Anda di halaman 1dari 27

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.

ar
CAPITULO 31

RENINA Y ANGIOTENSINA

Edwin K. Jackson y James C. Garrison

A principios del decenio de 1970, la interrupción farmacológica del sistema de renina-an­


giotensina sólo se consideró razonable para pacientes con hipertensión y cifras altas de
renina. Empero, durante los años siguientes, a partir de finales del decenio de 1970, ocurrió
una extraordinaria expansión de las indicaciones clínicas en la interrupción farmacológica
de dicho sistema con el advenimiento de los inhibidores de la enzima convertidora de angio­
tensina, (ACE o ECA). De modo sorprendente, dichos fármacos han resultado eficaces no

r
sólo en pacientes con hipertensión y cifras grandes de renina, sino también en muchos indi­

.a
viduos con hipertensión esencial que tienen concentraciones normales de actividad de reni­

om
na plasmática. En fecha más reciente, se ha difundido el uso de los inhibidores de la ECA en
sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y nefropatía diabética;
quizá se descubran otras indicaciones de los medicamentos que interfieren en el sistema de

s.c
renina-angiotensina. El conocimiento de que ese sistema posee participación importante en
la fisiopatología de varias enfermedades prevalecientes ha generado un enorme esfuerzo
por explorar todos los aspectos de la renina-angiotensina, y la formulación de nuevos méto­
co
dos para inhibir sus efectos. Tales esfuerzos han quedado pagados generosamente, en parti­
cular durante los últimos años, y el conocimiento acerca del sistema de renina-angiotensina
i
y los métodos farmacológicos para manipularlo han crecido de manera impresionante. El
ed

objetivo de este capítulo es proporcionar una exposición actualizada de: 1) los aspectos
bioquímicos, de biología molecular y celular, y fisiológicos, del sistema de renina-angioten­
m

sina; 2) las propiedades farmacológicas de los medicamentos que interrumpen dicho siste­
ma, y 3) la utilidad clínica de los inhibidores del sistema de renina-angiotensina. Las aplica­
es

ciones terapéuticas de los fármacos que se analizan en este capítulo también se comentan
en los capítulos 32, 33 Y 34.
u nt
ap

SISTEMA DE RENINA-ANGIOTENSINA por el desdoblamiento enzimático de la angiotensina 1 por otra


w.

enzima, llamada enzima convertidora de angiotensina. Se de­


Historia. En 1 898, Tiegerstedt y Bergman encontraron que los mostró que el octapéptido es la forma más activa y su síntesis
extractos salinos brutos del riñón contenían una sustancia presora realizada en 1 957 por Schwyzer y Bumpus hicieron que el mate­
ww

que denominaron renina. Su descubrimiento tuvo vínculo obvio rial estuviera disponible para estudio intensivo (Page y Bumpus,
con el problema de la hipertensión arterial y su relación con ne­ 1 974; Skeggs, 1 984).
fropatla, que se había propuesto en la investigación efectuada En 1 958 se efectuaron más progresos, cuando Gross sugirió.
por Richard Bright unos 60 años antes. Con todo, se generó re­ que el sistema de renina-angiotensina participaba en la regula­
lativamente poco interés hasta 1 934 cuando Goldblatt y colabo­ ción de la secreción de aldosterona. Pronto se demostró que los
radores mostraron de modo convincente que es posible produqir riñones son importantes en esa regulación y que la angiotensina
hipertensión persistente en perros mediante constricción de las sintética, en volúmenes diminutos, estimula la producción de
arterias renales. En 1 940, Braun-Menéndez y colaboradores, en aldosterona en seres humanos. Más aún, se notaron tasas altas
Argentina, así como Pfge y Helmer en Estados Unidos, infor­ de secreción de cenina ante disminución experimental del Na+
maron que la renina era una enzima que actuaba sobre un sustrato (Gross, 1 968). Así, el sistema de renina-angiotensina llegó a
de proteína plasmática para catalizar la formación del material reconocerse como un mecanismo para estimular síntesis de
presor real, un péptido, que el primer grupo denominó hiperten­ aldostecona y secreción de la misma, y como un importante
sina, y el segundo, angiotensina. Esos dos términos persistieron mecanismo fisiológico en la regulación homeostática de la pre­
casi 20 años, hasta que se acordó renombrar la sustancia presora sión arterial y la composición de electrólitos de los líquidos cor­
como angiotensina, y llamar al sustrato plasmático angiotensi­ porales.
nógeno. A mediados del decenio de 1 950, se reconocieron dos A principios del decenio de 1 970, se descubrieron polipépti­
formas de angiotensina, el primero es un decapéptido (angioten­ dos (no activos por vía oral), que inhibieron la formación de
sina 1), y el segundo, un octapéptido (angiotensina 11), formado angiotensina 11 o bloquearon a los receptores de la misma, y

785
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
786 Sección V Fármacos qlle afe ctan las filll ciones renal)' cardio vascular

estudios experimentales con esos inhibidores revelaron impor­ la resistencia periférica, los efectos renales de la angioten ­
tantes intervenciones fisiológicas y fisiopatológicas para el sis­ sina II también comprenden múltiples mecanismos que
tema de renina-angiotensina. Tales datos inspiraron la creación interactúan (véase más adelante).
de una nueva y ampliamente eficaz clase de antihipertensores,
los inhibidores de la ECA activos por vía oral. En estudios expe­
rimentales y clínicos subsecuentes con dichos inhibidores, se Componentes del sistema de renina-angiotensina
descubrieron otras participaciones del sistema de renina-angio­
tensina en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia car­ Renina. El volumen de esta última liberado por los riñones es
diaca, enfermedad vascular e insuficiencia renal, datos que pro­ el principal determinante de la tasa de producción de angioten­
porcionaron más ímpetu en la creación de nuevas clases de sina 11. La renina es sintetizada, almacenada y secretada hacia la
medicamentos que bloquean al sistema de renina-angiotensina. circulación renal por las células yuxtaglomerulares granulares
En patentes otorgadas en 1982 (Furakawa y col., 1982), se infor­ que yacen en las paredes de las arteriolas eferentes conforme
mó que los derivados del ácido imidazol-5-acético atenuaban la entran en los glomérulos.
vasoconstricción inducida por angiotensina n. Después se de­ La renina constituye una aspartil proteasa que ataca un núme­
mostró que dos de esos compuestos, el S-8307 y el S-8308, son ro restringido de sustratos. Su principal sustrato natural es una
antagonistas selectivos y competitivos de los receptores de an­ arglobulina, el angiotensinógeno. La renina rompe el enlace

r
.a
giotensina n. Estos compuestos guía se mejoraron con rapidez y entre los residuos 10 Y 11 en el amino terminal de esta proteína
dieron lugar al losartán (DuP 753), un potente antagoni'sta no para generar angiotensina 1. La forma activa de la renina es una

om
péptido de los receptores de angiotensina n, activo por vía oral glucoproteína que contiene 340 aminoácidos. Se sintetiza como
y sumamente selectivo (Carini y Duncia, 1988). A últimas fe­ una preproenzima de 406 residuos aminoácidos que se procesan
chas, se aprobó el losartán para uso clínico en Estados Unidos, y a prorrenina, una forma madura pero inactiva de la proteína. La

s.c
muchos otros antagonistas no péptidos de los receptores de an­ prorrenina es activada finalmente por una enzima todavía no
giotensina n se encuentran en diversas etapas de investigación caracterizada que elimina 43 aminoácidos del amino terminal
( Timmermans y col., 1993). de la prorrenina. Un gen que codifica para la renina ha sido ob­
co
jeto de clonación, y la enzima humana recombinante ha sido
cristalizada y estudiada por medio de difracción de rayos X. Es
Aspectos generales similar a otras aspartil proteasas por cuanto tiene una estructura
i
ed
bilobular con una hendidura que forma el sitio activo (Imai y
El sistema de renina-angiotensina posee importancia en la col., 1983; Inagami, 1989; Sielecki y col., 1989).
Tanto la renina como la prorrenina se almacenan en las célu­
regulación de la presión arterial a plazos tanto cortos como
m

las yuxtaglomerulares y, cuando se liberan, circulan en la san­


largos. Los factores que disminuyen esta última, como los
gre. La concentración de prorrenina en la circulación es unas lO
es

decrementos del volumen sanguíneo efectivo (debidos a, veces mayor que la de la enzima activa. La vida media de la
por ejemplo, dieta con reducido contenido de sodio, diuré­ renina circulante es casi de 15 mino No está claro el estado fisio­
ticos, pérdida de sangre, insuficiencia cardiaca congesti­
nt

lógico de la prorrenina circulante. En algunos otros tejidos se


va, cirrosis hepática o síndrome nefrótico), o disminucio­ sintetizan formas sumamente relacionadas de renina (isorrenina).
u

nes de la resistencia periférica total (dependiente de, por La glándula submaxil!lr de ratón presenta contenido extraordi­
ej emplo, vasodilatadores) activan la liberación de renina a
ap

nariamente grande de renina y prorrenina, y el estudio de dicho


partir de los riñones. tejido ha proporcionado información crítica acerca de la estruc­
La renina es una enzima que actúa sobre el angiotensi­ tura y el procesamiento de esas proteínas.
Control de la secreción de renina (lig. 31-2).
w.

La secreción de
nógeno (sustrato de renina) para catalizar la formación del
decapéptido angiotensina 1. A continuación, este decapép­
renina a partir de las células yuxtaglomerulares está controlada
ww

de manera predominante por tres vías, dos que actúan a nivel


tido se desdobla mediante la enzima convertidora de an­
local dentro de los riñones, y una tercera que funciona en todo el
giotensina para dar como resultado el octapéptido angio­ sistema nervioso central (SNC) y que está mediada por libera­
tensina 11. En la figura 3 1 - 1 , se muestra una representación ción de noradrenalina a partir de nervios noradrenérgicos renales.
de las vías bioquímicas del sistema de renina-angiotensina. El primer mecanismo intrarrenal que controla la liberación de
La angiotensina II actúa por medio de mecanismos di­ renina se denomina vía de la mácula densa (fig. 31-2, arriba).
versos pero coordinados para aumentar la presión arterial La mácula densa se encuentra adyacente a las células yuxtaglo­
hacia lo normal . El péptido funciona de varias maneras merulares y está compuesta de células epiteliales cilíndrica s es­
con obj eto de incrementar la resistencia periférica total y, pecializadas que se localizan en la pared de esa parte de la rama
así, contribuye a la regulación a corto plazo de la presión ascendente gruesa cortical que pasa entre las arteriolas aferente
arterial. Quizá tiene más importancia la habilidad de la y eferente del glomérulo (fig. 29-1). Un cambio de la resorción

angiotensina 11 para inhibir la excreción de Na+ y agua por de NaCl por la mácula densa da como resultado transmisión de
señales químicas hacia las células yuxtaglomeru1ares cercanas, .
los riñones. Como elucidaron Hall y colaboradores ( 1 980),
que modifican la secreción de renina. Los incrementos del flujo
los cambios de la función renal inducidos por angiotensi­ de NaCl a través de la mácula densa inhiben la liberación de
na 11 tienen importancia en la estabilización a largo plazo renina, y las disminuciones, la estimulan. Si bien hay controver­
de la presión arterial en oscilaciones grandes de la inges­ sias al respecto, las señales químicas que median la vía de la
tión de Na+ en la dieta. Al igual que con sus efectos sobre mácula densa pueden comprender tanto adenosina (Itoh y co1.,
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 31 Renina y angiotensina 787

21 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-H is-Pro-Phe-His- lIe-His-Ser-R

1 2 3 4 5 6 7 8 10
NH2-Asp t rg-Val-Tyr-lle-HiS-pro f h

. I-----�

2
=.
3
•4 5 6
......
7
..;.
8 9 10
NH2-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe.His-Leu-COOH

..------_.----------�..

J ¡.

r
.a
2 3 4 5 6 7 8
. ....... .. �
l.
..

om
i
Nn?'-I"'\::¡UaI"'l Val-Tyr-lIe-His-Pro-Phe-COOH

••••••••••••••••••••••••••••

s.c

T
2 3 4 5 6 7 8
NH2-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-COOH
i co
ed

1 2 3 4 5 6 7
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-COOH
m
es

• •
nt

Endopeptidasas
Aminopeptidasa
• (24.15; 24.11; 24.26)
Enzima convertidora de angiotensina
u
ap

Fig. 31-1. Formación de péptidos angiotensina.

Las flechas continuas muestran las vías clásicas, y las punteadas, vías alternativas menores. Las estructuras de las
w.

angiotensinas mostradas son las que se encuentran en seres humanos, caballos, ratas y cerdos; la fonna bovina tiene valina
en la posición 5. Se describe la secuencia N-tenninal del angiotensinógeno humano.
ww

1985; Weihprecht y col., 1990) como prostaglandinas (Gerber y que la cifra necesaria para el transporte de la mitad del máximo,
col., 1981; Greenberg y col., 1993); la primera se libera cuando las variaciones fisiológicas de las concentraciones luminales de
el transporte de NaCl aumenta, y la segunda, cuando dis­ Na+ en la mácula densa muestran escaso efecto sobre la libera­
minuye. A este respecto, la adenosina, que actúa por medio ae ción de renina (esto es, el simportador pertnanece saturado con
un receptor de adenosina Ah inhibe la liberación de renina respecto al Na+). Por otro lado, los cambios fisiológicos de la
(Jackson, 1991), y las prostaglandinas la estimulan (Jackson y concentración de Cl" en la mácula densa generan profundos efec­
col., 1982). tos sobre la liberación de renina mediada por esta última estruc­
Si bien un cambio del transporte de NaCl por la mácula densa tura (Lorenz y col., 1991).
es el fenómeno clave que regula la vía de esta última, la regula­ El segundo mecanismo intrarrenal que controla la liberación
ción de dicha vía depende más de l a concentración luminal de de renina se denomina vía del barorreceptor intrarrenal (fig.
CI" que del Na+. El transporte de NaCI hacia la mácula densa 31-2, centro). Los incrementos y decrementos de la presión arte­
está mediado por el ilimportador de Na+-K+-2Cl", y las concen­ ria l en los vasos preglomerulares bloquean y estimulan la libe­
traciones de la mitad del máximo de Na+ y Cl" necesaria para el ración de renina, respectivamente. Se cree que el estímulo in­
transporte por medio de este simportador son de 2 a 3 meq/L, y mediato para la secreción es reducir la tensión dentro de la pared
de 40 meq/L, respectivamente. Dado que la concentración lumi­ de la arteriola aferente. Los incrementos y decrementos de la
nal de Na+ en la mácula densa por lo general es mucho mayor presión de perfusión pueden inhibir y estimular, respectivamen-
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

788 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascutar

VIA DE LA MACULA DENSA IMD)

Resorción
de NaCI
I-l 'Z
I-l
=,-,-�"'"

por los
IÚbul08
/ �

proximales

I-l
VIA DE BARORRECEPTORES ���i'IA'LES

/
��-'I+) �----'

r
.a
m
de presión alta

.co
• InleMIocionH flrmacollSoicll
G InlMfelaciones liliológiclI
• Principal" vIII que fegulln la liberación de fenina

s
co
Fig.31-2. Representación esquemática de las tres ,'iasfisiológicas importantes que regulan la liberación de renina.

