por riñones. Por ende, la función renal alterada
disminuye mucho la depuración plasmática de casi todos
los inhibidores de la ECA, y en sujetos con deterioro renal
es necesario reducir las dosificaciones de esos compues­
tos. La actividad de renina plasmática (ARP) aumentada
genera gran capacidad de respuesta a la hipotensión indu­
cida por inhibidor de la ECA, y las dosificaciones inicia­
les de todos estos compuestos deben reducirse en sujetos
que muestran concentraciones plasmáticas altas de renina
(p. ej. , pacientes con insuficiencia cardiaca o con dismi­
nución de sal).
Captopril (CAPOTEN). Es un potente inhibidor de la ECA,
el primero que se comercializó, con una constante de inhi­
bición (K¡) de 1 .7 nM. Es el único inhibidor de la ECA que
contiene una mitad sulfuidrilo, aprobado para uso en Esta­
dos Unidos. Por vía oral, el captopril se absorbe con rapi­
dez y tiene biodisponibilidad de alrededor de 75%. Las
i
concentraciones plasmáticas máximas ocurren en el trans­
ed
curso de una hora, y el fánnaco se elimina con rapidez (la
vida media es de aproximadamente dos horas). La mayor
m
parte del medicamento se elimina en orina, 40 a 50% corno
captopril, y el resto corno dímeros disulfuro de este último
es
y disulfuro de captopril-cisteína. La dosis de captopril va­
ría de 6.25 a 1 50 mg, dos a tres veces al día; 6.25 mg tres
nt
veces al día y 25 mg dos veces al día son apropiados al
inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca e hiper­
u
tensión, respectivamente. La mayoría de los enfennos no
ap
debe recibir dosis diarias de más de 1 50 mg. Dado que los
alimentos disminuyen de 25 a 30% la biodisponibilidad
w.
oral del captopril, este último se proporciona una hora an­
tes de las comidas.
ww
Enalapril (VASOTEC). El maleato de enalapril, el segun­
do inhibidor de la ECA aprobado en Estados Unidos, no
es un profánnaco altamente activo y, corno tal, debe sufrir
hidrólisis por esterasas en hígado para producir el ácido
dicarboxílico original activo, enalaprilat. Este último es
un inhibidor muy potente de la ECA, con una K¡ de 0.2
nM. Aunque también contiene un "sustitutivo prolina", el
enalaprilat difiere del captopríl por cuanto es un análogo
de un tripéptido, más que de un dipéptido. El enalapril se
absorbe con rapidez por vía oral y tiene biodisponibilidad
oral de alrededor de 60% (que no se reduce por los ali­
mentos). Si bien las concentraciones plasmáticas máximas
ocurren antes de una hora, las cifras de enalaprilat no al­
canzan un máximo sino hasta las tres a cuatro horas. El
enalaprilat posee vida media de sólo 1 .3 h; no obstante,
debido al enlace estrecho con la ECA, tiene vida media
plasmática de unas 1 1 h. Casi todo el fánnaco se 'elimina
por riñones ya sea corno enalapril intacto o corno enala­
prilat. La dosificación oral del enalapril varía de 2.5 a 40
mg/día (dosificación única o dividida); 2.5 y 5 mg!día son
apropiados en el inicio del tratamiento contra insuficien­
cia cardiaca e hipertensión, respectivamente.
Enalaprilat (VASOTEC INJECTION). No se absorbe por
vía oral, pero está disponible para aplicación intravenosa
cuando el tratamiento oral no es apropiado. La dosifica­
ción para hipertensos es de 0.625 a 1 .25 mg por vía intra­
venosa durante cinco minutos. Esta dosificación puede
repetirse cada seis horas.
Lisinopril (PRINIVIL, ZESTRIL). Es el tercer inhibidor
de la ECA aprobado para uso en Estado$ Unidos, análogo
lisina del enalaprilat; al contrario del enalapril, el lisinopril
r
es activo por sí solo. In vitro, el lisinopril constituye un
.a
inhibidor un poco más potente de la ECA que el enalaprilat.
om
El lisinopril se absorbe con lentitud, de manera variable e
incompleta (30%) después de suministrarlo por vía oral;
las concentraciones plasmáticas altas se alcanzan en alre­
s.c
dedor de siete horas. Se elimina corno el compuesto intac­
to por riñones y la vida media plasmática es de unas 1 2 h.
El lisinopril no se acumula en los tejidos. La dosificación
co
oral varía de 5 a 40 mg/día (dosificación única o dividida);
5 y l O mg/día son apropiados para iniciar el tratamiento
contra insuficiencia cardiaca e hipertensión, respectiva­
mente.
Benazepril (LOTENSIN). El desdoblamiento de la mitad
éster por las esterasas hepáticas transfonna el clorhidrato
de benazepril, un profánnaco, en benazeprilat, inhibidor
de la ECA que es más potente in vitro que captopril,
enalaprilat o lisinopril. El benazepril se absorbe con rapi­
dez, aunque de manera incompleta (37%) después de ad­
ministración oral (no afectada por los alimentos). El bena­
zepril se metaboliza casi por completo a benazeprilat y a
los conjugados glucurónido de benazepril y benazeprilat,
que se excretan tanto en orina corno en bilis; las con­
centraciones plasmáticas máximas de benazepril y benaze­
prilat se alcanzan en aproximadamente 0.5 a I h, y de una
a dos horas después de consumirlo, respectivamente. El
benazeprilat muestra vida media plasmática efectiva de
unas l O a l I h. Con la excepción de pulmones, el benaze­
prilat no se acumula en tejidos. La dosificación oral de
benazepril varía de 5 a 80 mg/día (dosificación única o
dividida).
Fosinopril (MONOPRIL). El fosinopril sódico es el úni­
co inhibidor de la ECA aprobado para uso en Estados Uni­
dos, el cual contiene un grupo fosfinato que se une al sitio
activo de la ECA. El desdoblamiento de la mitad éster
mediante esteras as hepáticas transfonna al fosinopril, un
profánnaco, en fosinoprilat, un inhibidor de4a ECA que in
vitro es más potente que el captopril, aunque menos que el
enalaprilat. El fosinopril se absorbe con lentitud y de modo
incompleto (36%) después de suministrarlo por vía oral
(no afectada por los alimentos). El fosinopril se metaboli­
za casi por completo a fosinoprilat (75%) y al conjugado
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glucurónido de fosinoprilat, que se excretan por orina y
bilis; las concentraciones plasmáticas máximas de fosino­
prilat se alcan:z;an en alrededor de tres horas. Este último
tiene vida média efectiva en el plasma de unas 1 1 .5 h, Y el
deterioro renal no altera mucho la depuración de dicho
fármaco. La dosificación oral de fosinopril varía de l O a
80 mg/día (dosificación única o dividida).
Quinapril (ACCUPRIL). El desdoblamiento de la mitad
éster por esterasas hepáticas transforma el clorhidrato de
quinapril, un profármaco, en quinaprilat, un inhibidor de
la ECA que in vitro es casi igual de potente que el benaze­
prilat. El quinapril se absorbe con rapidez (se alcanzan
concentraciones máximas en una hora), y los alimentos
sólo afectan un poco su absorción oral (60%). El quinapril
se metaboliza hacia quinaprilat y otros metabolitos meno­
res, y el quinaprilat se excreta de modo predominante por
riñones. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máxi­
mas de quinaprilat en unas dos horas. La conversión del
quinapril en quinaprilat está reducida en sujetos con de­
cremento de la función hepática. La vida media inicial del
quinaprilat es de dos horas, aunque dicho fármaco mues­
tra una vida media terminal prolongada, de 25 h, que pue­
de deberse a unión de afinidad alta del fármaco a la ECA
hística. La dosificación oral del quinapril varía de 5 a 80
i
ed
mg/día (dosificación única o dividida).
Ramipril (ALTACE). El desdoblamiento de la mitad éster
m
por las esterasas hepáticas transforma el ramipril en rami­
prilat, inhibidor de la ECA que in vitro es casi tan potente
es
como el benazeprilat y el quinaprilat. El ramipril se absor­
be por vía oral (se alcanzan concentraciones máximas en
nt
una hora), y los alimentos no influyen sobre su absorción
oral (50 a 60%). El ramipril se metaboliza hacia ramiprilat
y hacia metabolitos inactivos (glucurónidos de ramipril y
u
ap
ramiprilat, y el éster y ácido parecido a topiperazina), y
éstos se excretan de modo predominante por riñones. Las
concentraciones plasmáticas máximas de ramiprilat se lo­
w.
gran en aproximadamente tres horas. Este último muestra
cinética de eliminación trifásica, con vidas medias de 2 a
ww
4, 9 a 1 8 y más de 50 h. Esta eliminación trifásica se debe a
distribución extensa en todos los tejidos (vida media ini­
cial), depuración·del ramiprilat libre desde el plasma (vida
media intermedia) y disociación del ramiprilat desde la ECA
hística (vida media terminal). La dosificación oral de
ramipril varía de 1 .25 a 20 mg/día (dosificación única o
dividida).
Espirapril (RENOMAX). El clorhidrato de espirapril es
un profármaco que se �ransforma mediante esterasas he­
páticas en espiraprilat, un inhibidor de la ECA que in vitro
es casi tan potente como el lisinopril. La biodisponibilidad
oral del espirapril es de 50%, y la mayor parte del mismo
se transforma en espiraprilat mediante metabolismo hepá­
tico de primer paso. Al igual que el fosinoprilat, el espira­
prilat se elimina mediante riñones e hígado, y en insufi­
ciencia renal, mecanismos de depuración no renales evitan
acumulación importante de espiraprilat (al igual que de
Capítulo 3l Rcnina y angiotcnsina 799
fosinoprilat). La conversión de espirapril en espiraprilat
se encuentra reducida en sujetos con decremento de la fun­
ción hepática. La vida media terminal del espirapril es de
unas 35 h; la dosificación oral del mismo varía de 3 a 6
mg/día (dosificación única).
Moexipril (UNIVASC). El moexipril es otro profármaco
cuya actividad antihipertensora se debe casi por completo
a su metabolito desesterificado, moexiprilat. El moexipril
se absorbe de manera incompleta, con biodisponibilidad,
al igual que el moexiprilat, de alrededor de 1 3%. Los ali­
mentos disminuyen mucho la biodisponibilidad; por ende,
el fármaco ha de tomarse una hora antes de las comidas.
El tiempo para que se alcance concentración plasmática
r
máxima de moexiprilat es de casi 90 min, y la vida media
.a
de eliminación varía de d@s a nueve horas. El límite de
dosificación recomendado es de 7.5 a 30 mg/día, en una o
om
dos dosis divididas.
Aplicaciones terapéuticas de los inhibidores de la enzi­
s.c
ma convertidora de angiotensina. Los fármacos que
interfieren en el sistema de renina-angiotensina tienen im­
co
portancia en el tratamiento de la principal causa de morta­
lidad en las sociedades modernas: enfermedad cardio­
vascular.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en
hipertensión (cap. 33). La inhibición de la ECA dismi­
nuye la resistencia vascular sistémica y las presiones arte­
riales media, diastólica y sistólica en diversos estados de
hipertensión. Los efectos se observan con facilidad en
modelos de hipertensión renal y genética en animales. En
seres humanos hipertensos, los inhibidores de la ECA por
lo general disminuyen la presión arterial (salvo cuando se
debe a aldosteronismo primario). El cambio inicial de la
presión arterial tiende a mostrar correlación positiva con la
actividad de renina plasmática y las concentraciones plas­
máticas de angiotensina 11 antes del tratamiento. Sin em­
bargo, luego de varias semanas de terapéutica, un porcen­
taj e más grande de pacientes muestra un decremento,
posible de medir, de la presión arterial, y el efecto antihi­
pertensor muestra entonces poca correlación o ninguna con
las cifras de actividad de renina plasmática previas al tra­
tamiento. Es posible que la producción local (hística) au­
mentada de angiotensina 11, o el incremento de la capaci­
dad de respuesta de los tejidos a concentraciones normales
de esta última, o ambos factores, en algunos hipertensos,
los hagan sensibles a los inhibidores de la ECA a pesar de
actividad de renina plasmática normal. Independientemente
de los mecanismos, los inhibidores de la ECA proporcio­
nan mucha utilidad clínica como antihipertensores.
La disminución a largo plazo de la presión arterial sisté­
mica que se observa en hipertensos tratados con inhibido­
res de la ECA se acompaña de desviación hacia la izquier­
da de la curva de presión renal-natriuresis (fig. 3 1 -5), y
decremento de la resistencia periférica total, en la cual hay
participación variable por diferentes lechos vasculares. El
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800 Sección V Fármacos que afectan las jimciones renal )' cardiovascular
riñón es una notable excepción a esta variabilidad, por
cuanto hay notorio efecto vasodilatador, y el flujo sanguí­
neo renal aumentado es un dato relativamente constante.
Esto no sorprende, puesto que los vasos renales poseen
sensibilidad excepcional a los efectos vasoconstrictores de
la angiotensina 11. El flujo sanguíneo renal aumentado ocu­
rre sin incremento de la tasa de filtración glomerular; en
realidad, la fracción de filtración s·e halla reducida. Las
arteriolas tanto aferentes como eferentes se encuentran
dilatadas. Por lo general, se conservan bien los flujos san­
guíneos en los lechos cerebral y coronario, donde los me­
canismos autorreguladores son potentes.
Además de causar dilatación arteriolar sistémica, los
inhibidores de la ECA incrementan la adaptabilidad de
arterias de gran calibre, lo cual contribuye a reducir la pre­
sión sistólica. La función cardiaca en hipertensión no com­
plicada casi siempre muestra poco cambio, aunque el vo­
lumen sistólico y el gasto cardiaco pueden aumentar un
poco con el tratamiento sostenido. No hay alteración de la
función barorreceptora ni de los reflejos cardiovasculares,
y las respuestas a los cambios posturales y el ejercicio casi
no cambian. Aun así, sorprende que incluso cuando se al­
canza decremento sustancial de la presión arterial, la fre­
cuencia cardiaca y las concentraciones plasmáticas de ca­
i co
tecolaminas por lo general sólo aumentan poco, si es que
ed
lo hacen. Esto quizá refleja anormalidad de la función
barorreceptora con adaptabilidad arterial aumentada, y la
pérdida de la influencia tónica normal de la angiotensina
m
11 sobre el sistema nervioso simpático.
es
Los inhibidores de la ECA reducen, pero no cambian
mucho, la secreción de aldosterona en la población gene­
nt
ral de hipertensos. Dicha secreción se conserva en cifras
adecuadas mediante otros estímulos esteroidógenos como
u
hormona adrenocorticotrópica y K+. La actividad de estos
ap
secretagogos sobre la zona glomerulosa de la corteza su­
prarrenal sólo requiere, a lo mucho, volúmenes tróficos o
permisivos muy pequeños de angiotensina 11 que siempre
w.
están presentes porque la inhibición de la ECA nunca es
completa. Sólo hay retención excesiva del K+ en personas
ww
que toman complementos de este mismo, en aquellas con
deterioro renal, o en quienes consumen otros medicamen­
tos que reducen la excreción del K+.
Los inhibidores de la ECA solos normalizan la presión
arterial en alrededor de 50% de los pacientes con hiper­
tensión de leve a moderada, y muchos consideran que es­
tos son fármacos de primera linea para tratar presión arte­
rial alta salvo en afroestadounidenses ancianos. En 90%
de los enfermos con hipertensión de leve a moderada, la
hipertensión se controlará mediante la combinación de un
inhibidor de la ECA con un bloqueador de los canales del
Ca2+, un bloqueador de los receptores a-adrenérgicos, o
un diurético (Zusman, 1 993). Los diuréticos, en particu­
lar, aumentan la respuesta antihipertensiva a los inhibido­
res de la ECA al hacer que la presión arterial se tome de­
pendiente de renina.
El objetivo del tratamiento antihipertensor no es sólo
disminuir la presión arterial sino, 10 que es más importan­
te, aminorar el riesgo general de enfermedad cardiovascu­
lar. Estudios a largo plazo con diuréticos y antagonistas de
los receptores {j-adrenérgicos muestran que, en tanto el
decremento de la presión arterial reduce la morbilidad y la
mortalidad cardiovasculares, los efectos beneficiosos de
disminuir la presión arterial se deben de manera primaria
a reducciones de la incidencia de apoplej ía, con sólo
decrementos moderados de la incidencia de infarto de mio­
cardio. Este resultado tal vez se deba a los efectos me­
tabólicos adversos de diuréticos y antagonistas de los re­
ceptores {j-adrenérgicos, o a la inhabilidad de tales fárma­
cos para revertir los cambios estructurales en corazón, o
r
vasos sanguíneos, o ambos, que pueden estar mediados
.a
por los sistemas de renina-angiotensina circulantes (endo­
crinos), o locales (paracrinos-autocrinos-intracrinos), o
om
por todos estos factores o una .combinación de los
mismos.
Debido a los efectos de los inhibidores de la ECA sobre
s.c
el remodelamiento, es posible que reduzcan la incidencia
de cardiopatía en hipertensos más que otros antihiperten­
sores; se encuentran en proceso estudios clinicos para pro­