Véanse los detalles en el texto. MD, mácula densa; PGI2, prostaglandina lú PGE2, prostaglandina El; AINE, antiinOamatorios no eSleroides;
i
Ang. 11, angiotensina JI; ECA, enzima convertidora de angiotensina; AT1-R. receptor de angiotensina subtipo 1; NA/Adr. noradrenalinaJadre­
ed

nalina; bloqueadores ,8, antagonistas de los receptores ¡J-adrenérgicos; bloqueadores ATj, antagonistas de los AT1-R; CYG, células yuxtaglomeru­
lares.
m
es

te, la liberación de prostaglandinas renales, lo que tal vez media 29) estimulan la liberación, en parte, al bloquear la resorción de
en parte la vía del barorreceptor intrarrenal (Data y col., 1978;
nt

NaCI en la mácula densa. Los antiinflamatorios no esteroides


Linas, 1984). (AINE; cap. 27) inhiben la formación de proslaglandinas y, asi,
1979).
pu

El tercer mecanismo, denominado vía del receptor jJ-adre­ disminuyen la liberación de renina (Fr6lich y col., Los
nérgico (fig. 31-2, abajo), está mediado por la liberación de no­ inhibidores de la ACE, los bloqueadores de los receptores AT 1 Y
radrenalina a partir de tenninales nerviosas simpáticas posgan­ los inhibidores de la renina interrumpen los mecanismos de re­
.a

glionares; la activación de 10s,Bl-adrenoceptores sobre las células troalimentación negativa de asa tanto corta como larga y, por
yuxtaglomerulares aumenta la secreción de renina. ende, incrementan la liberación de renina. En general, los diuré­
w

Las tres vías que regulan la liberación de renina están embe­ ticos y vasodilatadores aumentan dicha liberación al disminuir
bidas en una red fisiológica. Los incrementos de la secreción de la presión arterial. Los simpaticolíticos que actúan a nivel cen­
ww

renina aumentan la formación de angiofensina 1I, misma que tral, así como los antagonistas de los receptores ,B-adrenérgicos
estimula a los receptores de angiotensina subtipo l (AT1) en las reducen la secreción de renina al bloquear la vía
. de receptores
células yuxtaglomerulares para inhibir la liberación de renina. p-adrenérgicos.
Este sistema de retroalimentación se ha denominado mecanis­
mo de retroalimentación negativa de asa corta. La angiotensina Angiotensinógeno. Es una arglobulina abundante, que cir­
Il también incrementa la presión arterial por medio de estimula­ cula en el plasma y constituye el sustrato para la renina. La por­
ción de receptores AT1 (véase más adelante). Los incrementos ción importante de la proteína es el amino tenninal, a partir del
de la presión arterial bloquean la liberación de renina por: 1) cual se desdobla la angiotensina l. La estructura primaria del
activación de barorreceptores de presión alta, lo cual reduce el angiotensinógeno se ha deducido por medio de clonación mole­
tono simpático renal; 2) incremento de la presión en los vasos cular (Kageyama y col., 1984). El angiotensinógeno humano
preglomerulares, y 3) reducción de la resorción de NaCI en los contiene 452 aminoácidos y se sintetiza como preangiotensinó­
túbulos proximales (natriuresis por presión), que aumenta la li­ geno, que tiene un péptido señal de 24 o 33 aminoácidos. El
beración tubular de NaCI hacia la mácula densa. La inhibición angiotensinógeno se sintetiza de manera primaria en el hígado,
de la liberación de renina debido a incrementos de la presión aunque el mRNA que codifica para la proteína también es abun­
arterial inducidos por angiotensina JI se ha denominado meca­ dante en la grasa, algunas regiones del sistema nervioso central
nismo de retroalimentación negativa de asa larga. y los riñones (Campbell y Habener, 1986; Cassis y col., 1988).
Diversos fármacos pueden influir sobre las vías fisiológicas El angiotensinógeno se sintetiza de modo continuo en hígado, y
que regulan la liberación de renina. Los diuréticos de asa (cap. se secreta a partir del mismo; diversas hormonas estimulan su
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 3 J Heninal' angiotensina 7R9

síntesis, entre ellas glucocorticoides, hormona tiroidea y la an­ deleción muestra vínculo más fuerte con incremento del riesgo
giotensina II misma (Ben-Ari y Garrison, 1988). de arteriopatía coronaria en sujetos con una mutación de punto
Las concentraciones circulantes de angiotensinógeno son casi (transversión A a C en la posición 1166) del mRNA del receptor
iguales a la constante de Michaelis (Km) de renina para su sustrato de angiotensina AT1 (Tiret y col., 1994) o en sujetos sin factores
(alrededor & 1 ,uM). En consecuencia, la tasa de síntesis de an­ de riesgo clásicos para arteriopatía coronaria (Mattu y col., 1995).
giotensina Il puede estar influida por cambios en las concentra­
ciones de angiotensinógeno. Por ejemplo, ratones transgénicos Péptidos angiotensina. Cuando es aplicada por vía intrave­
que expresan el gen que codifica para el angiotensinógeno de nosa, la angiotensina I se convierte con tanta rapidez en angio­
rata son hipertensos (Kimura y col., 1992), y los ratones sin di­ tensina Il, que las respuestas farmacológicas de esos dos pépti­
cho gen son hipotensos (Tanimoto y col., 1994). dos son indistinguibles. De cualquier modo, la angiotensina I en
Desde hace mucho se ha reconocido que los anticonceptivos sí presenta menos de 1% de la potencia de la angiotensina Il
orales pueden inducir hipertensión, en parte por concentracio­ sobre músculo liso, corazón y corteza suprarrenal. La angioten­
nes cada vez mayores de angiotensinógeno en la circulación, sina I1I, también denominada (des-Aspl] angiotensina II o an­
aunque históricamente no se ha considerado que este último sea giotensina (2-8), puede fonnarse por el efecto de la aminopepti­
un contribuidor importante a la enfermedad cardiovascular. Es­ dasa sobre la angiotensina II, o por el de la ECA sobre la

r
tudios genéticos recientes han alterado mucho esta opinión.Aun­ [des-Aspl] angiotensina I (fig. 31-1). La angiotensina III y la Il

.a
que no se ha establecido una relación entre causa y efecto, los causan efectos cualitativamente similares. La angiotensina III
incrementos de las concentraciones de angiotensinógeno se re­ es casi igual de potente que la II en la estimulación de la secre­

om
lacionan con hipertensión esencial (Jeunemaitre y col., 1992), y ción de aldosterona; sin embargo, la angiotensina III sólo tiene
hay enlace genético entre hipertensión esencial y el gen que co­ 10 y 25% de la potencia de la Il para aumentar la presión arterial
difica para el angiotensinógeno (Jeunemaitre y col., 1992, Caul­ y estimular la médula suprarrenal, respectivamente (Peach, 1977;

s.c
field y col., 1994). Además, una mutación específica en el gen BeU y col., 1984).
que codifica para el angiotensinógeno (una mutación de punto La angiotensina 1, y en menor grado la Il, también puede meta­
de metionina a treonina en la posición 235 del angiotensinóge­ bolizarse hacia angiotensina (1-7) mediante: metaloendopeptidasa
no) se ha relacionado con hipertensión tanto esencial (Jeune­
maitre y col., 1992; Hata y col., 1994), como inducida por el
i co
24.15 (músculo liso vascular), endopeptidasa 24.11 (circulación
periférica) y proliendopeptidasa 24.26 (cerebro, endotelio vascu­
embarazo (Ward y col., 1993). lar). Los inhibidores de la ECA al.lmentan, más que disminuir, las
ed

concentraciones hísticas y plasmáticas de angiotensina (1-7) por­


Enzima convertidora de angiotensina (ECA o ACE); cininasa que las concentraciones de angiotensina 1 se hallan incrementa­
m

11; dipeptidil carboxipeptidasa). Esta enzima se descubrió das y se desvían de la formación de angiotensina Il (fig. 31-1). El
por casualidad, en el plasma, como el factor del cual depende la perfil farmacológico de la angiotensina (1-7) es distinto del de la
es

conversión de angiotensina len angiotensina II (Skeggs, 1984). angiotensina II. Al contrario de esta última, la angiotensina (I-7)
La ACE humana contiene 1 278 residuos de aminoácidos y pre­ no causa vasoconstricción, liberación de aldosterona, sed ni
senta dos dominios homólogos, cada uno con un sitio catalítico facilitación de la neurotransmisión noradrenérgica. Sin embargo,
nt

y una región para unión con Zn2+ (Soubrier y col., 1988; Bernstein al igual que la angiotensina Il, la (1-7) libera vasopresina, esti­
y col., 1989). En estudios recientes en ECA con mutaciones se mula la síntesis de prostaglandina y desencadena respuestas
u

han identificado aminoácidos específicos comprendidos en la depresoras cuando se inyecta en ciertos núcleos del tallo encefálico
ap

unión a Zn2+ (Williams y col., 1994). Esta enzima es más bien (Ferrario y col., 1991). La angiotensina (1-7) también ejerce efecto
inespecífica y desdobla unidades dipéptido de sustratos con di­ natriurético sobre los riñones (DelliPizzi y col., 1994) y disminu­
w.

versas secuencias de aminoácidos. Los sustratos preferidos sólo ye la resistencia vascular renal. Ferrario y colaboradores (1991)
tienen un grupo carboxilo libre en el aminoácido carboxilo ter­ han propuesto que la angiotensina (1-7) sirve para contraequilibrar
minal, y la prolina no debe ser el penúltimo aminoácido; así, la los efectos de la angiotensina Il. A últimas fechas, se detectaron
ww

enzima no desintegra la angiotensina II. La bradicinina es uno receptores putativos para angiotensina (3-8), también denomina­
de los muchos sustratos naturales para ECA, y esta última es da angiotensina IV, en diversos tejidos (Swanson y col., 1992).
idéntica a la cininasa I1, que inactiva bradicinina y otros pépti­ Queda por establecer la importancia fisiológica de la angiotensi­
dos vasodilatadores potentes. Si bien en el plasma ocurre con­ na tanto (1-7) como (3-8).
versión lenta de angiotensina 1 en angiotensina Il, el metabolis­ Se han sintetizado muchos análogos de la angiotensina Il y
mo muy rápido que se observa in vivo se debe en gran parte a 1ft hay considerable información en cuanto a las relaciones entre
actividad de la ECA unida a membrana presente en la cara luminal estructura y actividad. En general, la fenilalanina en posición
de células endoteliales de todo el sistema vascular. VIII es crítica para la mayor parte de la actividad agonista y se
El gen que codifica para la ECA contiene, en el intrón 16, un cree que los residuos aromáticos en las posiciones 4 y 6, el gru­
polimorfismo de inserciónldeleción que explica 47% de la varian­ po guanido en posición 2, y el carboxilo C-terminal participan
za fenotípica de las cifras plasmáticas de ECA (Rigat y col., 1990). en la unión al sitio receptor. La posición 1 no es crítica, pero el
Los individuos homocigotos para el alelo de deleción (corto) po­ reemplazo del ácido aspártico en la posición 1 por sarcosina
seen concentraciones más grandes de ECA plasmática y riesgo aumenta la unión a receptores de angiotensina y torna lenta la
aumentado de cardiopatía isquémica, muerte repentina, hipertro­ hidrólisis al transformar al péptido en resistente a un subgrupo
fia del ventriculo izquierdo, glucemia incrementada, nefropatía de aminopeptidasas (angiotensinasa A). Esta sustitución, com­
diabética y muerte prematura (Cambien y col., 1992; Morris y binada con la de alanina o isoleucina en lugar de fenilalanina en
col., 1994; Iwai y col., 1994; Schunkert y col., 1994). Estudios posición 8, proporciona potentes antagonistas de los receptores
preliminares sugieren que el genotipo de ECA homocigoto de de angiotensina 11 (Page y Bumpus, 1974; Regoli y col., 1974).
790 Digitalizado
Seccirjn V Fármacos que aFectan las júnciones para www.apuntesmedicos.com.ar
renal y cardiovascular

Angiotensinasas. Este término se aplica a diversas peptidasas Vías alternativas de la biosíntesis de angiotensina. Algunos
que participan en la desintegración e inactivación de péptidos tejidos contienen enzimas procesadoras de angiotensinógeno que
angiotensina; ninguna es específica. Entre ellas se encuentran no son renina y que convierten el angiotensinógeno en angio­
aminopeptidasas, endopeptidasas y carboxipeptidasas. tensina 1 (proteasas no renina), o de manera directa en angioten­
sina 11 (p. ej., catepsina G, tonina), y enzimas procesadoras de
Sistemas de renina-angiotensina locales (hísticos). La opi­ angiotensina 1 que no son ECA, que convierten la angiotensina 1
nión tradicional con respecto al sistema de renina-angiotensina en 11 (p. ej., catepsina G; enzima generadora de angiotensina 11,
es la de un sistema endocrino clásico. La renina circulante de sensible a quimostatina; quimasa cardiaca) (Dzau y col., 1993).
origen renal actúa sobre la angiotensina circulante de origen Se desconoce la importancia fisiológica de esas vías.
hepático para producir angiotensina 1 en plasma; la ECA plas­
mática y la del endotelio pulmonar convierten a la angiotensina- Receptores de angiotensina. Los efectos de las angiotensinas
1 circulante en angiotensina II; esta última a continuación se li­ ocurren por medio de receptores de superficie celular específi­
bera hacia sus órganos blanco por medio del torrente sanguíneo, cos. En 1989, Whitebread y colaboradores, así como Chiu y co­
donde induce una respuesta fisiológica. Pruebas recientes su­ laboradores caracterizaron desde el punto de vista farmacológi­
gieren que esta opinión tradicional constituye una simplifica­ co dos subtipos del receptor para angiotensina. Tales subtipos
ción excesiva y gruesa y que debe ampliarse para incluir los ahora se designan AT I Y AT 2 (Bumpus y col., 1991). El receptor

r
sistemas de renina-angiotensina locales (hísticos). A este res­ AT I tiene gran afinidad por el losartán (y derivados difeniltetrazol

.a
pecto, tiene importancia distinguir entre sistemas de renina-an­ relacionados), afinidad reducida por el PD 123177 (y derivados
giotensina locales extrínseco e intrínseco. l -benzil espinacina relacionados), y afinidad baja por el CGP

om
Sistemas de rellina-angiotensina locales, extrínsecos. Dado 42112A (un análogo péptido). En contraste, el receptor AT2 po­
que la ECA se encuentra en la cara luminal de las células del see gran afinidad por el PD 123177 Y el CGP 42 112A pero baja
endotelio vascular en toda la circulación, y puesto que la pared por el losartán.

s.c
arterial (así como otros tejidos) capta (secuestra) la renina circu­ Se han clonado los receptores tanto AT1 (Sasaki y col., 1991;
lante de origen renal, la conversión de angiotensinógeno hepáti­ Murphy y col., 1991) como AT2 (Mukoyama y col., 1993). El
co en angiotensina 1, y la de esta última (tanto circulante como receptor AT I es un miembro de la familia de los receptores aco­
producida a nivel local) en angiotensina 11, puede ocurrir de modo
primario dentro de la pared del vaso sanguíneo o en la superficie
co
piados a proteína G (cap. 2), con siete regiones transmembrana
putativas, y presenta 359 aminoácidos de longitud. El receptor
i
del mismo, mas no en la circulación en sÍ. En realidad, Danser y AT2 posee 363 aminoácidos de longitud y siete regiones trans­
ed

colaboradores (1991 y 1992) han demostrado que muchos le­ membrana putativas, pero no se encuentra estrechamente aco­
chos vasculares generan angiotensinas 1 y 11 a nivel local, y que plado a proteínas G. Los receptores AT1 y AT2 muestran poca
m

una fracción sustancial de la producción local no ocurre en el homología de secuencia (sólo tienen 32% de identidad de se­
plasma conforme atraviesa el lecho vascular. Empero, el secues­ cuencia de aminoácidos).
es

tro local de renina renal en tejidos tanto vasculares como cardia­ Hasta la fecha, todos los efectos farmacológicos de la angio­
co participa en la producción local de angiotensinas (Kato y col., tensina 11 parecen estar mediados por el receptor AT1, y no se ha
definido de manera inequívoca una participación funcional del
nt

1993; Taddei y col., 1993; Danser y col., 1994).


Sistemas de renina-angiotensina locales, intrínsecos. Es bien receptor AT2 . Hasta ahora, se han clonado cuatro iso formas alta­
aceptada la importancia fisiológica de los sistemas de renina­ mente homólogas del receptor AT I de ratas, y dos isoformas del
u

angiotensina locales extrínsecos. Con todo, hay más controver­ de seres humanos. Se desconoce la importancia funcional de la
ap

sias en cuanto a la importancia fisiológica de los sistemas de heterogeneidad de los receptores.


renina-angiotensina locales intrínsecos, en los cuales todos los El receptor AT2 se encuentra ampliamente distribuido en los
w.

componentes del sistema provienen de la expresión local de los tejidos fetales, pero su distribución es más restringida en adul­
genes que codifican para renina, angiotensinógeno y ECA. Mu­ tos. En estos últimos, algunos tejidos contienen principalmente
chos tejidos (entre ellos cerebro, hipófisis, vasos sanguíneos, receptores AT1 o AT2 , en tanto otros poseen los subtipos de re­
ww

corazón, riñones y suprarrenales) expresan mRNA para renina, ceptores en cantidades similares. A este respecto, las diferen­
angiotensinógeno, o ECA, o todos, o una combinación de los cias de tejido y especie son la regla, no la excepción ( Timmer­
anteriores y diversos tipos de células en cultivo obtenidos a par­ mans y col., 1993).
tir de esos tejidos producen renina, angiotensinógeno, ECA, o Además de los bien caracterizados receptores AT1 y AT2, se
angiotensinas 1, II Y III, o todos o una combinación de los ante­ han sugerido otros subtipos de receptores que se unen a la an­
riores (Phillips y col., 1993; Saavedra, 1992; Dzau, 1993; Baker giotensina 1I, pero que no entran en el marco de clasificación
y col., 1992). Por ende, parece ser que los sistemas de renina­ presente (p. ej., receptores bloqueados tanto por el losartán como
angiotensina locales existen de manera independiente del siste­ por el PD 123177, o que no quedan bloqueados por uno u otro
ma basado en riñones e hígado. Aun así, todavía no está clara la antagonista). También puede haber receptores específicos de
importancia fisiológica de esos sistemas de renina-angiotensina angiotensina (3-8) y de la (1-7).
locales intrínsecos porque la expresión de las enzimas clave es
relativamente reducida, y ningún tipo de célula único dentro de Acoplamiento entre receptor de angiotensina y efector (fig.
un tejido dado parece expresar todos los componentes del siste­ 31-3). Se dispone de información detallada acerca de los me­
ma. Esos sistemas locales no contribuyen mucho a las concen­ canismos por los cuales los receptores AT1 alteran la función
traciones circulantes de renina o angiotensina activas (Campbell celular ( Timmermans y col., 1993; Lee y Severson, 1994). Los
y col., 1991), pero contribuyen de manera sustancial,a las con­ receptores AT1 se hallan acoplados a sistemas efectores por me­
centraciones circulantes de prorrenina. dio de proteínas reguladoras de unión a guanina nucleótido (pro-
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 31 Renina y angiotensina 791

espacIo intersticial

r
.a
m
almacenamiento
de Ca2+

.co
\
sensible a IP3
_

,
,
,
STAT

s
i co
ed

--
m
es
nt

\
\
pu
w .a
ww

RESPUESTAS CRECIMIENTO
INMEDIATAS CELULAR

31-3. Mecanismo del acoplamiento entre receptor ATJ y efector.