bar esta hipótesis que se basa en: 1 ) ausencia de efectos
metabólicos adversos de los inhibidores de la ECA; 2) habi­
lidad de estos últimos para generar regresión de la hipertrofia
del ventriculo izquierdo en hipertensos; 3) habilidad de los
inhibidores de la ECA para prevenir remodelamiento ven­
tricular después de infarto; 4) la bien conocida característi­
ca de la angiotensina 11 para incrementar la emigración,
proliferación e hipertrofia celulares en el sistema cardio­
vascular, y 5) percepción cada vez mayor de que los sis­
temas de renina-angiotensina locales (hísticos) pueden
participar en la fisiopatología de la enfermedad cardio­
vascular.
Inhibldores de la enzima convertidora de angiotensina en
la disfunción sistólica del ventriculo izquierdo (cap. 34).
La disfunción sistólica del ventriculo izquierdo varía des­
de reducción asintomática y moderada del rendimiento sis­
tólico, hasta deterioro grave de la función sistólica de di­
cho ventriculo con insuficiencia cardiaca congestiva grado
IV de la clasificación de la New York Heart Association.
Ahora está claro que, a menos que estén contraindicados,
deben suministrarse inhibidores de la ECA a todo paciente
con alteraciones de la función sistólica del ventrículJ iz­
quierdo, independientemente de si presenta síntomas de
insuficiencia cardiaca manifiesta.
Durante los últimos años, en varios estudios clinieos
grandes, prospectivos, con asignación al a�ar, controlados
por placebo, se ha examinado la utilidad de los inhibido­
res de la ECA en sujetos con diversos grados de disfun­
ción sistólica del ventrículo izquierdo (Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Study [CONSENSUS],
Studies of Left Ventricular Dysfunction [SOLVD]-Treat-
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ment, V-HeFt 11, SOLVD-Prevention, Survival and Ven­
tricular Enlargement [SAVE], Acute Infarction Ramipril
Efficacy [AIRE], TRACE). Estos estudios se resumen en
el cuadro 3 (- 1 Y se describen con mayor detalle en el capí­
tulo 34. Los resultados combinados de tales investigacio­
nes indican fuertemente que la inhibición de la ECA en
sujetos con disfunción sistólica evita o retrasa la progre­
sión de insuficiencia cardiaca, aminora la incidencia de
muerte repentina e infarto de miocardio, disminuye la hos­
pitalización, y mejora la calidad de vida. Cuando la dis­
función ventricular es más grave, la inhibición de la ECA
resulta más beneficiosa.
Aunque no se entienden por completo los mecanismos
por los cuales los inhibidores de la ECA mejoran el resul­
tado en pacientes con disfunción sistólica, lo más probable
es que tenga importancia la inducción de un estado hemo­
dinámico más favorable. La inhibición de la ECA por lo
general reduce la poscarga y la tensión sistólica de pared, y
aumentan tanto el gasto cardiaco como el índice cardiaco,
al igual que los índices de trabajo y de volumen sistólicos.
La frecuencia cardiaca casi siempre se halla disminuida.
La presión arterial sistémica se reduce a veces de manera
empinada al principio, pero tiende a regresar a las cifras
iniciales. La resistencia renovascular disminuye de mane­
i
ed
ra aguda, y el flujo sanguíneo renal aumenta. Ocurre natriu­
resis como resultado de mejoría de la hemodinámica renal,
m
el estímulo reducido para la secreción de aldosterona por
angiotensina 11, y los efectos directos disminuidos de esta
es
última sobre los riñones. El volumen excesivo de los líqui­
dos corporales se contrae, lo cual reduce la circulación ve­
nt
nosa al hemicardio derecho. Un decremento adicional de­
pende de venodilatación y capacidad aumentada del lecho
u
venoso. La venodilatación constituye un efecto un poco
ap
inesperado de la inhibición de la ECA puesto que la angio­
tensina 11 tiene poca actividad venoconstrictora aguda. Con
todo, se ha informado que proporcionar a largo plazo an­
w.
giotensina 11 aumenta el tono venoso, quizá por interaccio­
nes centrales o periféricas en el sistema nervioso simpático
ww
(Schwartz y Chatterjee, 1 983; Johns y Ayers, 1 984). La res­
puesta a los inhibidores de la ECA también comprende
decrementos de ias presiones arterial pulmonar y en cuña
pulmonar, así como de los volúmenes y las presiones de
llenado de aurÍCula y ventrÍCulo izquierdos. En consecuen­
cia, disminuyen precarga y tensión diastólica de pared. El
mejor rendimiento hemodinámico da como resultado iñ­
cremento de la tolerancia al ejercicio y supresión del siste­
ma nervioso simpático. Por lo general, se conservan bien
los flujos sanguíneos cerebral y coronario, incluso cuando
la presión arterial sistémica se reduce (Romankiewicz y
col., 1983; Schwartz y Chatterjee, 1 983).
Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ECA
en la disfunción sistólica también comprenden mejoría de
la estructura geométrica ventricular. En la insuficiencia
cardiaca, los inhibidores de la ECA reducen la dilatación
ventricular y tienden a restituir la forma elíptica normal
Capítulo 3 1 Renina v allgiotensilli1 801
del corazón. Además, pueden revertir el remodelamiento
ventricular por medio de cambios de la precarga/poscar­
ga, al evitar los efectos de la angiotensina 11 sobre el creci­
miento de miocitos, o al atenuar la fibrosis cardiaca in'du­
cida por aldosterona, o por ambos factores.
Si bien la participación de los inhibidores de la ECA en
la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo se encuen­
tra establecida con firmeza, el hecho. de si esos fármacos
mejoran o no la disfunción diastólica es una pregunta im­
portante, todavía abierta. A este respecto, Friedrich y cola­
boradores ( 1 994) informaron que el suministrar enalaprilat
en las coronarias izquierdas de pacientes con hipertrofia
del ventrÍCulo izquierdo mejoró mucho la distensibilidad
r
de la cavidad ventricular.
.a
Inhibidores de la en;ima convertidora de angiotensina
en infarto de miocardio. El uso de estos medicamentos
om
en infarto está evolucionando con rapidez (Cody, 1 994).
Se han publicado varios estudios clínicos, grandes, con
asignación al azar, que comprenden miles de pacientes
s.c
(SAVE, AIRE, Gruppo Italiano per lo Studio della Strep­
tochinasi nell' Infarto Miocardico [GISSI]-3, SMILE, ISIS-
co
4, TRACE) (cuadro 3 1 - 1 ), y tales estudios proporcionan
pruebas convincentes de que los inhibidores de la ECA
reducen la mortalidad general cuando el tratamiento se
inicia durante el periodo periinfarto. A este respecto, los
estudios clínicos con dichos medicamentos en infarto pue­
den dividirse en dos grupos: 1 ) tratamiento durante varios
años de pacientes después de infarto y que presentan dis­
función sistólica del ventrÍCulo izquierdo (con insuficien­
cia cardiaca manifiesta o sin ella), y 2) tratamiento duran­
te varias semanas después de infarto, independientemente
de la función ventricular. Esos estudios sugieren que, en
sujetos de alto riesgo seleccionados (es decir, aquellos con
disfunción sistólica), los inhibidores de la ECA salvan de
40 a 70 vidas por 1 000 enfermos. El tratamiento a corto
plazo de pacientes no seleccionados después de infarto
salva unas cinco vidas por 1 000 (Pfeffer, 1 995).
Un tema importante es cuándo iniciar el tratamiento, y
cómo conservarlo. En el estudio CONSENSUS 11, se ad­
ministró enalaprilat por vía intravenosa en el transcurso
de 24 h luego de infarto y no se demostró beneficio. Dicho
estudio suscitó serias dudas acerca de suministrar inhibi­
dores de la ECA demasiado pronto después de infarto. Aun
así, en el estudio SMILE, la terapéutica con zofenopril se
inició antes de las primeras 24 h y se observó reducción de
la mortalidad en el transcurso de unos días. Lo más proba­
ble es que el dato negativo en el estudio CONSENSUS II
se explique por la hipotensión sintomática inducida por el
enalaprilat por vía intravenosa. Dado el estado actual del
conocimiento, debe iniciarse un inhibidor de la ECA por
vía oral tan pronto como sea posible, pero no después de
1 6 días tras el infarto. La terapéutica se conservará en to­
dos los pacientes al menos seis semanas, y en sujetos con
disfunción sistólica del ventrÍCulo izquierdo, el tratamien­
to con inhibidor de la ECA se conservará a largo plazo. El
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802 Sección V Fármacos que afectan las [unciones renal y cardiovascular

C u ad ro 3 1 - 1 . Resumen de los estudios clínicos acerca de inhibidores de la enzima conve rtidora de angiotensina en cardiopatía

Inhibidor Grupo de
Estudio Referencia de la ECA pacientes Resultado Comentario

CONSENSUS CONSENSUS Trial Enalapril contra ICC I V NYHA Decremento de la Insuficiencia d e bombeo
Study Group, 1 987 placebo mortalidad general reducida
(n = 257)

SOlVD-Treatment S O lV D Investigators, Enalapri1 contra ICC J I y I IJ , NYHA Decremento de la In suficiencia de bombeo

1 99 1 placebo mortalidad general reducida
(n = 2 569)

V-HeFt JI Cohn y col . , 1 99 1 Enalapril contra hi- ICC JI y 1 1 , NYHA Decremento de la Muerte repentina reducida
dralazina- mortalidad general
isosorbide
(n = 804)

r
SAVE Pfeffer y col., 1 992 Captopril contra 1M con Decremento de la Insuficiencia de bombeo e

.a
placebo disfunción asin- mortalidad general 1M recurrente reducidos
(n = 2 23 1 ) tomática del V I

om
Kleber y col . Kleber y col., 1 992 C aptopril contra ICC 1 1 , NYHA Progresión disminui-
placebo da de ICC
(n = 1 70)

s.c
SOlVD- SOlVD Investigators, Enalapril contra D isfunción asinto- Disminución de las
Prevention 1 992 placebo mática del V I muertes + hospita-
(n = 4 228) lización por ICC

CONSENSUS I I Swedberg y col., Enalaprilat, 1M

co N ingún cambio de la Hipotensión después de
1 992 después· enalapril supervivencia cnalaprilat IV
i
ed
contra placebo
(n = 6 090)

1M con ICC Decremento de la Beneficio en 3 0 dias

m

AIRE AIRE Study Ramipril contra

I nvestigators, 1 993 placebo manifiesta mortalidad general
(n = 2 006)
es

I S IS-4 I S I S Collaborative Captopri l contra 1M Decremento d e l a Tratamiento durante un

Group, 1 993 placebo mortalidad general mes
nt

(n = > 50 000)
u

G I SSI-3 G I S S I-3 lisinopril contra 1M Decremento d e la Tratamiento durante seis

Investigators, 1 994 testigos abiertos mortalidad general semanas
ap

(n = 1 9 394)

TR A C E TRACE Study Group, Trandolapril contra 1M con disfunción Decremento de la

w.