?anse los detalles en el texto. "?" indica que el mecanismo de acoplamiento no está claro. ATh receptor de angiotensina AT1; Ang. n, angioten­
na I1; ai, aq, {3 y y son subunidades de las proteínas G; AC, adenilil ciclasa; PLC-{3, fosfolipasa C.{3; PLD, fosfolipasa D , PLA2, fosfolipasa A2;
PI P2, fasfatidilinositol-4,5·difosfato; IPh 1,4,5-inosito1 trifosfato; PC, fosfatidilcolina; DAG, l ,2-diaci19licerol; AP, ácido fasfatídico; PPH,
fosfatidato fosfohidrolasa; PKC, proteincinasa C; PKA, proteincinasa A; AA, ácido araquidónico, PG, prostaglandinas; HETE, ácidos
hidroxieicosatetraenoicos; LT, leucotrienos; TXA2, tromboxano Al; ca, ciclooxigenasa; LO, lipooxigenasa; AP-l, factor de transcripción q4e
1
consta de heterodífnero de FOSy JUN; TK, tirosinacinasa; Stat, transductores de señal y activadores �e transcripción; {3FGF, factor del creci­
miento de fíbroblasto básico; PDGF, factor del crecimiento derivado de plaquetas; TGF-{3, factor del crecimiento transfonnador-{3; c·fos, c-jun,
c-myc y egr-I son protooncogenes; FOS y JUN son productos de la expresión de genes c-fos y c-jun, respectivamente. Las líneas punteadas
indican la vía que está disminuida por la activación del receptor ATI.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
792 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal)' cardiovasclIlar

teínas G; cap. 2). La estimulación de los receptores AT, genera Funciones del sistema de renina-angiotensina
activación por medio de la proteína G Gq, de fosfolipasa C-f3.
Esta última es una enzima unida a membrana que hidroliza al Desde hace mucho se ha reconocido que este sistema tiene
fosfatidilinositol-4,5-difosfato para generar inositol- l ,4,5-trifos­ importancia en la regulación de la presión arterial tanto a
fato y diacilglicerol. El inositol- l ,4,5-trifosfato (lP3) se une a
corto como largo plazos. Cambios moderados de las con­
centraciones plasmáticas de angiotensina 11 incrementan
receptores en los canales de liberación de Ca2+ en las reservas
de Ca2+ sensiblt:,s a IP3, fenómeno que desencadena libera­
ción intracelular de Ca2+. Entra más Ca2+ en la célula desde el
de manera aguda la presión arterial; desde el punto de vista
exterior debido a abertura de canales del Ca2+ localizados en la molar, la angiotensina 11 es unas 40 veces más potente que
membrana celular. El Ca2+ se une a la calmodulina, y el comple­ la noradrenalina (norepinefrina) a este respecto. Cuando
jo de Ca2+/calmodulina activa diversas enzimas intracelulares, se inyecta por vía intravenosa una dosis única moderada
como ATPasa y cinasas que contribuyen a la respuesta celular de angiotensina 11, la presión arterial sistémica empieza a
final. aumentar en segundos, rápidamente alcanza un máximo y
Si bien el brote inicial de diacilglicerol intracelular se deriva vuelve a lo normal en minutos. Esta respuesta presora rá­
del fosfatidilinositol-4,5-difosfato, los incrementos de diacilgli­ pida a la angiotensina 11 se debe a incremento rápido de la

r
cerol se sostienen mediante activación quizá de manera indirec­
resistencia periférica total, respuesta que ayuda a conser­

.a
ta, de la fosfolipasa D (o tal vez también de la fosfolipasa C
var la presión arterial en una exposición aguda a hipoten­
sión (p. ej., pérdida de sangre, vasodilatación). Si bien la
específica para fosfatidi1colina) que hidroliza fosfatidilcolina para

om
angioterisina 11 incrementa de manera directa la contracti·
generar ácido fosfatídico, mismo que a continuación se transfor­
ma en diacilglicerol mediante la fosfatidato fosfohidrolasa. La
activación de la proteincinasa C mediante diaci1g1icerol condu­ lidad cardiaca (por medio de abertura de los canales del
Ca2+ sensibles a voltaje en miocitos cardiacos), y de mane­

s.c
ce a la fosforilación de proteínas clave, y esas fosfoproteinas
también contribuyen a la respuesta biológica. ra indirecta la frecuencia cardiaca (mediante facilitación
Además de las fosfolipasas C-f3 y D, la activación del recep­ del tono simpático, neurotransmisión noradrenérgica au­
tor AT, también desencadena estimulación de la fosfolipasa A
(probablemente por medio de incrementos del Ca2+ y la activi­
2
i co
mentada y liberación de catecolaminas suprarrenales), el
incremento rápido de la presión arterial activa un reflejo
dad de proteincinasa C), que metaboliza la fosfatidilcolina hacia barorreceptor que disminuye el tono simpático y aumenta
ed
ácido araquidónico. Este último se metaboliza más hacia prosta­ el tono vagal.
glandinas y tromboxano A2 mediante la ciclooxigenasa, y hacia
Así, la angiotensina 11 puede incrementar, disminuir o
ácidos hidroxieicosatetraenoicos y leucotrienos mediante la
m

no cambiar la contractilidad, la frecuencia y el gasto car­


lipooxigenasa. Los metabolitos del ácido araquid6nico modifi­
diacos, dependiendo del estado fisiológico, de ahí que los
es

can la respuesta celular final al activar sus propios receptores de


superficie celular. cambios del gasto cardiaco contribuyan poco, si es que lo
En algunos tipos de células, la activación del receptor AT, hacen, a la respuesta presora rápida inducida por angio­
tensina 11.
nt

disminuye el cAMP intracelular al inhibir la adenililciclasa. Este


efecto, mediado por la proteína G inhibidora G¡, reduce la acti­ Quizá tiene más importancia que la respuesta presora
u

vidad de la proteincinasa A y, así, disminuye el estado de fosfo­ rápida yace en la habilidad de la angiotensina 11 para ge­
ap

rilación de sustratos para proteincinasa A. nerar una respuesta presora lenta que ayuda a estabilizar
Además de causar diversas respuestas inmediatas, los recep­ la presión arterial a largo plazo. Un suministro continuo
tores AT, estimulan el crecimiento celular, en especial el de cé­
de dosis inicialmente supresoras de angiotensina 11 incre­
w.

lulas musculares vasculares y cardiacas. Estos efectos se encuen­


menta de manera gradual la presión arterial; se requieren
tran mediados en parte por activación de la vía de la MAP cinasa,
días para que se alcance el efecto máximo (Brown y col.,
ww

1981). Lo más probable es que la respuesta presora lenta a


y expresión aumentada de diversos protooncogenes, en particu­
lar c-fos y c-Jun. El FOS y el JUN, los productos codificados por
los protooncogenes c-fos y c-Jun, forman un heterodímero (lla­ la angiotensina 11 esté mediada por decremento de la fun­
mado AP-1) que regula la transcripción de varios genes com­ ción excretora renal, que desvía hacia la derecha la curva
prendidos en el crecimiento celular, incluso varios genes que de presión renal-natriuresis (véase más adelante).
codifican para factores del crecimiento y para proteínas de la Además de amortiguar cambios de la presión arterial a
matriz extracelular. Estudios recientes sugieren que los recepto­ plazos corto y largo, la angiotensina 11 altera mucho l�
res AT, causan fosforilación, mediante una o varias tirosina­ morfología del sistema cardiovascular; esto es, causa hiper·
cinasas solubles, de diversas proteínas, entre ellas Stat9 1, un trofia de las células vasculares y cardiacas. Se están inves·
factor de transcripción que puede explicar la expresión aumen­ tigando de manera intensiva las inferencias fisiopatológi·
tada de algunos protooncogenes (Bhat y col., 1994).
cas de este efecto de la renina-angiotensina.
Los efectos de la angiotensina 11 sobre 1ft resistenci2
Si bien los mecanismos de acoplamiento entre receptor AT, y
efector se han estudiado con considerable detalle, se sabe mu­
cho menos en cuanto al acoplamiento entre receptor AT Y efec­
periférica total, función renal y estructura cardiovasculru
2 se hallan mediados por diversos mecanismos directos e
tor. Pruebas recientes sugieren que los receptores AT inhiben
2
una proteína tirosina fosfatasa relacionada con membrana por indirectos. En la figura 3 1 -4 se resumen tres efectos im·
medio de una proteína G sensible a toxina de Bacillus pertussis portantes de la angiotensina 11 y el modo en que estár
(Kambayashi y col., 1994), o regulan los canales del K+, o ambos. mediados.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 3 J Renina y angiotensina 793

MECANISMos D

r
.a
o m
s.c
"

ico •
ed

D •
m

RESULTADO RESULTADO RESULTADO


es
nt

Fig.31-4. Resumen de los tres efe,tos principalesd, la 'lIIgiQtens;na 11 y (os mecanismos que lo median.
NA, noradrenalin(J,' �NC. �;stem a nervioso centraL
a pu
w.

Mecanismos por Los cuales la angiotensina 1I incrementa ta vasoconstrictora relativamente débil. Con todo, los
la resistencia periférica total. La angiotensina II au­ flujos sanguíneos cerebral y coronario pueden disminuir
ww

menta la resistencia periférica total (RPT) por rnedio de ante grandes ooncentraoiones circulantes de angioten­
efectos directos e indirectos sobre los vasos sanguineos. sina II.
Vasoconstricción directa. La angiotensina 11 constriñe Aumento de la neurotransmisión noradrenérgica perifé­
las arteriolas precapilares y, en menor grado, las vénula� rica. La angiotensina II facilita este tipo de neurotrans­
poscapilares, al activar receptores AT, localizados sobre misión al: incrementar la liberación de noradrenalina a
las células del músculo liso vascular. La angiotensina II partir de terminales nerviosas simpáticas, inhibir la recap­
posce efectos diferenciales sobre el tonQ de los lechos vas­ tación de nQradrenalina hacia las terminales nerviosas, y
culares en toda la circulación. La vasoconstricción directa aumentar la respuesta vascular a la noradrenalina (Jackson
es más potente en riñones y un poco menos en el lecho y col., 1985). Las concentraciones altas del péptido esti­
vascular esplácnico; el flujo sanguíneo en esas regiQnes mulan de manera directa a las células ganglionares. La
disminuye de manera aguda cuando se aplica angiotensi­ facilitación de la neurotransmisión noradrenérgica por la
na 11. La vasoconstricción inducida por angiotensina 1I es angiotensina 11 endógena se ha confirmado en animales
mucho menor en vasos del cerebro, y aún más débil en los con hipertensión renovascular dependiente deTenina (Zim­
de pulmones y músculo estriado. En esas regiones, el flujo merman y col., 1987).
sanguíneo en realidad puede aumentar, en especial des­ Efectos sobre el sistema nervioso central. Pequeños vo­
pués de cambios pequeños de la concentración del pép. lúmenes de angiotensina 1I aplicados en las arterias verte­
!ido, porque la presión arterial alta se opone a la respues- brales incrementan la presión arterial. Este efecto se en-
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
794 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

cuentra mediado por aumento de los estímulos eferentes mulos (p. ej., ACTH y K+). Las concentraciones muy re­
simpáticos a causa de un efecto de la hormona sobre los ducidas de angiotensina 11, que tienen poco efecto o nin­
'
núcleos circunventriculares que no se encuentran protegi- guno sobre la presión arterial, desencadenan incremento
dos por la barrera hematoencefálica (área postrema, órga­ de la producción de aldosterona. Esta última actúa sobre
no subfornical, y órgano vasculoso de la lámina terminal). . túbulos distales y colectores para causar retención del Nat
La angiotensina 11 transportada por la sangre también ate­ y eliminación de K+ y H+ (cap. 29). El efecto estimulante
núa las reducciones (mediada por barorreceptor) de la des­ de la angiotensina 11 sobre la síntesis de aldosterona y la
carga simpática, lo cual incrementa la presión arterial. Tanto liberación de la misma aumenta en situaciones de hipona-
la angiotensina 11 transportada por la sangre como la que · tremia o hiperpotasemia, y está reducido cuando las cifras
se forma dentro del cerebro afectan al sistema nervioso plasmáticas de Na+ y K+ están alteradas en la dirección
central (Saavedra, 1 992; Bunnemann y col., 1 993). El ce­ opuesta. Estos cambios de sensibilidad se deben en parte a
rebro contiene todos los componentes del sistema de reni­ alteraciones del número de receptores de angiotensina II
na-angiotensina. Además, en muchos sitios del sistema en las células de la zona glomerulosa, así como a hiperpla­
nervioso central hay inmunorreactividad parecida a la de sia suprarrenocortical en el estado de disminución del Nat•
angiotensina, lo cual sugiere que la angiotensina 11 sirve

r
Hemodinámica renal alterada. Las reducciones del flu­

.a
como neurotransmisor o regulador. Además de aumentar jo sanguíneo renal atenúan mucho la función excretora
el tono simpático, la angiotensina 11 también causa un efec­ de los riñones, y la angiotensina 11 reduce el flujo sanguí­

om
to dipsógeno mediado centralmente (Fitzsimons, 1 980) e neo renal al: constreñir de manera directa el músculo liso
incrementa la liberación de vasopresina a partir de la neu­ vascular renal, aumentar el tono simpático renal (un efec­
rohipófisis (Ganong, 1 984). Después de inyecciones intra­ to en el sistema nervioso central), y facilitar la neurotrans­

s.c
ventriculares, se produce de manera más constante aumento misión noradrenérgica renal (efecto intrarrenal). Estudios
del consumo de agua, así como de la secreción de vaso­ autorradiográficos y de hibridación in situ indican con­
presina, que luego de inyecciones por vía intravenosa.
Liberación de catecolaminas a partir de la médula supra­
co
centración alta de receptores AT I en los vasos rectos de la
médula renal, y la angiotensina 11 puede reducir la excre­
renaL La angiotensina 11 estimula la liberación de cate­
i
ción del Na+ en parte al disminuir el flujo sanguíneo me­
ed

colaminas a partir de la médula suprarrenal al despolarizar dular. La angiotensina 11 también influye sobre la tasa de
células cromafines. Si bien tal respuesta tiene importancia filtración glomerular (TFG); comoquiera que sea, este efec­
fisiológica mínima, el suministro de angiotensina 11 en in­ to es variable. La angiotensina 11 origina varios efectos
m

dividuos con feocromocitoma ha ido seguido de reaccio­ que pueden alterar la tasa de filtración glomerular: 1) cons­
es

nes intensas y peligrosas. tricción de las arteriolas aferentes, que reduce la presión
intraglomerular y tiende a disminuir la tasa de filtración
Mecanismos por los cuales la angiotensina 11 altera la
nt

glomerular; 2) contracción de células mesangiales, que


función renal. La angiotensina 11 genera efectos pronun­ aminora el área de superficie capilar dentro del gloméru­
u

ciados sobre la función renal para reducir la eliminación lo, disponible para filtración, y tiende también a disminuir
la tasa de filtración glomerular, y 3) constricción de las
ap

urinaria de Na+ y agua, en tanto incrementa la excreción


de K+. El efecto general de la angiotensina 11 sobre los arteriolas eferentes, que incrementa la presión intraglome­
riñones es desviar hacia la derecha la curva de presión rular y tiende a aumentar la tasa de filtración glomerular.
w.