1 994 placebo del VI mortalidad general

(n = I 749)
ww

SMILE Ambrosioni y col., Zofenopril contra 1M Decremento de la Tratamiento durante seis

1 995 placebo mortalidad general semanas
(n = 1 556)

HOPE y Estudios en proceso con inhibición de la ECA a largo plazo en pacientes con arteriopatía coronaria sin disfunción ventricular
P EA C E y enfermos con alto riesgo de cardiopatía coronaria.

NOTA: 1 M , infarto de miocardio; ICC, insuficiencia cardiaca co nge sti v a ; VI, ventrículo izquierdo; N Y H A, New York Heart Association; I V, ap l i cac ión
intravenosa.

hecho de si la terapéutica a largo plazo con inhibidor de la
ECA beneficiaría a personas sin disfunción ventricular es
una pregunta abierta que se está abordando en dos estu­
dios cl ínicos que se encuentran en proceso. Sin duda, la
dosificación del inhibidor de la ECA y la duración del tra­
tam iento en diversas categorías de pacientes con cardio-
patía isquémica se refinarán de modo continuo en el trans­
curso de los próximos años.
lnhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en
el deterioro renal progresivo. La combinación de diabe­
tes e hipertensión genera de modo inexorable nefropatía
diabética y constituye la principal causa de insuficiencia
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renal en etapa tenninal. En muchas investigaciones en ani­
males (Hoelscher y col., 1 995) y en varios estudios clínicos
pequeños (K)ilani y col., 1 995), se ha demostrado que los
inhibidores de la ECA retardan mucho la pérdida de la fun­
ción renal vinculada con nefropatía diabética. Un estudio
grande, prospectivo, controlado con placebo, efectuado por
Lewis y colaboradores ( 1 993) ha establecido con claridad
que el captopril torna lenta la progresión de la nefropatía
diabética en personas con diabetes dependiente de insulina
y nefropatía establecida. A este respecto, el captopril redu­
jo mucho la proteinuria, la tasa de declinación de la depu­
ración de creatinina, y los puntos tenninales de diáli­
sis, trasplante y muerte. Esos resultados apoyan la conclu­
sión de que, a menos que esté contraindicado, los indivi­
duos con nefropatía diabética (sean nonnotensos o hiper­
tensos) deben recibir tratamiento con un inhibidor de la
ECA.
Un tema más amplio es si estos últimos han de usarse o
no de modo sistemático en pacientes no diabéticos con in­
suficiencia renal crónica. Todavía no se ha abordado este
tema en un estudio grande, a largo plazo, prospectivo, con­
trolado con placebo; comoquiera que sea, cuando las in­
vestigaciones en animales y los estudios clínicos peque­
i co
ños, menos que adecuados, se consideran en conjunto, los
ed
datos sugieren que los inhibidores de la ECA deben pro­
porcionarse en hipertensos con deterioro renal progresivo
y riesgo alto de insuficiencia renal en etapa terminal
m
(Hollenberg y Raij, 1 993). Dado que el deterioro renal pre­
es
dispone a hiperpotasemia inducida por inhibidor de la ECA,
en tales sujetos es necesario vigilar con sumo cuidado las
nt
concentraciones plasmáticas del K+. La creación de inhi­
bidores de la ECA que no inhiben el sistema de renina­
u
angiotensina intrarrenal puede mitigar estas preocupacio­
ap
nes (Keilani y col., 1 995). Es probable que estudios futuros
ampliarán las indicaciones para los inhibidores de la ECA
en nefropatía.
w.
Varios mecanismos participan en la protección renal pro­
porcionada por inhibidores de la ECA. El incremento de la
ww
presión capilar glomerular induce lesión glomerular y di­
chos fánnacos reducen este parámetro tanto al disminuir la
presión arterial como al dilatar las arteriolas eferentes re­
nales. Los inhibidores de la ECA incrementan la selectivi­
dad para penneabilidad de la membrana de filtración, lo
cual disminuye la exposición del mesangio a factores
proteináceos que pueden estimular la proliferación de cé­
lulas mesangiales y la producción de matriz, dos procesos
que contribuyen a la expansión del mesangio en nefropatía
diabética. Dado que la angiotensina 11 es un factor del cre­
cimiento, las reducciones de las cifras intrarrenales de la
misma atenúan más el crecimiento de células mesangiales
y la producción de matriz.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en
crisis renales por esclerodermia. Antes de la utilización
de inhibidores de la ECA, los pacientes con crisis renales
por esclerodennia por lo general fallecían en el transcurso
Capítulo 31 Renina y angiotensina 803
de varias semanas. En algunos estudios observacionales
pequeños, se ha sugerido que el captopril mejoró mucho
este pronóstico por lo demás ominoso.
Efectos adversos de los inhibidores de la enzima con­
vertidora de angiotensina. No se encuentran efectos me­
tabólicos adversos durante tratamiento a largo plazo con
inhibidores de la ECA. Los fánnacos no alteran las con­
centraciones plasmáticas de ácido úrico o de Ca2+ (Frohlich,
1 989) y en realidad pueden mejorar la sensibilidad a la
insulina en sujetos con resistencia a esta última y dismi­
nuir. las concentraciones de colesterol y de lipoproteína en
nefropatía proteinúrica (Keilani y col., 1 995). Las reac­
r
ciones adversas graves a los inhibidores de la ECA son
.a
infrecuentes (Materson, 1 992), y casi siempre dichos fár­
macos se toleran bien.
om
Hipotensión. Después de la primera dosis de un inhibi­
dor de la ECA quizá ocurra disminución empinada de la
presión arterial en sujetos con aumento de la actividad de
s.c
renina plasmática. A este respecto, es necesario tener cui­
dado en pacientes con disminución de sal, en aquellos que
reciben tratamiento con múltiples antihipertensores, y en
personas que muestran insuficiencia cardiaca congestiva.
En esas situaciones, el tratamiento ha de iniciarse a dosis
muy reducidas de inhibidores de la ECA, o bien es nece­
sario aumentar la ingestión de sal y suspender los diuréti­
cos antes de comenzar la terapéutica.
Tos. En 5 a 20% de los enfennos, los inhibidores de la
ECA inducen tos seca y molesta; casi nunca se relaciona
con la dosis, es más frecuente en mujeres, suele aparecer
una semana a seis meses después del inicio del tratamien­
to, y a veces exige concluir este último. Este efecto adver­
so tal vez esté mediado por acumulación en pulmones de
bradicinina, sustancia P, o prostaglandinas, o todas o una
combinación de las anteriores. Una vez que se suspenden
los inhibidores de la ECA, la tos desaparece, por lo gene­
ral antes de cuatro días (lsraili y Hall, 1 992).
Hiperpotasemia. A pesar de cierta reducción de las cifras
de aldosterona, rara vez se encuentra retención importante
del K+ en sujetos con función renal nonnal que no están to­
mando otros medicamentos que generan retención del K+.
De cualquier modo, los inhibidores de la ECA pueden causar
hiperpotasemia en personas con insuficiencia renal o en aque­
llas que toman diuréticos ahorradores del K+, complementos
del K+, bloqueadores de los ¡J-adrenorreceptores o antiinfla­
matorios no esteroides.
Insuficiencia renal aguda. La angiotensina II, al cons­
treñir las arteriolas eferentes, ayuda a conservar filtración
glomerular adecuada cuando la presión de perfusión renal
es reducida. En consecuencia, la inhibición de la ECA fa­
vorece la aparición de insuficiencia renal aguda en sujetos
con estenosis bilateral de arteria renal, o con estenosis de
la arteria que riega al riñón restante único. Asimismo, los
inhibif�ores de la ECA reducen la filtración glomerular en
individuos con insuficiencia cardiaca congestiva grave, o
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804 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
en pacientes con insuficiencia cardiaca que han recibido
tratamiento excesivo con diuréticos.
Potencial fetopático. Si bien los inhibidores de la ECA
no son teratógenos durante el periodo temprano de organo­
génesis (primer trimestre), proporcionar de manera conti­
nua esos medic�mentos durante el segundo y tercer trimes­
tres tal vez genere oligohidramnios, hipoplasia de la bóveda
craneal y pulmonar, retraso del crecimiento y muerte feta­
les, así como muerte neonatal. Esos efectos fetopáticos quizá
se originen en parte de hipotensión fetal . En tanto los inhi­
bidores de la ECA no están contraindicados en mujeres en
edad de reproducción, una vez que se diagnostica em bara­
zo es indispensable que dichos fármacos se suspendan tan
pronto como sea posible. Si es necesario, ha de instituirse
un régimen antihipertensor alternativo. El feto no tiene ries­
go de enfermedad inducida por inhibidor de la ECA si di­
chos compuestos se suspenden durante e l primer trimestre
de embarazo (Brent y Beckman, 1 99 1 ) .
Exantema cutáneo. Los inhibidores de la ECA en oca­
siones suscitan un exantema maculopapular que puede o
no generar escozor. Es posible que el exantema desapa­
rezca solo y que muestre respuesta al decremento de l a
dosificación o tratamiento breve con antihistamínicos. Es­
tos efectos adversos se atribuyeron al principio a la pre­
i
ed
sencia del grupo sulfuidrilo en el captopril ; no obstante,
también ocurre con otros inhibidores de la ECA, aunque
menos a menudo.
m
Proteinuria. Los inhibidores de la ECA se han relacio­
es
nado con proteinuria (más de 1 g/día); sin embargo, ha
sido dificil establecer una relación causal. En general, l a
proteinuria n o constituye una contraindicación para dichos
nt
medicamentos puesto que generan protección renal en al­
u
gunas nefropatías relacionadas con proteinuria, por ej em­
plo, nefropatía diabética.
ap
Edema angioneurótico. En 0. 1 a 0.2% de los pacientes,
los inhibidores de la ECA inducen inflamación rápida de
w.
nariz, garganta, boca, glotis, faringe, l abios, o lengua, o
todos o una combinación de l o s anteriores. Este efecto
ww
adverso, llamado edema angioneurótico, al parecer no se
relaciona con l a dosis y casi siempre aparece en el trans­
curso de la primera semana de tratamiento, por lo general
las primeras horas después de la dosis inicia l . La obstruc­
ción de las vías respiratorias y la insuficiencia respiratoria
pueden generar la muerte. Aunque se desconoce el meca­
nismo del edema angioneurótico, puede comprender acu­
mulac ión de bradicinina, inducción de autoanticuerpos
específicos para tej ido, o inhibición .del inactivador de l a
complemento l -esterasa. Una v e z que se suspenden los
inhibidores de l a ECA, e l edema angioneurótico desapa­
rece en horas; entretanto, es necesario proteger las vías
respiratorias del enfermo y, si es necesario, aplicar adre­
nalina, un antihistamínico, o un glucocorticoide, o todos o
una combinación de l o s anteriores (Israili y Hal l , 1 992).
Disgellsia. En individuos que reciben inhibidores de la
ECA puede sobrevenir alteración del gusto o pérdida del
mismo. Este efecto adverso, que puede ocurrir más a me­
nudo con el captopri l , es reversible.
Neutropenia. Constituye un efecto adverso infrecuente,
pero grave, de los inhibidores de la ECA. Si bien la fre­
cuencia de l a neutropenia es baj a, predomina en hipertensos
con vasculopatía de la colágena o enfermedad del parén­
quima renal . Si la creatinina plasmática es de 2 mg/dl o
más, es necesario conservar disminuida la dosis de inhibi­
dor de la ECA, y se recomendará al paciente que vigile
por si aparecieran síntomas de neutropenia (p. ej. , m al de
garganta, fiebre).
Glucosuria. Un efecto adverso en extremo infrecuente
y reversible de los inhibidores de la ECA es el escape de
glucosa hacia orina en ausencia de hiperglucemia (Cres­
r
.a
sman y col ., 1 982). Se desconoce el mecanismo.
Hepatotoxicidad. También es en extremo inhabitual y re­
om
versible, casi siempre de l a variedad col estática ( H agley y
col . , 1 99 3 ) . Se desconoce el mecanismo.
s.c
Interacciones farmacológicas. Los antiácidos pueden
reducir l a biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA;
co
la capsaicina empeora la tos inducida por estos últimos;
los antiinflamatorios no esteroides disminuyen la respues­
ta antihipertensora a dichos inhibidores, y los diuréticos
así como l o s complementos del K+
ahorradores del K+,
exacerban la hiperpotasemia inducida por inhibidores de
la ECA. Estos últimos fármacos incrementan l as concen­
traciones plasmáticas de digoxina y l itio y aumentan las
reacciones de hipersensibilidad al alopurino l .
Antagonistas n o péptidos d e los receptores
de angiotensina 11
Historia. Los intentos por crear antagonistas de los receptores
de angiotensina 1I, útiles en clínica, se remontan a principios del
decenio de 1970, y tales intentos iniciales se concentraron en
análogos péptidos de angiotensina ( Page y Bumpus, 1 974; Regoli
y col., 1974). El saralasín, l -sarcosina,8-isoleucina angiotensi­
na 1 I y otras angiotensinas con sustitución 8 fueron potentes
antagonistas de los receptores de angiotensina 1I, pero no tuvie­
ron utilidad clínica debido a la falta de biodisponibilidad oral
y porque todos los antagonistas péptidos de los receptores
de angiotensina 1I expresaron actividad agonista parcial inacep­
table.
Si bien los esfuerzos iniciales por crear antagonistas no pépti­
dos de los receptores de angiotensina no dieron buen resultado, a
principios del decenio de 1 980 ocurrió un avance importante con
la publicación de patentes ( Furakawa y col., 1982) de una serie
de derivados del ácido imidazol-5-acético, que atenuaban las res­
puestas presoras a la angiotensina 1I en ratas. Más tarde se en­
contró que dos de los compuestos descritos en la� patentes, el S-
8307 y el S-8308 eran antagonistas no péptidos de los receptores
de angiotensina n, altamente específicos, aunque muy débiles,
que no tenían actividad antagonista parcial ( Wong y col., 1 988;
Chiu y col., 1 988). En un instructivo ejemplo de diseño de fárma­
cos, el modelado molecular de esos compuestos guía dio lugar a
la hipótesis de que sus estructuras tendrían que extenderse con
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Capitulo 31 Renina y angio/ensina 80S

A B
Agrandamiento de la molécula S-8308
aquí, con adición de
residuos acfdicos

Residuos acídicos
faltantes en el S-8308

.
Compuestos guía
B: S-8307 X = el leso = 40 �M
S-8308 X = NO, leso = 15 �M

r
o

.a
N
I

m
H o
-ooe
n·butil /''-

o
s.c
ANGIOTENS1NA 11

ico EXP6155
ED30 (I.v.) =
leso = 1 .2 �M
1 0 mglkg
ed

el

�p, --,c,
m

/,
, , OH
n - buti l ",
N
es

LOSARTAN
nt

o
pu

/''V'
K� N8
N�
a

'N _ N
IC" IC" IC50
w.