renal-natriuresis (véase más adelante). Al igual que los El resultado final de esos efectos sobre dicha tasa, que se
efectos de la angiotensina 11 sobre la resistencia periférica oponen, depende del estado fisiológico. En situaciones
ww

total, los de dicho péptido sobre la función renal son poli­ normales, la angiotensina 11 reduce un poco la tasa de fil­
facéticos. tración glomerular; sin embargo, durante hipotensión de
Efectos directos de la angiotensina II sobre la resorción la arteria renal, predominan los efectos de la angiotensina
de sodio en los túbulos proximales. Las concentracio­ 11 sobre la arteriola eferente, de modo que en esta situa­
nes muy bajas de angiotensina 11 estimulan el intercambio ción la angiotensina 11 incrementa la tasa de filtración glo­
de Na+/H+ en los túbulos proximales, efecto que incrementa merular (Hall y col., 1 98 1 ); Kastner y col., 1 984). De este
la resorción de Na+, Cl- y bicarbonato. Este mecanismo modo, el bloqueo del sistema de renina-angiotensina pue­
afecta alrededor de 20 a 30% del bicarbonato manejado de causar insuficiencia renal aguda en personas con este­
por la nefrona (Liu y Cogan, 1 987). De manera paradóji­ nosis bilateral de la arteria renal, o en aquéllas con esteno­
ca, a concentraciones grandes, la angiotensina 11 inhibe el sis unilateral que sólo tienen un riñón (Hricik y col., 1983).
transporte del Na+ en los túbulos proximales.
Liberación de aldosterona a partir de la corteza supra­ Mecanismos por los cuales la angiotensina 11 altera la
renal. La angiotensina 11 estimula la zona glomerulosa estructura cardiovascular. Varias enfermedades cardio­
de la corteza suprarrenal para incrementar la síntesis de vasculares se acompañan de cambios de la morfología del
aldosterona y la secreción de la misma; asimismo, origina corazón, o de vasos sanguíneos, o de ambos, y esos cam­
efectos tróficos y facilitadores que aumentan otros estí- bios plantean mayor riesgo de morbilidad y mortalidad.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 31 Renina y Qng;otensina 795

Las alteraciones anatomopatológicas de las estructuras formador {3. Además, está aumentada la expresión de ge­
cardiovasculares comprenden hipertrofia (incremento de nes que codifican para proteínas de matriz extracelular
la masa de tejido), o remodelamiento (redistribución de como colágena, fibronectina y tenascina.
masa dentro 'de una estructura), o ambos. Los ejemplos Efectos de la angiotensina II sobre la estructura cardio­
incluyen: 1 ) incremento de la proporción entre pared y luz vascular mediados por factores hemodinámicos. Ade­
en los vasos sanguíneos (relacionado con hipertensión); más de los efectos celulares directos de la angiotensina 11
2) hipertrofia cardiaca concéntrica (también vinculada con sobre la estructura cardiovascular, los cambios de la pre­
hipertensión); 3) hipertrofia excéntrica y fibrosis cardia­ carga (expansión de volumen por retención de Na+) y pos­
cas (relacionadas con insuficiencia cardiaca congestiva e carga (presión arterial aumentada) cardiacas, probablemen­
infartos de miocardio), y 4) engrosamiento de la superfi­ te contribuyen a la hipertrofia y el remodelamiento del
cie íntima de la pared del vaso sanguíneo (vinculado con corazón. La hipertensión arterial también favorece la hi­
aterosc1erosis y angioplastia). Tales cambios mórbidos de pertrofia de vasos sanguíneos y remodelación de los
la estructura cardiovascular se deben a mayor emigración, mismos.
proliferación (hiperplasia) e hipertrofia de células, así como

r
.a
a incremento de la matriz extracelular. Las células com­ Participación del sistema de renina-angiotensina en la
prendidas incluyen células de músculo liso vascular, mioci­ conservación a largo plazo de la presión arterial a pe­

om
tos cardiacos y fibroblastos. Dado el hallazgo de que los sar de extremos en la ingestión del Na+ en la dieta. La
inhibidores de la ECA disminuyen muchos de los cambios presión arterial es un determinante de importancia de la
anatomopatológicos de la estructura de corazón y vasos eliminación de Na+ (Guyton, 1 990). Esto puede ilustrarse

s.c
sanguíneos relacionados con hipertensión e insuficiencia al colocar en una gráfica la excreción urinaria de Na+ en
cardiaca, la participación del sistema de renina-angioten­ contraposición a la presión arterial media (fig. 3 1 -5), grá­
sina como mediador de la estructura cardiovascular alte­
rada, ha recibido considerable atención. A este respecto,
co
fica conocida como curva de presión renal-natriuresis. A
largo plazo, la eliminación de Na+ debe ser igual a la in­
se ha demostrado que la angiotensina II: 1 ) estimula la gestión del mismo; por ende, el valor establecido para ci­
i
ed
emigración (Bell y Madri, 1 990; Dubey y col., 1 995), pro­ fras a largo plazo de presión arterial puede obtenerse como
liferación (Daemen y col., 1 99 1 ), e hipertrofia de células la intersección de una línea horizontal que representa la
de músculo liso vascular (Itoh y col., 1 993); 2) aumenta la ingestión de Na+ con la curva de presión renal-natriuresis
m

producción de matriz extracelular por células de músculo (Guyton, 1 99 1 ) (fig. 3 1 -5). Si se fijara esta última curva,
es

liso vascular (Scott-Burden y col., 1 990); 3) causa hiper­ la ingestión del Na+ en la dieta influiría mucho sobre las
trofia de los miocitos cardiacos (Baker y col., 1 992), y 4) cifras de presión arterial a largo plazo. Empero, el sistema
nt

incrementa la producción de matriz extracelular por fibro­ de renina-angiotensina tiene importancia en la conserva­
blastos cardiacos (Villarreal y col., 1 993; Crawford y col., ción de un valor establecido constante para las cifras de
u

1994). presión arterial a largo plazo, a pesar de cambios extre­


Efectos de la angiotensina JI sobre la estructura cardio­
ap

mos de la ingestión de Na+ en la dieta (fig. 3 1 -5). Cuando


vascular no mediados por factores hemodinámicos. Se dicha ingestión es baja, se estimula la liberación de reni­
cree, que en parte, la angiotensina 11 estimula la emigra­ na, y la angiotensina 11 actúa sobre los riñones, desviando
w.

ción, proliferación, hipertrofia, y capacidad sintética, o to­ así hacia la derecha la curva de presión renal-natriuresis.
dos esos aspectos o una combinación de los mismos, de las Por el contrario, cuando el Na+ en la dieta es alto, se inhibe
ww

células de músculo liso vascular, los miocitos cardiacos, o la liberación de renina, y la supresión de angiotensina II
los fibroblastos, o todos o una combinación de los anterio­ causa desviación hacia la izquierda de la curva de presión
res, al actuar de manera directa sobre células para inducir renal-natriuresis. En consecuencia, la intersección de la
la expresión de protooncogenes específicos. En cultivo de ingestión de sal con la curva de presión renal-natriuresis
células, la angiotensina II incrementa con rapidez (en mi­ permanece cerca del mismo valor establecido, a pesar de
nutos) las concentraciones de estado estable de mRNA para variaciones grandes de la ingestión del Na+ en la alimenta­
los protooncogenes c-fos c-jun, c-myc, y egr- l Estudios
, . ción. Cuando se evita con fármacos la regulación del sis­
recientes sugieren que la fosforilación de proteínas citosó­ tema de renina-angiotensina, los cambios de la ingestión
licas, incluso factores de transcripción (p. ej., Stat9 1 ), por de sal afectan mucho las cifras a largo plazo de presión
tirosinacinasas, media los efectos de la angiotensina 11 so­ arterial (Hall y col., 1 980).
bre la expresión de protooncogenes (Bath y col., 1 994).
Las proteínas FOS y JUN, codificadas por c-fos y c-jun, se
combinan y forman AP- l , y este último altera la expresión INHIBIDORES DEL SISTEMA DE RENINA­
de varios genes comprendidos en la estimulación del creci­ ANGIOTENSINA
miento de células (hipertrofia e hiperplasia), incluso factor
del crecimiento de fibroblastos básico, factor del crecimien­ La angiotensina II en sí tiene utilidad limitada en el trata­
to derivado de las plaquetas, y factor del crecimiento trans- miento y no está disponible para uso terapéutico en Estados
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
796 Sección V Fármacos que afectan las (ímciones renal y cardiovasclllar

ca del efecto de la ECA sobre sus sustratos, y analogía con la


Ingestión alta
de sal carboxipeptidasa A, que se sabía quedaba inhibida por el ácido
Z o D-benzilsuccínico. Ondetti, Cushman y colaboradores arguyeron
0
- -
O que podría inhibirse a la ECA mediante succinil aminoácidos que
U o
W (/) Ingestión normal
correspondían en cuanto a longitud al dipéptido desdoblado por
la ECA. Esta hipótesis resultó cierta y propició finalmente la sín­
UW
ce
de sal

x o tesis de una serie de derivados carboxi alcanoil y mercapto alcanoil
W­ que actuaron como potentes inhibidores competitivos de la ECA
o ce (Petrillo y Ondetti, 1 982). El más activo fue el captopril.
«�
(/) -
�§ Efectos farmacológicos en animales y seres humanos
normales. El efecto esencial de esos compuestos sobre
valor el sistema de renina-angiotensina es inhibir la conversión
establecido
de la angiotensina 1 relativamente inactiva, en angiotensi­
PRESION ARTERIAL MEDIA na 11 activa (o la conversión de [des-Asp l]angiotensina l

r
en angiotensina I1I). De este modo, los inhibidores de la

.a
Fig. 31-5. Interacciones entre la ingestión d e sal, el mecanismo de
presión renal-natriuresis y el sistema de renina-angiotensina para es­ ECA atenú!ln las respuestas a la angiotensina 1, o las su­

om
tabilizar las cifras a largo plazo de presión arterial a pesar de varia­ primen, pero no a la II (fig. 3 1 - 1 ). A este respecto, los
ciones grandes de la ingestión de sodio en la dieta. (Con autorización inhibidores de la ECA constituyen fármacos altamente se­
de Jackson y coL, 1 985.)
lectivos. No interactúan de manera directa con otros com­

s.c
ponentes del sistema de renina-angiotensina, y los princi­
pales efectos farmacológicos y clínicos de los inhibidores
de la ECA parecen surgir por supresión de la síntesis de
Unidos. En su lugar, el interés clínico se enfoca en los in­
hibidores del sistema de renina-angiotensina. A este res­
co
angiotensina 11. Con todo, la ECA es una enzima con mu­
pecto, los inhibidores de la ECA se utilizan ampliamente en chos sustratos; por ende, la inhibición de la misma puede
i
inducir efectos no relacionados con la reducción de las
ed

el tratamiento, y muchos antagonistas no péptidos del re­


ceptor de angiotensina II se encuentran en diversas etapas concentraciones de angiotensina 11. Dado que los inhibi­
de investigación clínica; el losartán es el primero de esos dores de la ECA incrementan las concentraciones de bra­
m

fármacos disponible para uso clínico en Estados Unidos. dicinina, y puesto que esta última estimula la biosíntesis
de prostaglandina, la bradicinina, las prostaglandinas o
es

ambas, pueden contribuir a los efectos farmacológicos de


los inhibidores de la ECA. Además, dichos medicamentos
nt

Inhibidores de la enzima convertidora


de angiotensina (E CA)
interfieren en la retroalimentación negativa de asa tanto
corta como larga sobre la liberación de renina (fig. 31-2).
u

En consecuencia, los inhibidores de la ECA incremental)


ap

Historia. Durante el decenio de 1 960, Ferreira y colaborado­


res encontraron que los venenos de serpientes de la familia de la liberación de renina y la tasa de formación de angioten­
los crótalos, que presentan una depresión a ambos lados de la sina l. Como dichos inhibidores bloquean el metabolismo
de angiotensina 1 hacia 11, la angiotensina 1 se dirige por'
w.

cabeza, contienen factores que intensifican las respuestas a la


bradicinina. Tales factores que potencian esta última resultaron vías metabólicas alternativas, lo cual da como resultado
ww

ser una familia de péptidos que inhiben a la cininasa n, que in­ incremento de la producción de péptidos como angio.
activa a la bradicinina. Erdos y colaboradores establecieron que tensina ( 1 -7). Se desconoce si los péptidos con actividaf
la ECA y la cininasa II en realidad son la misma enzima que biológica como la angiotensina ( 1 -7) contribuyen o no
los aspectos farmacológicos de los inhibidores de la ECA.
cataliza tanto la síntesis de angiotensina n, una potente sustan­
cia presora, como la destrucción de bradicinina, un potente va­
En animales y seres humanos saludables y con cifras
sodilatador.
Después del descubrimiento de factores que potencian la bra­ normales de Na+, una dosis única de un inhibidor de la
dicinina, se sintetizó el nonapéptido teprotida, y se probó en se­ ECA por vía oral tiene poco efecto sobre la presión arte­
res humanos. Se encontró que disminuye la presión arterial en rial sistémica (Atlas y col., 1 983); aun así, las dosis repeti­
muchos pacientes con hipertensión esencial, de manera más cons­ das durante varios días causan un pequeño decremento de
tante que los antagonistas péptidos del receptor de angiotensina la presión arterial. En contraste, incluso una dosis única
JI, como el saralasín, que genera actividad agonista parcial. La de esos inhibidores disminuye de modo sustancial la pre­
teprotida también ejerció efectos beneficiosos en sujetos con in­ sión arterial en sujetos normales cuando se1J.a procedido a
suficiencia cardiaca. Esas observaciones clave estimularon la bús­ reducir el Na+.
queda de inhibidores de la ECA que serían activos por vía oral.
El inhibidor de la ECA, eficaz por vía oral, captopril (Cushman
y col., 1 977) se creó mediante un método racional que compren­ Farmacología clínica. Se han sintetizado muchos inbi­
dió análisis del efecto inhibitorio de la teprotida, inferencia acer- bidores de la ECA, que pueden clasificarse en tres grupos
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 3 1 Rcnina v angi()(cllsina 797

amplios con base en la estructura química: 1 ) fármacos


que contienen sulfhidrilo, relacionados desde el punto de
vista estructural-con el captopril (p. ej. , fentiapril, pivalotril,
zofenopril, alacepril); 2) compuestos que contienen dicar­ BENAZEPRIL
boxilo, relacionados, en el aspecto estructural, con el
elanapril (p. ej., lisinopril, benazepril, quinapril, moexipril,
ramipril, espirapril, perindopril, indolapril, pentopril, in­
dalapril, cilazapril), y 3) medicamentos que contienen fós­
foro y muestran relación estructural con el fosinopríl.
Muchos inhibidores de la ECA son profármacos que con­
tienen éster, y que son inhibidores de la ECA 1 00 a 1 000 CAPTOPRIL

veces menos potentes que los metabolitos activos, pero que


tienen mucho mejor biodisponibilidad oral que las molé­

r
culas activas.

.a
En la actualidad, hay nueve ínhibidores de la ECA apro­
bados para uso en Estados Unidos (véanse las estructuras
ENALAPRIL

om
químicas en la fig. 3 1 -6), Y en todo el mundo se emplean
unos 1 6. En general, dichos fármacos difieren en cuanto a

s.c
tres propiedades: 1 ) potencia; 2) con respecto a si la inhi­
bición de la ECA se debe de manera primaria al medica­
mento en sí o a conversión de un profármaco en un meta­
bolito activo, y 3) farmacocinética (esto es, magnitud de
la absorción, efecto de los alimentos sobre esta última, vida
i co
FOSINOPRIL SOOICO

media plasmática, distribución de los tejidos, y mecanis­


ed

mos de eliminación).
No hay una razón apremiante para favorecer un inhibi­
m

dor de la ECA sobro otro, puesto que todos bloquean con


eficacia la conversión de angiotensina 1 en angiotensina
es

II, y todos tienen indicaciones terapéuticas, perfil de efec­


NH2
LlSINOPRIL

COOH (6H2) q?OH


tos adversos y contraindicaciones similares. Comoquiera
nt

que sea, el Quality-of-Llfe Hypertension Study Group


, H , 4
(Grupo de Estudio de la Calidad de Vida de Hipertensos)
©J CH2CH2C-N-C-C-N
O
u

informó que si bien el captopril y el enalapril fueron indis­


� � �
ap

tinguibles respecto de la eficacia antihipertensiva y la se­


guridad, el primero generó efecto más favorable sobre la
w.

calidad de vida (Testa y col., 1 993). Dado que la hiperten­ aUINAPRIL


sión por lo general requiere tratamiento de por vida, los
ww

temas de calidad de vida cada vez tienen más importancia


cuando se comparan los antihipertensores. Los inhibido­
res de la ECA difieren de modo notorio en cuanto a distri­
bución en los tejidos (Keilani y col., 1 995), y esa diferen­
cia tal vez podría explotarse para bloquear algunos sistemas

q?OH
RAMIPRIL

COO",-¡:¡i eH

rEY CH CH C--�-C-C-N
2 2;
H H¡ o" H H
8-
Fig. 31-6 Estructuras químicas de inhibidores de la enzima converti­
dora de angiotensina seleccionados.