EXP6803 = 0 . 1 2 �M EXP77 1 1 = O.23�M = O.0 1 9 JI M

EDlO (ivl = 1 1 mg/kg EDlO (ivl = 3.7 mg/kg ED" (ivl = 0.80 mg/kg
EDlO (poi 1 1 mg/kg EDlO (poi 0.59 mg/kg
ww

= =

Fil!_ 3 1- 7 A.
. Rt'lOC¡¡lll hipotética ('litre S-8J08 (compuesto ¡:uía de Takeda) )' la IlItgiofellsinu /J. y estrategias de diseiio para tWIII(!lltar /tI
aJinit/tu[ de IIlliú" de ""/ugo/tistas 1m péptidos al receptor de (III1:;01eIl5ill" //. La.\' letras ¡"dican las regiolle.\' ('orY(·.'�polldiellles ¡Id S-8308 y fu
tmg;o(ellsiml ll. B. Guía que cOI/dujo a/ tle.w:llbrimh'lIlo dellosar/1Í1l (COIl ulI(Ori:.ucirJll lle Timmermalls el al .. /993).

objeto de imitar de modo más perfecto el fannacóforo de angio­ clínica (p. ej. . candesaTlan, irbesaTlán, volsartán, telmisartán,
3 1 -7). Por medio de una hábil serie de modifica­
tensina 11 (fig. eprosartán, zolasartán).
ciones por pasos (fig. 3 1 -7), se creó el losanán (DuP 753), poten­
te antagonista no péptido de los receptores de angiotensina 1 1 ,
Efectos farmacológicos. Los antagonistas no péptidos
activo por vía oral y selectivo (Timmermans y col.. 1 993). En
de los receptores de angiotensina 1 1 se dividen en tres gru­
1 995, la Unitcd States Food and Drug Administration aprobó el
pos farmacológicos: aquellos que bloquean de modo
!osartán para uso clínico. Desde el descubrimiento de dicho fár­
maco. muchas compañías han estado creando muchos antagonis­
selectivo a los receptores ATl > los que antagonizan de ma­

tas no péplidos de los receptores de angiotensina 11, y al menos nera selectiva a los receptores AT:!, y aquellos que mues­
1 5 compuestos se encuentran en di versas etapas de investigación tran antagonismo equili brado de ambos subtipos del recep-
806 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
tor de angiotensina n. Dado que todavía no se ha descu­
bierto una función para el receptor AT2, casi todos los com­
puestos en investigación clínica, así como el losartán son
antagonistas selectivos de los receptores AT l . Empero, las
preocupaciones teóricas de que la estimulación de los re­
ceptores AT2 sin oposición puede generar efectos adver­
sos a largo plazo han fomentado la búsqueda de antagonis­
tas equilibrados (p. ej. , BIBS39).
Timmermans y colaboradores ( 1 993) han revisado de
manera extensa las propiedades farmacológicas de los an­
tagonistas de los receptores ATI . Esos compuestos en po­
tencia bloquean la unión de agonistas y antagonistas de la
angiotensina n, radiomarcados, a los receptores ATI en
membranas de diversos tejidos. In vitro, los antagonistas
de los receptores AT 1 inhiben los efectos contráctiles de la
angiotensina n en todas las preparaciones de músculo liso
vascular, e in vivo los bloqueadores de los receptores ATI
evitan y revierten todos los efectos conocidos de la angio­
tensina n, entre ellos: 1 ) respuestas presoras rápidas; 2)
respuestas presoras lentas; 3) efectos estimulantes sobre
el sistema nervioso simpático periférico; 4) todos los efec­
tos en el sistema nervioso central (sed, liberación de vaso­
presina, tono simpático); 5) liberación de catecolaminas
suprarrenales; 6) secreción de aldosterona; 7) todos los
efectos directos e indirectos de la angiotensina n sobre
i
riñones, y 8) todos los efectos que favorecen el crecimien­
ed
to. Los bloqueadores de los receptores AT 1 reducen la pre­
sión arterial en animales con hipertensión renovascular y
m
de origen genético, así como en animales transgénicos que
expresan en exceso el gen que codifica para la renina. Con
es
todo, los antagonistas de los receptores AT 1 tienen poco
efecto sobre la presión arterial en animales con hiperten­
nt
sión con cifras reducidas de renina, por ej emplo ratas
hipertensas por acetato de desoxicorticosterona-sal. Casi
u
todos los inhibidores muestran antagonismo competitivo
ap
y superable; no obstante, algunos poseen antagonismo in­
superable, hecho que ha dado lugar a la idea de que puede
w.
haber receptores AT1 en dos conformaciones con afinida­
des diferentes por diversos antagonistas (Robertson y col.,
ww
1 994). Los antagonistas de los receptores AT1 parecen ser
sumamente selectivos, no desplazan a ligandos que se unen
a canales del Ca2+ o receptores adrenérgicos, muscarínicos,
dopaminérgicos, serotoninérgicos, opioides, o de neuro­
tensina, y no antagonizan los efectos de vasopresina, cate­
colaminas, acetilcolina, serotonina, bradicinina o histamina.
Farmacología clínica. El losartán muestra biodisponi­
bilidad oral de alrededor de 33% y se absorbe con rapidez
(concentraciones plasmáticas máximas en una hora) . El
losartán en sí constituye un potente antagonista competiti­
vo de los receptores AT 1 ; empero, tiene vida media breve
(unas dos horas). La eficacia de un régimen de dosifica­
ción de una vez al día se explica por el hecho de que alre­
dedor de 1 4% de una dosis oral de losartán en seres huma­
nos se convierte en un metabolito del ácido 5-carboxílico,
denominado EXP-3 1 74, antagonista no competitivo de los
receptores AT 1 , l O a 40 veces más potente que el losartán,
y tiene vida media mucho más prolongada (seis a nueve
horas) que dicho medicamento. Este último no debe con­
siderarse como un profármaco porque el bloqueo del re­
ceptor AT1 después de una dosis de losartán se debe a
los efectos combinados del mismo y el EXP-3 1 74. Des­
pués de una dosis de 50 mg de losartán, las concentracio­
nes plasmáticas máximas medias de este último (a una hora)
y de EXP-3 1 74 (a tres horas) son de alrededor de 1 98
y 462 ng/ml, respectivamente. Alrededor de 4 y 7% de una
dosis de losartán aparece sin cambios en orina y como
EXP-3 1 74. La dosis de losartán debe reducirse en pacien­
tes con deterioro hepático. Ni este último ni el EXP-3 1 74
cruzan de manera importante la barrera hematoencefá­
r
lica.
.a
om
Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de los re­
ceptores de angiotensina 11. La primera indicación apro­
bada para el losartán (COZZAR) es contra hipertensión.
s.c
A este respecto, 50 mg/día (dosis única) parece ser la do­
sis con eficacia tanto mínima como máxima. En la mayo­
ría de los enfermos, las dosis más bajas son ineficaces, y
co
las más altas no son más útiles. En algunos individuos, 25
mg dos veces al día proporcionan una respuesta antihiper­
tensiva más uniforme durante 24 h. Asimismo, se reducirá
la dosificación a 2 5 mg en sujetos con disminución del
volumen intravascular. La eficacia antihipertensiva de
losartán es casi igual a la del enalapril. El losartán induce
un importante efecto uricosúrico, lo que da como resulta­
do decremento de las concentraciones plasmáticas de áci­
do úrico. Todavía no se dispone de datos provenientes de
estudios clínicos en los que se examine la eficacia de
los antagonistas de los receptores AT1 en disfunción sistó­
lica del ventrículo izquierdo y deterioro renal progresivo.
Con todo, al igual que con los inhibidores de la ECA, lo
más probable es que las indicaciones clínicas de los anta­
gonistas de receptores AT1 se ampliarán de manera gra­
dual.
Efectos adversos. Al contrario de los inhibidores de
la ECA, el losartán no causa tos, y no se ha relacionado
con edema angioneurótico. La experiencia clínica insu­
ficiente impide obtener información detallada acerca de
las reacciones adversas a los antagonistas de los recep­
tores AT1 • Al igual que los inhibidores de la ECA, dichos
antagonistas pueden causar hipotensión en personas con
cifras plasmáticas de renina aumentadas, e hiperpota­
semi a en suj etos con nefropatía o en quienes toman fár­
macos ahorradores de potasio. Asimismo al igual que con
los inhibidores de la ECA, los antagonistas dé los recepto­
res AT1 poseen potencial fetopático y deben suspenderse
antes del segundo trimestre del embarazo. Se han in­
formado molestias gastrointestinales, cefalalgia y aturdi­
miento.
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Capítulo 31 Renilla .\· angiotensina 807