El captopril y lisinopril son moléculas activas. El enalapril, quinapril,


IVJ , ��� , 3
moexipril, benazepril, fosinopril, ramipril, y espirapril son selecti­

COOH
ESPIRAPRIL
..
vamente inactivos hasta que se convierten a sus diácidos correspon­
COOC 2HSI· CH3
�� �

,
c

dientes. Las estructuras encerradas en cuadros azules quedan elimi­


' �-H q
nadas por esterasas y se sustituyen por un átomo de hidrógeno para
fA{ CH2CH2C--N-C-C-N
,
g
formar la molécula activa in vivo (p. ej. , enalapril a enalaprilat o
' 11
� � O
ramipril a ramiprilat). La estructura del moexipril difiere un poco de
la del quinapril. Los asteriscos (*) indican la sustitución dimetoxi
(posiciones 6 y 7).
sj
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
798 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal )' cardiovascular

de renina-angiotensina locales en tanto se dejan otros re­ por riñones ya sea corno enalapril intacto o corno enala­
lativamente intactos. Queda por establecer si la inhibición prilat. La dosificación oral del enalapril varía de 2.5 a 40
específica para sitio en realidad conferiría o no ventajas mg/día (dosificación única o dividida); 2.5 y 5 mg!día son
terapéuticas. apropiados en el inicio del tratamiento contra insuficien­
Con las notables excepciones del fosinopril y el espirapril cia cardiaca e hipertensión, respectivamente.
(que muestran eliminación equilibrada por hígado y riño­ Enalaprilat (VASOTEC INJECTION). No se absorbe por
nes), los inhibidores de la ECA se eliminan de modo pre­ vía oral, pero está disponible para aplicación intravenosa
dominante por riñones. Por ende, la función renal alterada cuando el tratamiento oral no es apropiado. La dosifica­
disminuye mucho la depuración plasmática de casi todos ción para hipertensos es de 0.625 a 1 .25 mg por vía intra­
los inhibidores de la ECA, y en sujetos con deterioro renal venosa durante cinco minutos. Esta dosificación puede
es necesario reducir las dosificaciones de esos compues­ repetirse cada seis horas.
tos. La actividad de renina plasmática (ARP) aumentada Lisinopril (PRINIVIL, ZESTRIL). Es el tercer inhibidor
genera gran capacidad de respuesta a la hipotensión indu­ de la ECA aprobado para uso en Estado$ Unidos, análogo
cida por inhibidor de la ECA, y las dosificaciones inicia­ lisina del enalaprilat; al contrario del enalapril, el lisinopril

r
les de todos estos compuestos deben reducirse en sujetos es activo por sí solo. In vitro, el lisinopril constituye un

.a
que muestran concentraciones plasmáticas altas de renina inhibidor un poco más potente de la ECA que el enalaprilat.

om
(p. ej. , pacientes con insuficiencia cardiaca o con dismi­ El lisinopril se absorbe con lentitud, de manera variable e
nución de sal). incompleta (30%) después de suministrarlo por vía oral;
Captopril (CAPOTEN). Es un potente inhibidor de la ECA, las concentraciones plasmáticas altas se alcanzan en alre­

s.c
el primero que se comercializó, con una constante de inhi­ dedor de siete horas. Se elimina corno el compuesto intac­
bición (K¡) de 1 .7 nM. Es el único inhibidor de la ECA que to por riñones y la vida media plasmática es de unas 1 2 h.
contiene una mitad sulfuidrilo, aprobado para uso en Esta­ El lisinopril no se acumula en los tejidos. La dosificación
dos Unidos. Por vía oral, el captopril se absorbe con rapi­ co
oral varía de 5 a 40 mg/día (dosificación única o dividida);
5 y l O mg/día son apropiados para iniciar el tratamiento
dez y tiene biodisponibilidad de alrededor de 75%. Las
i
concentraciones plasmáticas máximas ocurren en el trans­ contra insuficiencia cardiaca e hipertensión, respectiva­
ed

curso de una hora, y el fánnaco se elimina con rapidez (la mente.


vida media es de aproximadamente dos horas). La mayor Benazepril (LOTENSIN). El desdoblamiento de la mitad
m

parte del medicamento se elimina en orina, 40 a 50% corno éster por las esterasas hepáticas transfonna el clorhidrato
captopril, y el resto corno dímeros disulfuro de este último de benazepril, un profánnaco, en benazeprilat, inhibidor
es

y disulfuro de captopril-cisteína. La dosis de captopril va­ de la ECA que es más potente in vitro que captopril,
ría de 6.25 a 1 50 mg, dos a tres veces al día; 6.25 mg tres enalaprilat o lisinopril. El benazepril se absorbe con rapi­
nt

veces al día y 25 mg dos veces al día son apropiados al dez, aunque de manera incompleta (37%) después de ad­
inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca e hiper­ ministración oral (no afectada por los alimentos). El bena­
u

tensión, respectivamente. La mayoría de los enfennos no zepril se metaboliza casi por completo a benazeprilat y a
ap

debe recibir dosis diarias de más de 1 50 mg. Dado que los los conjugados glucurónido de benazepril y benazeprilat,
alimentos disminuyen de 25 a 30% la biodisponibilidad que se excretan tanto en orina corno en bilis; las con­
w.

oral del captopril, este último se proporciona una hora an­ centraciones plasmáticas máximas de benazepril y benaze­
tes de las comidas. prilat se alcanzan en aproximadamente 0.5 a I h, y de una
ww

Enalapril (VASOTEC). El maleato de enalapril, el segun­ a dos horas después de consumirlo, respectivamente. El
do inhibidor de la ECA aprobado en Estados Unidos, no benazeprilat muestra vida media plasmática efectiva de
es un profánnaco altamente activo y, corno tal, debe sufrir unas l O a l I h. Con la excepción de pulmones, el benaze­
hidrólisis por esterasas en hígado para producir el ácido prilat no se acumula en tejidos. La dosificación oral de
dicarboxílico original activo, enalaprilat. Este último es benazepril varía de 5 a 80 mg/día (dosificación única o
un inhibidor muy potente de la ECA, con una K¡ de 0.2 dividida).
nM. Aunque también contiene un "sustitutivo prolina", el Fosinopril (MONOPRIL). El fosinopril sódico es el úni­
enalaprilat difiere del captopríl por cuanto es un análogo co inhibidor de la ECA aprobado para uso en Estados Uni­
de un tripéptido, más que de un dipéptido. El enalapril se dos, el cual contiene un grupo fosfinato que se une al sitio
absorbe con rapidez por vía oral y tiene biodisponibilidad activo de la ECA. El desdoblamiento de la mitad éster
oral de alrededor de 60% (que no se reduce por los ali­ mediante esteras as hepáticas transfonna al fosinopril, un
mentos). Si bien las concentraciones plasmáticas máximas profánnaco, en fosinoprilat, un inhibidor de4a ECA que in
ocurren antes de una hora, las cifras de enalaprilat no al­ vitro es más potente que el captopril, aunque menos que el
canzan un máximo sino hasta las tres a cuatro horas. El enalaprilat. El fosinopril se absorbe con lentitud y de modo
enalaprilat posee vida media de sólo 1 .3 h; no obstante, incompleto (36%) después de suministrarlo por vía oral
debido al enlace estrecho con la ECA, tiene vida media (no afectada por los alimentos). El fosinopril se metaboli­
plasmática de unas 1 1 h. Casi todo el fánnaco se 'elimina za casi por completo a fosinoprilat (75%) y al conjugado
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 3l Rcnina y angiotcnsina 799

glucurónido de fosinoprilat, que se excretan por orina y fosinoprilat). La conversión de espirapril en espiraprilat
bilis; las concentraciones plasmáticas máximas de fosino­ se encuentra reducida en sujetos con decremento de la fun­
prilat se alcan:z;an en alrededor de tres horas. Este último ción hepática. La vida media terminal del espirapril es de
tiene vida média efectiva en el plasma de unas 1 1 .5 h, Y el unas 35 h; la dosificación oral del mismo varía de 3 a 6
deterioro renal no altera mucho la depuración de dicho mg/día (dosificación única).
fármaco. La dosificación oral de fosinopril varía de l O a Moexipril (UNIVASC). El moexipril es otro profármaco
80 mg/día (dosificación única o dividida). cuya actividad antihipertensora se debe casi por completo
Quinapril (ACCUPRIL). El desdoblamiento de la mitad a su metabolito desesterificado, moexiprilat. El moexipril
éster por esterasas hepáticas transforma el clorhidrato de se absorbe de manera incompleta, con biodisponibilidad,
quinapril, un profármaco, en quinaprilat, un inhibidor de al igual que el moexiprilat, de alrededor de 1 3%. Los ali­
la ECA que in vitro es casi igual de potente que el benaze­ mentos disminuyen mucho la biodisponibilidad; por ende,
prilat. El quinapril se absorbe con rapidez (se alcanzan el fármaco ha de tomarse una hora antes de las comidas.
concentraciones máximas en una hora), y los alimentos El tiempo para que se alcance concentración plasmática

r
sólo afectan un poco su absorción oral (60%). El quinapril máxima de moexiprilat es de casi 90 min, y la vida media

.a
se metaboliza hacia quinaprilat y otros metabolitos meno­ de eliminación varía de d@s a nueve horas. El límite de
res, y el quinaprilat se excreta de modo predominante por dosificación recomendado es de 7.5 a 30 mg/día, en una o

om
riñones. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máxi­ dos dosis divididas.
mas de quinaprilat en unas dos horas. La conversión del
quinapril en quinaprilat está reducida en sujetos con de­ Aplicaciones terapéuticas de los inhibidores de la enzi­

s.c
cremento de la función hepática. La vida media inicial del ma convertidora de angiotensina. Los fármacos que
quinaprilat es de dos horas, aunque dicho fármaco mues­ interfieren en el sistema de renina-angiotensina tienen im­
tra una vida media terminal prolongada, de 25 h, que pue­
de deberse a unión de afinidad alta del fármaco a la ECA
co
portancia en el tratamiento de la principal causa de morta­
lidad en las sociedades modernas: enfermedad cardio­
hística. La dosificación oral del quinapril varía de 5 a 80 vascular.
i
ed

mg/día (dosificación única o dividida). Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en


Ramipril (ALTACE). El desdoblamiento de la mitad éster hipertensión (cap. 33). La inhibición de la ECA dismi­
m

por las esterasas hepáticas transforma el ramipril en rami­ nuye la resistencia vascular sistémica y las presiones arte­
prilat, inhibidor de la ECA que in vitro es casi tan potente riales media, diastólica y sistólica en diversos estados de
es

como el benazeprilat y el quinaprilat. El ramipril se absor­ hipertensión. Los efectos se observan con facilidad en
be por vía oral (se alcanzan concentraciones máximas en modelos de hipertensión renal y genética en animales. En
nt

una hora), y los alimentos no influyen sobre su absorción seres humanos hipertensos, los inhibidores de la ECA por
oral (50 a 60%). El ramipril se metaboliza hacia ramiprilat lo general disminuyen la presión arterial (salvo cuando se
y hacia metabolitos inactivos (glucurónidos de ramipril y
u

debe a aldosteronismo primario). El cambio inicial de la


ap

ramiprilat, y el éster y ácido parecido a topiperazina), y presión arterial tiende a mostrar correlación positiva con la
éstos se excretan de modo predominante por riñones. Las actividad de renina plasmática y las concentraciones plas­
concentraciones plasmáticas máximas de ramiprilat se lo­ máticas de angiotensina 11 antes del tratamiento. Sin em­
w.

gran en aproximadamente tres horas. Este último muestra bargo, luego de varias semanas de terapéutica, un porcen­
cinética de eliminación trifásica, con vidas medias de 2 a taj e más grande de pacientes muestra un decremento,
ww

4, 9 a 1 8 y más de 50 h. Esta eliminación trifásica se debe a posible de medir, de la presión arterial, y el efecto antihi­
distribución extensa en todos los tejidos (vida media ini­ pertensor muestra entonces poca correlación o ninguna con
cial), depuración·del ramiprilat libre desde el plasma (vida las cifras de actividad de renina plasmática previas al tra­
media intermedia) y disociación del ramiprilat desde la ECA tamiento. Es posible que la producción local (hística) au­
hística (vida media terminal). La dosificación oral de mentada de angiotensina 11, o el incremento de la capaci­
ramipril varía de 1 .25 a 20 mg/día (dosificación única o dad de respuesta de los tejidos a concentraciones normales
dividida). de esta última, o ambos factores, en algunos hipertensos,
Espirapril (RENOMAX). El clorhidrato de espirapril es los hagan sensibles a los inhibidores de la ECA a pesar de
un profármaco que se �ransforma mediante esterasas he­ actividad de renina plasmática normal. Independientemente
páticas en espiraprilat, un inhibidor de la ECA que in vitro de los mecanismos, los inhibidores de la ECA proporcio­
es casi tan potente como el lisinopril. La biodisponibilidad nan mucha utilidad clínica como antihipertensores.
oral del espirapril es de 50%, y la mayor parte del mismo La disminución a largo plazo de la presión arterial sisté­
se transforma en espiraprilat mediante metabolismo hepá­ mica que se observa en hipertensos tratados con inhibido­
tico de primer paso. Al igual que el fosinoprilat, el espira­ res de la ECA se acompaña de desviación hacia la izquier­
prilat se elimina mediante riñones e hígado, y en insufi­ da de la curva de presión renal-natriuresis (fig. 3 1 -5), y
ciencia renal, mecanismos de depuración no renales evitan decremento de la resistencia periférica total, en la cual hay
acumulación importante de espiraprilat (al igual que de participación variable por diferentes lechos vasculares. El
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
800 Sección V Fármacos que afectan las jimciones renal )' cardiovascular

riñón es una notable excepción a esta variabilidad, por El objetivo del tratamiento antihipertensor no es sólo
cuanto hay notorio efecto vasodilatador, y el flujo sanguí­ disminuir la presión arterial sino, 10 que es más importan­
neo renal aumentado es un dato relativamente constante. te, aminorar el riesgo general de enfermedad cardiovascu­
Esto no sorprende, puesto que los vasos renales poseen lar. Estudios a largo plazo con diuréticos y antagonistas de
sensibilidad excepcional a los efectos vasoconstrictores de los receptores {j-adrenérgicos muestran que, en tanto el
la angiotensina 11. El flujo sanguíneo renal aumentado ocu­ decremento de la presión arterial reduce la morbilidad y la
rre sin incremento de la tasa de filtración glomerular; en mortalidad cardiovasculares, los efectos beneficiosos de
realidad, la fracción de filtración s·e halla reducida. Las disminuir la presión arterial se deben de manera primaria
arteriolas tanto aferentes como eferentes se encuentran a reducciones de la incidencia de apoplej ía, con sólo
dilatadas. Por lo general, se conservan bien los flujos san­ decrementos moderados de la incidencia de infarto de mio­
guíneos en los lechos cerebral y coronario, donde los me­ cardio. Este resultado tal vez se deba a los efectos me­
canismos autorreguladores son potentes. tabólicos adversos de diuréticos y antagonistas de los re­
Además de causar dilatación arteriolar sistémica, los ceptores {j-adrenérgicos, o a la inhabilidad de tales fárma­
inhibidores de la ECA incrementan la adaptabilidad de cos para revertir los cambios estructurales en corazón, o

r
arterias de gran calibre, lo cual contribuye a reducir la pre­ vasos sanguíneos, o ambos, que pueden estar mediados

.a
sión sistólica. La función cardiaca en hipertensión no com­ por los sistemas de renina-angiotensina circulantes (endo­
plicada casi siempre muestra poco cambio, aunque el vo­ crinos), o locales (paracrinos-autocrinos-intracrinos), o

om
lumen sistólico y el gasto cardiaco pueden aumentar un por todos estos factores o una .combinación de los
poco con el tratamiento sostenido. No hay alteración de la mismos.
función barorreceptora ni de los reflejos cardiovasculares, Debido a los efectos de los inhibidores de la ECA sobre

s.c
y las respuestas a los cambios posturales y el ejercicio casi el remodelamiento, es posible que reduzcan la incidencia
no cambian. Aun así, sorprende que incluso cuando se al­ de cardiopatía en hipertensos más que otros antihiperten­
canza decremento sustancial de la presión arterial, la fre­
cuencia cardiaca y las concentraciones plasmáticas de ca­
i co
sores; se encuentran en proceso estudios clinicos para pro­
bar esta hipótesis que se basa en: 1 ) ausencia de efectos
tecolaminas por lo general sólo aumentan poco, si es que metabólicos adversos de los inhibidores de la ECA; 2) habi­
ed

lo hacen. Esto quizá refleja anormalidad de la función lidad de estos últimos para generar regresión de la hipertrofia
barorreceptora con adaptabilidad arterial aumentada, y la del ventriculo izquierdo en hipertensos; 3) habilidad de los
pérdida de la influencia tónica normal de la angiotensina
m

inhibidores de la ECA para prevenir remodelamiento ven­


11 sobre el sistema nervioso simpático. tricular después de infarto; 4) la bien conocida característi­
es

Los inhibidores de la ECA reducen, pero no cambian ca de la angiotensina 11 para incrementar la emigración,
mucho, la secreción de aldosterona en la población gene­ proliferación e hipertrofia celulares en el sistema cardio­
nt

ral de hipertensos. Dicha secreción se conserva en cifras vascular, y 5) percepción cada vez mayor de que los sis­
adecuadas mediante otros estímulos esteroidógenos como temas de renina-angiotensina locales (hísticos) pueden
u

hormona adrenocorticotrópica y K+. La actividad de estos participar en la fisiopatología de la enfermedad cardio­


ap

secretagogos sobre la zona glomerulosa de la corteza su­ vascular.


prarrenal sólo requiere, a lo mucho, volúmenes tróficos o
permisivos muy pequeños de angiotensina 11 que siempre
w.

Inhibldores de la enzima convertidora de angiotensina en


están presentes porque la inhibición de la ECA nunca es la disfunción sistólica del ventriculo izquierdo (cap. 34).
completa. Sólo hay retención excesiva del K+ en personas La disfunción sistólica del ventriculo izquierdo varía des­
ww

que toman complementos de este mismo, en aquellas con de reducción asintomática y moderada del rendimiento sis­
deterioro renal, o en quienes consumen otros medicamen­ tólico, hasta deterioro grave de la función sistólica de di­
tos que reducen la excreción del K+. cho ventriculo con insuficiencia cardiaca congestiva grado
Los inhibidores de la ECA solos normalizan la presión IV de la clasificación de la New York Heart Association.
arterial en alrededor de 50% de los pacientes con hiper­ Ahora está claro que, a menos que estén contraindicados,
tensión de leve a moderada, y muchos consideran que es­ deben suministrarse inhibidores de la ECA a todo paciente
tos son fármacos de primera linea para tratar presión arte­ con alteraciones de la función sistólica del ventrículJ iz­
rial alta salvo en afroestadounidenses ancianos. En 90% quierdo, independientemente de si presenta síntomas de
de los enfermos con hipertensión de leve a moderada, la insuficiencia cardiaca manifiesta.
hipertensión se controlará mediante la combinación de un Durante los últimos años, en varios estudios clinieos
inhibidor de la ECA con un bloqueador de los canales del grandes, prospectivos, con asignación al a�ar, controlados
Ca2+, un bloqueador de los receptores a-adrenérgicos, o por placebo, se ha examinado la utilidad de los inhibido­
un diurético (Zusman, 1 993). Los diuréticos, en particu­ res de la ECA en sujetos con diversos grados de disfun­
lar, aumentan la respuesta antihipertensiva a los inhibido­ ción sistólica del ventrículo izquierdo (Cooperative North
res de la ECA al hacer que la presión arterial se tome de­ Scandinavian Enalapril Survival Study [CONSENSUS],
pendiente de renina. Studies of Left Ventricular Dysfunction [SOLVD]-Treat-
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 3 1 Renina v allgiotensilli1 801

ment, V-HeFt 11, SOLVD-Prevention, Survival and Ven­ del corazón. Además, pueden revertir el remodelamiento
tricular Enlargement [SAVE], Acute Infarction Ramipril ventricular por medio de cambios de la precarga/poscar­
Efficacy [AIRE], TRACE). Estos estudios se resumen en ga, al evitar los efectos de la angiotensina 11 sobre el creci­
el cuadro 3 (- 1 Y se describen con mayor detalle en el capí­ miento de miocitos, o al atenuar la fibrosis cardiaca in'du­
tulo 34. Los resultados combinados de tales investigacio­ cida por aldosterona, o por ambos factores.
nes indican fuertemente que la inhibición de la ECA en Si bien la participación de los inhibidores de la ECA en
sujetos con disfunción sistólica evita o retrasa la progre­ la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo se encuen­
sión de insuficiencia cardiaca, aminora la incidencia de tra establecida con firmeza, el hecho. de si esos fármacos
muerte repentina e infarto de miocardio, disminuye la hos­ mejoran o no la disfunción diastólica es una pregunta im­
pitalización, y mejora la calidad de vida. Cuando la dis­ portante, todavía abierta. A este respecto, Friedrich y cola­
función ventricular es más grave, la inhibición de la ECA boradores ( 1 994) informaron que el suministrar enalaprilat
resulta más beneficiosa. en las coronarias izquierdas de pacientes con hipertrofia
Aunque no se entienden por completo los mecanismos del ventrÍCulo izquierdo mejoró mucho la distensibilidad

r
por los cuales los inhibidores de la ECA mejoran el resul­ de la cavidad ventricular.

.a
tado en pacientes con disfunción sistólica, lo más probable Inhibidores de la en;ima convertidora de angiotensina
es que tenga importancia la inducción de un estado hemo­ en infarto de miocardio. El uso de estos medicamentos

om
dinámico más favorable. La inhibición de la ECA por lo en infarto está evolucionando con rapidez (Cody, 1 994).
general reduce la poscarga y la tensión sistólica de pared, y Se han publicado varios estudios clínicos, grandes, con
aumentan tanto el gasto cardiaco como el índice cardiaco, asignación al azar, que comprenden miles de pacientes

s.c
al igual que los índices de trabajo y de volumen sistólicos. (SAVE, AIRE, Gruppo Italiano per lo Studio della Strep­
La frecuencia cardiaca casi siempre se halla disminuida. tochinasi nell' Infarto Miocardico [GISSI]-3, SMILE, ISIS-
La presión arterial sistémica se reduce a veces de manera
empinada al principio, pero tiende a regresar a las cifras
co
4, TRACE) (cuadro 3 1 - 1 ), y tales estudios proporcionan
pruebas convincentes de que los inhibidores de la ECA
iniciales. La resistencia renovascular disminuye de mane­
i
reducen la mortalidad general cuando el tratamiento se
ed

ra aguda, y el flujo sanguíneo renal aumenta. Ocurre natriu­ inicia durante el periodo periinfarto. A este respecto, los
resis como resultado de mejoría de la hemodinámica renal, estudios clínicos con dichos medicamentos en infarto pue­
m

el estímulo reducido para la secreción de aldosterona por den dividirse en dos grupos: 1 ) tratamiento durante varios
angiotensina 11, y los efectos directos disminuidos de esta años de pacientes después de infarto y que presentan dis­
es

última sobre los riñones. El volumen excesivo de los líqui­ función sistólica del ventrÍCulo izquierdo (con insuficien­
dos corporales se contrae, lo cual reduce la circulación ve­ cia cardiaca manifiesta o sin ella), y 2) tratamiento duran­
nt

nosa al hemicardio derecho. Un decremento adicional de­ te varias semanas después de infarto, independientemente
pende de venodilatación y capacidad aumentada del lecho de la función ventricular. Esos estudios sugieren que, en
u

venoso. La venodilatación constituye un efecto un poco sujetos de alto riesgo seleccionados (es decir, aquellos con
ap

inesperado de la inhibición de la ECA puesto que la angio­ disfunción sistólica), los inhibidores de la ECA salvan de
tensina 11 tiene poca actividad venoconstrictora aguda. Con 40 a 70 vidas por 1 000 enfermos. El tratamiento a corto
todo, se ha informado que proporcionar a largo plazo an­ plazo de pacientes no seleccionados después de infarto
w.

giotensina 11 aumenta el tono venoso, quizá por interaccio­ salva unas cinco vidas por 1 000 (Pfeffer, 1 995).
nes centrales o periféricas en el sistema nervioso simpático Un tema importante es cuándo iniciar el tratamiento, y
ww

(Schwartz y Chatterjee, 1 983; Johns y Ayers, 1 984). La res­ cómo conservarlo. En el estudio CONSENSUS 11, se ad­
puesta a los inhibidores de la ECA también comprende ministró enalaprilat por vía intravenosa en el transcurso
decrementos de ias presiones arterial pulmonar y en cuña de 24 h luego de infarto y no se demostró beneficio. Dicho
pulmonar, así como de los volúmenes y las presiones de estudio suscitó serias dudas acerca de suministrar inhibi­
llenado de aurÍCula y ventrÍCulo izquierdos. En consecuen­ dores de la ECA demasiado pronto después de infarto. Aun
cia, disminuyen precarga y tensión diastólica de pared. El así, en el estudio SMILE, la terapéutica con zofenopril se
mejor rendimiento hemodinámico da como resultado iñ­ inició antes de las primeras 24 h y se observó reducción de
cremento de la tolerancia al ejercicio y supresión del siste­ la mortalidad en el transcurso de unos días. Lo más proba­
ma nervioso simpático. Por lo general, se conservan bien ble es que el dato negativo en el estudio CONSENSUS II
los flujos sanguíneos cerebral y coronario, incluso cuando se explique por la hipotensión sintomática inducida por el
la presión arterial sistémica se reduce (Romankiewicz y enalaprilat por vía intravenosa. Dado el estado actual del
col., 1983; Schwartz y Chatterjee, 1 983). conocimiento, debe iniciarse un inhibidor de la ECA por
Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ECA vía oral tan pronto como sea posible, pero no después de
en la disfunción sistólica también comprenden mejoría de 1 6 días tras el infarto. La terapéutica se conservará en to­
la estructura geométrica ventricular. En la insuficiencia dos los pacientes al menos seis semanas, y en sujetos con
cardiaca, los inhibidores de la ECA reducen la dilatación disfunción sistólica del ventrÍCulo izquierdo, el tratamien­
ventricular y tienden a restituir la forma elíptica normal to con inhibidor de la ECA se conservará a largo plazo. El
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
802 Sección V Fármacos que afectan las [unciones renal y cardiovascular

C u ad ro 3 1 - 1 . Resumen de los estudios clínicos acerca de inhibidores de la enzima conve rtidora de angiotensina en cardiopatía

Inhibidor Grupo de
Estudio Referencia de la ECA pacientes Resultado Comentario

CONSENSUS CONSENSUS Trial Enalapril contra ICC I V NYHA Decremento de la Insuficiencia d e bombeo
Study Group, 1 987 placebo mortalidad general reducida
(n = 257)

SOlVD-Treatment S O lV D Investigators, Enalapri1 contra ICC J I y I IJ , NYHA Decremento de la In suficiencia de bombeo


1 99 1 placebo mortalidad general reducida
(n = 2 569)

V-HeFt JI Cohn y col . , 1 99 1 Enalapril contra hi- ICC JI y 1 1 , NYHA Decremento de la Muerte repentina reducida
dralazina- mortalidad general
isosorbide
(n = 804)

r
SAVE Pfeffer y col., 1 992 Captopril contra 1M con Decremento de la Insuficiencia de bombeo e

.a
placebo disfunción asin- mortalidad general 1M recurrente reducidos
(n = 2 23 1 ) tomática del V I

om
Kleber y col . Kleber y col., 1 992 C aptopril contra ICC 1 1 , NYHA Progresión disminui-
placebo da de ICC
(n = 1 70)

s.c
SOlVD- SOlVD Investigators, Enalapril contra D isfunción asinto- Disminución de las
Prevention 1 992 placebo mática del V I muertes + hospita-
(n = 4 228) lización por ICC

CONSENSUS I I Swedberg y col., Enalaprilat, 1M


co N ingún cambio de la Hipotensión después de
1 992 después· enalapril supervivencia cnalaprilat IV
i
ed
contra placebo
(n = 6 090)

1M con ICC Decremento de la Beneficio en 3 0 dias


m

AIRE AIRE Study Ramipril contra


I nvestigators, 1 993 placebo manifiesta mortalidad general
(n = 2 006)
es

I S IS-4 I S I S Collaborative Captopri l contra 1M Decremento d e l a Tratamiento durante un


Group, 1 993 placebo mortalidad general mes
nt

(n = > 50 000)
u

G I SSI-3 G I S S I-3 lisinopril contra 1M Decremento d e la Tratamiento durante seis


Investigators, 1 994 testigos abiertos mortalidad general semanas
ap

(n = 1 9 394)

TR A C E TRACE Study Group, Trandolapril contra 1M con disfunción Decremento de la


w.

1 994 placebo del VI mortalidad general


(n = I 749)
ww

SMILE Ambrosioni y col., Zofenopril contra 1M Decremento de la Tratamiento durante seis


1 995 placebo mortalidad general semanas
(n = 1 556)

HOPE y Estudios en proceso con inhibición de la ECA a largo plazo en pacientes con arteriopatía coronaria sin disfunción ventricular
P EA C E y enfermos con alto riesgo de cardiopatía coronaria.

NOTA: 1 M , infarto de miocardio; ICC, insuficiencia cardiaca co nge sti v a ; VI, ventrículo izquierdo; N Y H A, New York Heart Association; I V, ap l i cac ión
intravenosa.

hecho de si la terapéutica a largo plazo con inhibidor de la patía isquémica se refinarán de modo continuo en el trans­
ECA beneficiaría a personas sin disfunción ventricular es curso de los próximos años.
una pregunta abierta que se está abordando en dos estu­ lnhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en
dios cl ínicos que se encuentran en proceso. Sin duda, la el deterioro renal progresivo. La combinación de diabe­
dosificación del inhibidor de la ECA y la duración del tra­ tes e hipertensión genera de modo inexorable nefropatía
tam iento en diversas categorías de pacientes con cardio- diabética y constituye la principal causa de insuficiencia
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capítulo 31 Renina y angiotensina 803

renal en etapa tenninal. En muchas investigaciones en ani­ de varias semanas. En algunos estudios observacionales
males (Hoelscher y col., 1 995) y en varios estudios clínicos pequeños, se ha sugerido que el captopril mejoró mucho
pequeños (K)ilani y col., 1 995), se ha demostrado que los este pronóstico por lo demás ominoso.
inhibidores de la ECA retardan mucho la pérdida de la fun­
ción renal vinculada con nefropatía diabética. Un estudio Efectos adversos de los inhibidores de la enzima con­
grande, prospectivo, controlado con placebo, efectuado por vertidora de angiotensina. No se encuentran efectos me­
Lewis y colaboradores ( 1 993) ha establecido con claridad tabólicos adversos durante tratamiento a largo plazo con
que el captopril torna lenta la progresión de la nefropatía inhibidores de la ECA. Los fánnacos no alteran las con­
diabética en personas con diabetes dependiente de insulina centraciones plasmáticas de ácido úrico o de Ca2+ (Frohlich,
y nefropatía establecida. A este respecto, el captopril redu­ 1 989) y en realidad pueden mejorar la sensibilidad a la
jo mucho la proteinuria, la tasa de declinación de la depu­ insulina en sujetos con resistencia a esta última y dismi­
ración de creatinina, y los puntos tenninales de diáli­ nuir. las concentraciones de colesterol y de lipoproteína en
sis, trasplante y muerte. Esos resultados apoyan la conclu­ nefropatía proteinúrica (Keilani y col., 1 995). Las reac­

r
sión de que, a menos que esté contraindicado, los indivi­ ciones adversas graves a los inhibidores de la ECA son

.a
duos con nefropatía diabética (sean nonnotensos o hiper­ infrecuentes (Materson, 1 992), y casi siempre dichos fár­
tensos) deben recibir tratamiento con un inhibidor de la macos se toleran bien.

om
ECA. Hipotensión. Después de la primera dosis de un inhibi­
Un tema más amplio es si estos últimos han de usarse o dor de la ECA quizá ocurra disminución empinada de la
no de modo sistemático en pacientes no diabéticos con in­ presión arterial en sujetos con aumento de la actividad de

s.c
suficiencia renal crónica. Todavía no se ha abordado este renina plasmática. A este respecto, es necesario tener cui­
tema en un estudio grande, a largo plazo, prospectivo, con­ dado en pacientes con disminución de sal, en aquellos que
trolado con placebo; comoquiera que sea, cuando las in­
vestigaciones en animales y los estudios clínicos peque­
i co
reciben tratamiento con múltiples antihipertensores, y en
personas que muestran insuficiencia cardiaca congestiva.
ños, menos que adecuados, se consideran en conjunto, los En esas situaciones, el tratamiento ha de iniciarse a dosis
ed

datos sugieren que los inhibidores de la ECA deben pro­ muy reducidas de inhibidores de la ECA, o bien es nece­
porcionarse en hipertensos con deterioro renal progresivo sario aumentar la ingestión de sal y suspender los diuréti­
y riesgo alto de insuficiencia renal en etapa terminal
m

cos antes de comenzar la terapéutica.


(Hollenberg y Raij, 1 993). Dado que el deterioro renal pre­ Tos. En 5 a 20% de los enfennos, los inhibidores de la
es

dispone a hiperpotasemia inducida por inhibidor de la ECA, ECA inducen tos seca y molesta; casi nunca se relaciona
en tales sujetos es necesario vigilar con sumo cuidado las con la dosis, es más frecuente en mujeres, suele aparecer
nt

concentraciones plasmáticas del K+. La creación de inhi­ una semana a seis meses después del inicio del tratamien­
bidores de la ECA que no inhiben el sistema de renina­ to, y a veces exige concluir este último. Este efecto adver­
u

angiotensina intrarrenal puede mitigar estas preocupacio­ so tal vez esté mediado por acumulación en pulmones de
ap

nes (Keilani y col., 1 995). Es probable que estudios futuros bradicinina, sustancia P, o prostaglandinas, o todas o una
ampliarán las indicaciones para los inhibidores de la ECA combinación de las anteriores. Una vez que se suspenden
en nefropatía. los inhibidores de la ECA, la tos desaparece, por lo gene­
w.