P E RSPECTIVAS y de la endopeptidasa neutra (EPN; EC 3 .4.24. 1 1 ), que des­

integra el péptido natriurético auricular (PNA). Los inhi­
Inhibidores de la renina
bidores de la ECA son eficaces contra hipertensión ton
�
cifras altas y normales de renina; con todo, por lo general
Se han creado cuatro tipos de estos inhibidores: 1 ) anti­
son mucho menos eficaces contra ,estados de hipertensión
cuerpos contra renina; 2) análogos del prosegmento de la
relacionados con expansión del volumen y cifras de reni­
prorrenina; 3) análogos del pepstatín, y 4) análogos del
na suprimidas. Dado que la expansión de volumen cons­
angiotensinógeno. Se han sintetizado muchos inhibidores
tituye un potente estímulo para la secreción cardiaca de
de la renina; sin embargo, la biodisponibilidad reducida
péptido natriurético auricular, potente hormona hipoten­
ha obstaculizado el despliegue clínico de este grupo de
sora, la inhibición de la endopeptidasa neutra puede dis­
fármacos. A este respecto, únicamente los análogos del
minuir la presión arterial en hipertensión con expansión
angiotensinógeno parecen tener potencial de perfecciona­
de volumen. De este modo, la fusión de los efectos inhibi­
miento clínico. Esta clase de inhibidores de la renina com­
torios de la ECA y de la endopeptidasa neutra en una en­
pite con el angiotensinógeno por la unión al sitio activo de
tidad molecular única proporciona antihipertensores de

r
renina; empero, al contrario del angiotensinógeno, la reni­

.a
"amplio espectro" eficaces en' la mayoría de los hipertensos.
na no desdobla a esos inhibidores de la misma.
Esos fármacos también pueden resultar más útiles que
Cuando se aplican en seres humanos, los inhibidores de

om
los inhibidores de la ECA en insuficiencia cardiaca con­
la renina reducen actividad de renina plasmática y, así, las
gestiva.
concentraciones plasmáticas de angiotensina 1, angiotensi­

s.c
na 11 y aldosterona. Debido a interrupción de los mecanis­
mos de retroalimentación negativa de asas corta y larga, la Tratamiento con genes en hipertensión
concentración absoluta de la proteína de renina en realidad
aumenta. Los inhibidores de la renina disminuyen la pre­
sión arterial en hipertensos y en sujetos normotensos con
co
En la actualidad se dispone de muchos medicamentos para
tratar hipertensión, y el control de la presión arterial alta
i
decremento de sal (Foote y Halstenson, 1 993 ; Frishman y
ed
ya no está limitado por la falta de compuestos eficaces.
col., 1 994).
Aun así, dado que la hipertensión casi siempre constituye
Varios inhibidores de la renina (análogos del angioten­
un trastorno de por vida que no genera dolor, el apego a la
sinógeno) se encuentran en investigaciones fase 11. El
m

prescripción es el principal obstáculo para controlar la hi­

ena1kirén (A-64662), un dipéptido, es un inhibidor eficaz
es

pertensión en un porcentaje importante de pacientes. En

de la renina pero debe aplicarse por vía intravenosa. Por
consecuencía, el siguiente avance sensacional en la inves­
otro lado, varios inhibidores no péptidos de la renina, en­
tigación con respecto a hipertensión quizá sea la creación
nt

tre ellos el remikirén (Ro 42-5892), A-725 1 7 Y A-74273 ,

de terapéuticas para la misma que sean semipermanentes,
presentan biodisponibilidad oral moderada y se muestran
y que sólo requieran atención ocasional. El tratamiento con
u

muy promlsonos.
genes (cap. 5), dirigido a anular el sistema de renina-an­
ap

giotensina, constituye un enfoque especulativo aunque

Inhibidores dobles de l a enzima convertidora concebible en la terapéutica semipermanente o permanen­
w.

de angiotensina y de la endopeptidasa neutra te de la hipertensión. A este respecto, se han sugerido dos

métodos: una estrategia con gen mutante que codifica para
ww

Varios grupos (Gros y col., 1 99 1 ; Bralet y col., 1 994; French el angiotensinógeno (Jackson, 1 992) y una estrategia de
y col . , 1 994) han creado inhibidores dobles de la ECA antisentido (Gyurko y col., 1 993).

Véase una descripción más completa acerca de hipertensión en el capítulo 209 de Harrison: Principios de Medicina
Interna, 1 3" ed., McGraw-HilI Interamericana de España, 1 994.

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