Varios mecanismos participan en la protección renal pro­ ral antes de cuatro días (lsraili y Hall, 1 992).
porcionada por inhibidores de la ECA. El incremento de la Hiperpotasemia. A pesar de cierta reducción de las cifras
ww

presión capilar glomerular induce lesión glomerular y di­ de aldosterona, rara vez se encuentra retención importante
chos fánnacos reducen este parámetro tanto al disminuir la del K+ en sujetos con función renal nonnal que no están to­
presión arterial como al dilatar las arteriolas eferentes re­ mando otros medicamentos que generan retención del K+.
nales. Los inhibidores de la ECA incrementan la selectivi­ De cualquier modo, los inhibidores de la ECA pueden causar
dad para penneabilidad de la membrana de filtración, lo hiperpotasemia en personas con insuficiencia renal o en aque­
cual disminuye la exposición del mesangio a factores llas que toman diuréticos ahorradores del K+, complementos
proteináceos que pueden estimular la proliferación de cé­ del K+, bloqueadores de los ¡J-adrenorreceptores o antiinfla­
lulas mesangiales y la producción de matriz, dos procesos matorios no esteroides.
que contribuyen a la expansión del mesangio en nefropatía Insuficiencia renal aguda. La angiotensina II, al cons­
diabética. Dado que la angiotensina 11 es un factor del cre­ treñir las arteriolas eferentes, ayuda a conservar filtración
cimiento, las reducciones de las cifras intrarrenales de la glomerular adecuada cuando la presión de perfusión renal
misma atenúan más el crecimiento de células mesangiales es reducida. En consecuencia, la inhibición de la ECA fa­
y la producción de matriz. vorece la aparición de insuficiencia renal aguda en sujetos
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en con estenosis bilateral de arteria renal, o con estenosis de
crisis renales por esclerodermia. Antes de la utilización la arteria que riega al riñón restante único. Asimismo, los
de inhibidores de la ECA, los pacientes con crisis renales inhibif�ores de la ECA reducen la filtración glomerular en
por esclerodennia por lo general fallecían en el transcurso individuos con insuficiencia cardiaca congestiva grave, o
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
804 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

en pacientes con insuficiencia cardiaca que han recibido mismo. Este efecto adverso, que puede ocurrir más a me­
tratamiento excesivo con diuréticos. nudo con el captopri l , es reversible.
Potencial fetopático. Si bien los inhibidores de la ECA Neutropenia. Constituye un efecto adverso infrecuente,
no son teratógenos durante el periodo temprano de organo­ pero grave, de los inhibidores de la ECA. Si bien la fre­
génesis (primer trimestre), proporcionar de manera conti­ cuencia de l a neutropenia es baj a, predomina en hipertensos
nua esos medic�mentos durante el segundo y tercer trimes­ con vasculopatía de la colágena o enfermedad del parén­
tres tal vez genere oligohidramnios, hipoplasia de la bóveda quima renal . Si la creatinina plasmática es de 2 mg/dl o
craneal y pulmonar, retraso del crecimiento y muerte feta­ más, es necesario conservar disminuida la dosis de inhibi­
les, así como muerte neonatal. Esos efectos fetopáticos quizá dor de la ECA, y se recomendará al paciente que vigile
se originen en parte de hipotensión fetal . En tanto los inhi­ por si aparecieran síntomas de neutropenia (p. ej. , m al de
bidores de la ECA no están contraindicados en mujeres en garganta, fiebre).
edad de reproducción, una vez que se diagnostica em bara­ Glucosuria. Un efecto adverso en extremo infrecuente
zo es indispensable que dichos fármacos se suspendan tan y reversible de los inhibidores de la ECA es el escape de
pronto como sea posible. Si es necesario, ha de instituirse glucosa hacia orina en ausencia de hiperglucemia (Cres­

r
.a
un régimen antihipertensor alternativo. El feto no tiene ries­ sman y col ., 1 982). Se desconoce el mecanismo.
go de enfermedad inducida por inhibidor de la ECA si di­ Hepatotoxicidad. También es en extremo inhabitual y re­

om
chos compuestos se suspenden durante e l primer trimestre versible, casi siempre de l a variedad col estática ( H agley y
de embarazo (Brent y Beckman, 1 99 1 ) . col . , 1 99 3 ) . Se desconoce el mecanismo.
Exantema cutáneo. Los inhibidores de la ECA en oca­

s.c
siones suscitan un exantema maculopapular que puede o Interacciones farmacológicas. Los antiácidos pueden
no generar escozor. Es posible que el exantema desapa­ reducir l a biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA;
rezca solo y que muestre respuesta al decremento de l a
dosificación o tratamiento breve con antihistamínicos. Es­
co
la capsaicina empeora la tos inducida por estos últimos;
los antiinflamatorios no esteroides disminuyen la respues­
tos efectos adversos se atribuyeron al principio a la pre­ ta antihipertensora a dichos inhibidores, y los diuréticos
i
así como l o s complementos del K+
ed
sencia del grupo sulfuidrilo en el captopril ; no obstante, ahorradores del K+,
también ocurre con otros inhibidores de la ECA, aunque exacerban la hiperpotasemia inducida por inhibidores de
menos a menudo. la ECA. Estos últimos fármacos incrementan l as concen­
m

Proteinuria. Los inhibidores de la ECA se han relacio­ traciones plasmáticas de digoxina y l itio y aumentan las
es

nado con proteinuria (más de 1 g/día); sin embargo, ha reacciones de hipersensibilidad al alopurino l .
sido dificil establecer una relación causal. En general, l a
proteinuria n o constituye una contraindicación para dichos
nt

medicamentos puesto que generan protección renal en al­ Antagonistas n o péptidos d e los receptores
de angiotensina 11
u

gunas nefropatías relacionadas con proteinuria, por ej em­


plo, nefropatía diabética.
ap

Historia. Los intentos por crear antagonistas de los receptores


Edema angioneurótico. En 0. 1 a 0.2% de los pacientes, de angiotensina 1I, útiles en clínica, se remontan a principios del
los inhibidores de la ECA inducen inflamación rápida de decenio de 1970, y tales intentos iniciales se concentraron en
w.

nariz, garganta, boca, glotis, faringe, l abios, o lengua, o análogos péptidos de angiotensina ( Page y Bumpus, 1 974; Regoli
todos o una combinación de l o s anteriores. Este efecto y col., 1974). El saralasín, l -sarcosina,8-isoleucina angiotensi­
ww

adverso, llamado edema angioneurótico, al parecer no se na 1 I y otras angiotensinas con sustitución 8 fueron potentes
antagonistas de los receptores de angiotensina 1I, pero no tuvie­
relaciona con l a dosis y casi siempre aparece en el trans­
ron utilidad clínica debido a la falta de biodisponibilidad oral
curso de la primera semana de tratamiento, por lo general
y porque todos los antagonistas péptidos de los receptores
las primeras horas después de la dosis inicia l . La obstruc­
de angiotensina 1I expresaron actividad agonista parcial inacep­
ción de las vías respiratorias y la insuficiencia respiratoria table.
pueden generar la muerte. Aunque se desconoce el meca­ Si bien los esfuerzos iniciales por crear antagonistas no pépti­
nismo del edema angioneurótico, puede comprender acu­ dos de los receptores de angiotensina no dieron buen resultado, a
mulac ión de bradicinina, inducción de autoanticuerpos principios del decenio de 1 980 ocurrió un avance importante con
específicos para tej ido, o inhibición .del inactivador de l a la publicación de patentes ( Furakawa y col., 1982) de una serie
complemento l -esterasa. Una v e z que se suspenden los de derivados del ácido imidazol-5-acético, que atenuaban las res­
inhibidores de l a ECA, e l edema angioneurótico desapa­ puestas presoras a la angiotensina 1I en ratas. Más tarde se en­
rece en horas; entretanto, es necesario proteger las vías contró que dos de los compuestos descritos en la� patentes, el S-
8307 y el S-8308 eran antagonistas no péptidos de los receptores
respiratorias del enfermo y, si es necesario, aplicar adre­
de angiotensina n, altamente específicos, aunque muy débiles,
nalina, un antihistamínico, o un glucocorticoide, o todos o
que no tenían actividad antagonista parcial ( Wong y col., 1 988;
una combinación de l o s anteriores (Israili y Hal l , 1 992).
Chiu y col., 1 988). En un instructivo ejemplo de diseño de fárma­
Disgellsia. En individuos que reciben inhibidores de la
cos, el modelado molecular de esos compuestos guía dio lugar a
ECA puede sobrevenir alteración del gusto o pérdida del la hipótesis de que sus estructuras tendrían que extenderse con
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capitulo 31 Renina y angio/ensina 80S

A B
Agrandamiento de la molécula S-8308
aquí, con adición de
residuos acfdicos

Residuos acídicos
faltantes en el S-8308

.
Compuestos guía
B: S-8307 X = el leso = 40 �M
S-8308 X = NO, leso = 15 �M

r
o

.a
N
I

m
H o
-ooe
n·butil /''-

o
s.c
ANGIOTENS1NA 11

ico EXP6155
ED30 (I.v.) =
leso = 1 .2 �M
1 0 mglkg
ed

el

�p, --,c,
m

/,
, , OH
n - buti l ",
N
es

LOSARTAN
nt

o
pu

/''V'
K� N8
N�
a

'N _ N
IC" IC" IC50
w.

EXP6803 = 0 . 1 2 �M EXP77 1 1 = O.23�M = O.0 1 9 JI M


EDlO (ivl = 1 1 mg/kg EDlO (ivl = 3.7 mg/kg ED" (ivl = 0.80 mg/kg
EDlO (poi 1 1 mg/kg EDlO (poi 0.59 mg/kg
ww

= =

Fil!_ 3 1- 7 A.
. Rt'lOC¡¡lll hipotética ('litre S-8J08 (compuesto ¡:uía de Takeda) )' la IlItgiofellsinu /J. y estrategias de diseiio para tWIII(!lltar /tI
aJinit/tu[ de IIlliú" de ""/ugo/tistas 1m péptidos al receptor de (III1:;01eIl5ill" //. La.\' letras ¡"dican las regiolle.\' ('orY(·.'�polldiellles ¡Id S-8308 y fu
tmg;o(ellsiml ll. B. Guía que cOI/dujo a/ tle.w:llbrimh'lIlo dellosar/1Í1l (COIl ulI(Ori:.ucirJll lle Timmermalls el al .. /993).

objeto de imitar de modo más perfecto el fannacóforo de angio­ clínica (p. ej. . candesaTlan, irbesaTlán, volsartán, telmisartán,
3 1 -7). Por medio de una hábil serie de modifica­
tensina 11 (fig. eprosartán, zolasartán).
ciones por pasos (fig. 3 1 -7), se creó el losanán (DuP 753), poten­
te antagonista no péptido de los receptores de angiotensina 1 1 ,
Efectos farmacológicos. Los antagonistas no péptidos
activo por vía oral y selectivo (Timmermans y col.. 1 993). En
de los receptores de angiotensina 1 1 se dividen en tres gru­
1 995, la Unitcd States Food and Drug Administration aprobó el
pos farmacológicos: aquellos que bloquean de modo
!osartán para uso clínico. Desde el descubrimiento de dicho fár­
maco. muchas compañías han estado creando muchos antagonis­
selectivo a los receptores ATl > los que antagonizan de ma­

tas no péplidos de los receptores de angiotensina 11, y al menos nera selectiva a los receptores AT:!, y aquellos que mues­
1 5 compuestos se encuentran en di versas etapas de investigación tran antagonismo equili brado de ambos subtipos del recep-
806 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

tor de angiotensina n. Dado que todavía no se ha descu­ denominado EXP-3 1 74, antagonista no competitivo de los
bierto una función para el receptor AT2, casi todos los com­ receptores AT 1 , l O a 40 veces más potente que el losartán,
puestos en investigación clínica, así como el losartán son y tiene vida media mucho más prolongada (seis a nueve
antagonistas selectivos de los receptores AT l . Empero, las horas) que dicho medicamento. Este último no debe con­
preocupaciones teóricas de que la estimulación de los re­ siderarse como un profármaco porque el bloqueo del re­
ceptores AT2 sin oposición puede generar efectos adver­ ceptor AT1 después de una dosis de losartán se debe a
sos a largo plazo han fomentado la búsqueda de antagonis­ los efectos combinados del mismo y el EXP-3 1 74. Des­
tas equilibrados (p. ej. , BIBS39). pués de una dosis de 50 mg de losartán, las concentracio­
Timmermans y colaboradores ( 1 993) han revisado de nes plasmáticas máximas medias de este último (a una hora)
manera extensa las propiedades farmacológicas de los an­ y de EXP-3 1 74 (a tres horas) son de alrededor de 1 98
tagonistas de los receptores ATI . Esos compuestos en po­ y 462 ng/ml, respectivamente. Alrededor de 4 y 7% de una
tencia bloquean la unión de agonistas y antagonistas de la dosis de losartán aparece sin cambios en orina y como
angiotensina n, radiomarcados, a los receptores ATI en EXP-3 1 74. La dosis de losartán debe reducirse en pacien­
membranas de diversos tejidos. In vitro, los antagonistas tes con deterioro hepático. Ni este último ni el EXP-3 1 74
de los receptores AT 1 inhiben los efectos contráctiles de la cruzan de manera importante la barrera hematoencefá­

r
angiotensina n en todas las preparaciones de músculo liso lica.

.a
vascular, e in vivo los bloqueadores de los receptores ATI

om
evitan y revierten todos los efectos conocidos de la angio­ Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de los re­
tensina n, entre ellos: 1 ) respuestas presoras rápidas; 2) ceptores de angiotensina 11. La primera indicación apro­
respuestas presoras lentas; 3) efectos estimulantes sobre bada para el losartán (COZZAR) es contra hipertensión.

s.c
el sistema nervioso simpático periférico; 4) todos los efec­ A este respecto, 50 mg/día (dosis única) parece ser la do­
tos en el sistema nervioso central (sed, liberación de vaso­ sis con eficacia tanto mínima como máxima. En la mayo­
presina, tono simpático); 5) liberación de catecolaminas ría de los enfermos, las dosis más bajas son ineficaces, y
suprarrenales; 6) secreción de aldosterona; 7) todos los co
las más altas no son más útiles. En algunos individuos, 25
efectos directos e indirectos de la angiotensina n sobre mg dos veces al día proporcionan una respuesta antihiper­
i
riñones, y 8) todos los efectos que favorecen el crecimien­ tensiva más uniforme durante 24 h. Asimismo, se reducirá
ed

to. Los bloqueadores de los receptores AT 1 reducen la pre­ la dosificación a 2 5 mg en sujetos con disminución del
sión arterial en animales con hipertensión renovascular y volumen intravascular. La eficacia antihipertensiva de
m

de origen genético, así como en animales transgénicos que losartán es casi igual a la del enalapril. El losartán induce
expresan en exceso el gen que codifica para la renina. Con un importante efecto uricosúrico, lo que da como resulta­
es

todo, los antagonistas de los receptores AT 1 tienen poco do decremento de las concentraciones plasmáticas de áci­
efecto sobre la presión arterial en animales con hiperten­ do úrico. Todavía no se dispone de datos provenientes de
nt

sión con cifras reducidas de renina, por ej emplo ratas estudios clínicos en los que se examine la eficacia de
hipertensas por acetato de desoxicorticosterona-sal. Casi los antagonistas de los receptores AT1 en disfunción sistó­
u

todos los inhibidores muestran antagonismo competitivo lica del ventrículo izquierdo y deterioro renal progresivo.
ap

y superable; no obstante, algunos poseen antagonismo in­ Con todo, al igual que con los inhibidores de la ECA, lo
superable, hecho que ha dado lugar a la idea de que puede más probable es que las indicaciones clínicas de los anta­
w.

haber receptores AT1 en dos conformaciones con afinida­ gonistas de receptores AT1 se ampliarán de manera gra­
des diferentes por diversos antagonistas (Robertson y col., dual.
ww

1 994). Los antagonistas de los receptores AT1 parecen ser


sumamente selectivos, no desplazan a ligandos que se unen Efectos adversos. Al contrario de los inhibidores de
a canales del Ca2+ o receptores adrenérgicos, muscarínicos, la ECA, el losartán no causa tos, y no se ha relacionado
dopaminérgicos, serotoninérgicos, opioides, o de neuro­ con edema angioneurótico. La experiencia clínica insu­
tensina, y no antagonizan los efectos de vasopresina, cate­ ficiente impide obtener información detallada acerca de
colaminas, acetilcolina, serotonina, bradicinina o histamina. las reacciones adversas a los antagonistas de los recep­
tores AT1 • Al igual que los inhibidores de la ECA, dichos
Farmacología clínica. El losartán muestra biodisponi­ antagonistas pueden causar hipotensión en personas con
bilidad oral de alrededor de 33% y se absorbe con rapidez cifras plasmáticas de renina aumentadas, e hiperpota­
(concentraciones plasmáticas máximas en una hora) . El semi a en suj etos con nefropatía o en quienes toman fár­
losartán en sí constituye un potente antagonista competiti­ macos ahorradores de potasio. Asimismo al igual que con
vo de los receptores AT 1 ; empero, tiene vida media breve los inhibidores de la ECA, los antagonistas dé los recepto­
(unas dos horas). La eficacia de un régimen de dosifica­ res AT1 poseen potencial fetopático y deben suspenderse
ción de una vez al día se explica por el hecho de que alre­ antes del segundo trimestre del embarazo. Se han in­
dedor de 1 4% de una dosis oral de losartán en seres huma­ formado molestias gastrointestinales, cefalalgia y aturdi­
nos se convierte en un metabolito del ácido 5-carboxílico, miento.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 31 Renilla .\· angiotensina 807

P E RSPECTIVAS y de la endopeptidasa neutra (EPN; EC 3 .4.24. 1 1 ), que des­


integra el péptido natriurético auricular (PNA). Los inhi­
Inhibidores de la renina
bidores de la ECA son eficaces contra hipertensión ton

cifras altas y normales de renina; con todo, por lo general
Se han creado cuatro tipos de estos inhibidores: 1 ) anti­
son mucho menos eficaces contra ,estados de hipertensión
cuerpos contra renina; 2) análogos del prosegmento de la
relacionados con expansión del volumen y cifras de reni­
prorrenina; 3) análogos del pepstatín, y 4) análogos del
na suprimidas. Dado que la expansión de volumen cons­
angiotensinógeno. Se han sintetizado muchos inhibidores
tituye un potente estímulo para la secreción cardiaca de
de la renina; sin embargo, la biodisponibilidad reducida
péptido natriurético auricular, potente hormona hipoten­
ha obstaculizado el despliegue clínico de este grupo de
sora, la inhibición de la endopeptidasa neutra puede dis­
fármacos. A este respecto, únicamente los análogos del
minuir la presión arterial en hipertensión con expansión
angiotensinógeno parecen tener potencial de perfecciona­
de volumen. De este modo, la fusión de los efectos inhibi­
miento clínico. Esta clase de inhibidores de la renina com­
torios de la ECA y de la endopeptidasa neutra en una en­
pite con el angiotensinógeno por la unión al sitio activo de
tidad molecular única proporciona antihipertensores de

r
renina; empero, al contrario del angiotensinógeno, la reni­

.a
"amplio espectro" eficaces en' la mayoría de los hipertensos.
na no desdobla a esos inhibidores de la misma.
Esos fármacos también pueden resultar más útiles que
Cuando se aplican en seres humanos, los inhibidores de

om
los inhibidores de la ECA en insuficiencia cardiaca con­
la renina reducen actividad de renina plasmática y, así, las
gestiva.
concentraciones plasmáticas de angiotensina 1, angiotensi­

s.c
na 11 y aldosterona. Debido a interrupción de los mecanis­
mos de retroalimentación negativa de asas corta y larga, la Tratamiento con genes en hipertensión
concentración absoluta de la proteína de renina en realidad
aumenta. Los inhibidores de la renina disminuyen la pre­
sión arterial en hipertensos y en sujetos normotensos con
co
En la actualidad se dispone de muchos medicamentos para
tratar hipertensión, y el control de la presión arterial alta
i
decremento de sal (Foote y Halstenson, 1 993 ; Frishman y
ed
ya no está limitado por la falta de compuestos eficaces.
col., 1 994).
Aun así, dado que la hipertensión casi siempre constituye
Varios inhibidores de la renina (análogos del angioten­
un trastorno de por vida que no genera dolor, el apego a la
sinógeno) se encuentran en investigaciones fase 11. El
m

prescripción es el principal obstáculo para controlar la hi­


ena1kirén (A-64662), un dipéptido, es un inhibidor eficaz
es

pertensión en un porcentaje importante de pacientes. En


de la renina pero debe aplicarse por vía intravenosa. Por
consecuencía, el siguiente avance sensacional en la inves­
otro lado, varios inhibidores no péptidos de la renina, en­
tigación con respecto a hipertensión quizá sea la creación
nt

tre ellos el remikirén (Ro 42-5892), A-725 1 7 Y A-74273 ,


de terapéuticas para la misma que sean semipermanentes,
presentan biodisponibilidad oral moderada y se muestran
y que sólo requieran atención ocasional. El tratamiento con
u

muy promlsonos.
genes (cap. 5), dirigido a anular el sistema de renina-an­
ap

giotensina, constituye un enfoque especulativo aunque


Inhibidores dobles de l a enzima convertidora concebible en la terapéutica semipermanente o permanen­
w.

de angiotensina y de la endopeptidasa neutra te de la hipertensión. A este respecto, se han sugerido dos


métodos: una estrategia con gen mutante que codifica para
ww

Varios grupos (Gros y col., 1 99 1 ; Bralet y col., 1 994; French el angiotensinógeno (Jackson, 1 992) y una estrategia de
y col . , 1 994) han creado inhibidores dobles de la ECA antisentido (Gyurko y col., 1 993).

Véase una descripción más completa acerca de hipertensión en el capítulo 209 de Harrison: Principios de Medicina
Interna, 1 3" ed., McGraw-HilI Interamericana de España, 1 994.

BIBLIOGRAFIA

AIRE Study Group. Effect 01' ramipril on mortality and morbidity of sur­ steroidogenic pOlencies of angiotensin analogues. wilhoul Ihe etTects
vivors of acute myocardial infarction with c1inical evidence of heart 22 1 : 2 1 -30.
of peptide degradation. Proc. R. Soco Lolld. [Biol. ]. 1 984,
failure. Lallcer. 1 993. 342:82 1 - 828. BelI, L.. and Madri. J . Intluence of the angiotensin system 0l! endothe­
Ambrosioni. E . . Borghi. C . . and Magnani. B . The etfect 01' the an­ lial and smooth muscle ceH migration. Am; J. Physiol. 1990, 137:7- 1 2 .
.

giotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and Ben-Ari. E.T., and Garrison. J . e . Regulation 01' angiolensinogen mRNA
morbidity al'ter anterior myocardial infarc r1 on. N. Engl. J. Med.. 1 995, accumulation inl rat hepalocytes. Am. J. Phniol.. 1 988, 255 : E70 E7 9- .

332:80-85. Bernstein. K . E .. Martin, B . M .. Edwards. A.S .. and Bernslein. E.A. Mouse


Bell. J.B .. Chu. F.W. . Tai!. J . F.. Tait. S.A . . and Khosla. M . The use of su­ angiotensin-converting enzyme is a protein composed of Iwo homolo­
perfusion approach with ral adrenal capsular cells lo compare Ihe gous domains. J. BioLChem . . 1989, 264: 1 1 945- 1 1 95 1 .
808
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
SeccilÍn ¡ . Fúrmacos que ali?ctan las limeiones renal r cardi{!\'(/.\·,·ular

Bhat, G.J., Thekkumkara, T.J., Thomas, W.G., Conrad, K.M., and Baker, Schalekamp, M.A. Régional production of angiotensins I and 11: contri­
K.M. Angiotensin II stimulates sis-inducing factor-like DNA bind­ bution of vascular kidney-derived renin. J. Hypertens., 1991,
ing activity. Evidence that the AT' A receptor activates transcription 9:S234-S235.
factor Stat9 1 andlor a related protein. J. Biol. Chem., 1994, 269: Danser, A.H., van Kats, J.P., Admiraal, P.J., Derh, FH., Lamers, J.M., Ver­
3 1 443-3 1 449. douw, P.D., Saxena, P.R., and Schalekamp, M.A. Cardiac renin and an­
Bralet, J . , Marie, c., Mossiat, c., Lecomte, J.M., Gros, c., and Schwartz, giotensins. Uptake from plasma versus in situ synthesis. Hypertension,
J.C. Effects of alatriopril, a mixed inhibitor of atriopeptidase and an­ 1994, 24:37-48.
giotensin I-cónverting enzyme, on cardiac hypertrophy and hormonal Data, J.L., Gerber, J.G., Crump, W.J . , Frolich, J.C., Hollifield, J .w., and
responses in rats with myocardial infarction. Comparison with capto­ Nies, A.S. The prostaglandin system. A role in canine baroreceptor
pril. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 2 70:8- 14. control of renin release. Circ. Res., 1978, 42:454-458.
Brown, A.J., Casals-Stenzel, J . , Gofford, S . , Lever, A.F, and Morton, U., DelliPizzi, A.M., Hilchey, S.D., and BeH-Quilley, C.P. Natriuretic action
Comparison of fast and slow pressor effects of angiotensin 1 1 in the of angiotensin ( 1 -7). Br. J. Pharmacol., 1994, 1 1 1 : 1-3.
conscious ral. Am. J. Physiol. , 1981, 241 :H381 -H388. Dubey, R., Jackson, E., and Lüscher, T. Nitric oxide inhibits angiotensin
Cambien, F , Poirier, O., Lecerf, L., Evans, A., Cambou, J.P., Arveiler, I1-induced migration of rat aortic smooth muscle cell: role of cyclic­
D., Luc, G., Bard, J.M., Bara, L., Ricard, S., Tiret, L., Amouyel, P., nucleotides and angiotensin' receptors. J. Clin. Invest., 1995, 96: 1 4 1 -
Alhenc-Gelas F, and Soubrier, F Deletion polymorphism in the gene 149.
for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocar­ Dzau, V.J., Sasamura, H., and Hein, L. Heterogeneity of angiotensin syn­

r
dial infarction. Nature, 1992, 359:64 1 -644. thetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmaco­

.a
Campbell, D.1., and Habener, J.F. Angiotensinogen gene is expressed and logical implications. J. Hypertens., 1993, 1 1 : S 1 3-S 1 8 .
differentially regulated in multiple tissues of the ral. J. Clin. 1nvest., French, J.F, Flynn, G A , Giroux, E.L., Mehdi, S., Anderson, B . , Beach,

om
1986, 78:3 1 -39. D.C., Koehl, J.R., and Dage, R.C. Characterization of a dual inhibitor
Campbell, D.1., Kladis, A., Skinner, S.L., and Whitworth, JA Charac­ of angiotensin I-converting enzyme and neutral endopeptidase. J. Phar­
terization of angiotensin peptides in plasma of anephric man. J. Hy­ mac%�� Exp. Ther., 1994, 268: 1 80-1 86.

s.c
penens., 1991, 9:265-274. Friedrich, S.P., Lorell, B.H., Rousseau, M.F, Hayashida, W., Hess, O.M.,
Carini, D., and Duncia, J. Angiotensin II receptor blocking imidazoles. DougÍas, P.S., Gordon, S., Keighley, C.S., Benedict, C., Krayenbuehl,
European Patent Application 0253310, 1988. H.P., Grossman, W., and Pouleur, H. Intracardiac angiotensin-convert­
Cassis, L.A., Saye, J., and Peach, MJ. Location and regulation of rat an­ ing enzyme inhibition improves diastolic function in patients with left
giotensinogen messenger RNA. Hypertension, 1988, 1 1 :59 1 -596.
Caulfield, M., Lavender, P., Farrall, M., Munroe, P. , Lawson, M., Turner,
i co
ventricular hypertrophy due to aortic stenosis. Circulation, 1994,
90:2761-277 1 .
P., and Clark, A.J. Linkage of the angiotensinogen gene to essential Frolich, J.C., Hollifield, J.w., Michelakis, A.M., Vesper, B.S., Wilson, J.P.,
ed
hypertension. N. Engl. J. Med., 1994, 330: 1 629- 1 633. Shand, D.G., Seyberth, H.J., Frolich, W.H., and Oates, J.A. Reduction
Chiu, A.T., Carini, D.J., Johnson, A.L., McCall, D.E., Price, w.A., of plasma renin activity by inhibition of the fatty acid cyclooxygenase
Thoolen, MJ., Wong, P.C., Taber, R.l., and Timmermans, P.B . Non­ in human subjects: independence of sodium retention. Circ. Res., 1979,
m

peptide angiotensin 11 receptor antagonists. 11. Pharmacology of S- 44:78 1 -787.


8308. Eur. J. Pharmacol., 1988, 157: 1 3-2 1 . Furakawa, Y., Kishimoto, S., and Nishikawa, K. Hypotensive imidazole
es

Chiu, A.T., Herblin, W.F., McCall, D.E., Ardecky, R.1., Carini, DJ., Dun­ derivatives and hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives. Patents
cia, J.V., Pease, LJ., Wong, P.c. , Wexler, R.R., Johnson, A.L., and Tim­ issued to Takeda Chemical Industries Ltd. on July 20, 1982, and Oc­
nt

mermans, P.B . Identification of angiotensin 11 receptor subtypes. tober 19, 1 982, respectively. U.S. Patents 4,340,598 and 4,355,040, Os­
Bioche,m. Biophys. Res. Commun., 1989, 165: 1 96-203. aka, Japan, 1 982.
Cohn, J.N., Johnson, G., Ziesche, S., Cobb, F, Francis, G., Tristani, F, Gerber, J.G., Nies, A.S., and Olsen, R.D. Control of canine renin release:
u

Smith, R., Dunkman, w., Loeb, H., Wong, M., Bhat, G., Goldman, macula densa requires prostaglandin synthesis. J. Physiol., 1981,
ap

S.B., Fletcher, R.D., Doherty, J., Hughes, C.V., Carson, P., Cintron, G., 319:4 1 9-429.
Shabetay, R., and Haakenson, C. A comparison of enalapril with hy­ Greenberg, S.G., Lorenz, J.N., He, X.R., Schnermann, J.B., and Briggs,
dralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive J . P. Effect of prostaglandin synthesis inhibition on macula densa-stim­
w.

heart failure. N. Engl. J. Med., 1991, 325:303-3 10. ulated renin secretion. Am. J. Physiol., 1993, 265:F578-F583.
CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in se­ Gros, C., Noel, N., Souque, A., Schwartz, J.C., Danvy, D., Plaquevent,
ww

vere congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandi­ J.c., Duhamel, L., Duhamel, P., Lecomte, J.M., and Bralet, J. Mixed
navian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N. EngJ. J. Med., inhibitors of angiotensin-converting enzyme (EC 3.4. 1 5 . 1 ) and
1987, 316: 1429- 1435. enkephalinase (EC 3.4.24. 1 1 ): rational design, properties, and poten­
Crawford, D.C., Chobanian, A.v., and Brecher, P. Angiotensin 11 induces tial cardiovascular applications of glycopril and alatriopril. Proc. Natl.
fibronectin expression associated with cardiac fibrosis in the ral. Circ. Acad. Sci. U. S.A. , 1991, 88:42 1 0-42 14.
Res., 1994, 74:727-739. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza neH'lnfarto Mio­
Cressman, M.D., Vidt, D.G., and Acker, C. Renal glycosuria and azotemia cardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trini­
after enalapril maleate (MK-42 1 ) . Lancet, 1982, 2:440. trate singly and together on 6-week mortality and ventricular function
Cushman, D.W., Cheung, H.S., Sabo, E.F, and Ondetti, M.A. Design of after acute myocardial infarction. Lancet, 1994, 343: 1 1 1 5- 1 1 22.
potent competitive inhibitors of angiotensin-converting enzyme. Car­ Gyurko, R., Wie1bo, D., and Phillips, M.1. Antisense inhibition of AT, re­
boxyalkanoyl and mercaptoalkanoyl amino acids. Biochemistry, 1977, ceptor mRNA and angiotensinogen mRNA in the brain of sponta­
16:54K4-549 1 . neously hypertensive rats reduces hypertension of neurogenic origino
Daemen, M.J., Lombardi, D.M., Bosman, FT., and Schwartz, S.M. An­ Regul. Pept., 1993, 49: 1 67- 1 74.
giotensin 11 induces smooth muscle cell proliferation in the normal and Hall, J.E., Coleman, T.G., Guyton, A.C., Kastner, P.R., and Granger, J.P.
injured rat arterial wall. Circ. Res., 1991, 68:450-456. Control of glomerular filtration rate by circulating angiotensin 11. Am.
Danser, A.H., Koning, M.M., Admiraal, P.J., Sassen, L.M., Derh, FH., J. Physiol., 1981, 241 : R I 90-R I 97 .
Verdouw, P.D., and Schalekamp, M.A. Production of angiotensins I Hall, J . E. , Guyton, A.C., Smith, MJ., Jr., and Coleman, T.G. Blood pres­
and 11 at tissue sites in intact pigs. Am. J. Physiol., 1992, sure and renal function during chronic changes in sodium intake: role
263:H429-H437. of angiotensin. Am. J. Physiol., 1980, 239:F27 1 -F280.
Danser, A.H., Sassen, L.M., Admiraal, P.J., Derh, FH., Verdouw, P.D., and Hata, A., Namikawa, c., Sasaki, M., Sato, K., Nakamura, T., Tamura, K.,
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
( 'i/!Ji(u/o .1 ! RCI/il/(/ ,l' i/l/gio(cllsil/(/ 809

and Lalouel , J.M. Angiotensinogen as a risk factor for essential hy­ Morris, B J . , Zee, R.Y., and Schrader, A.P. Oifferent frequencies of an­
pertension in Japan. J. Clin. Invest., 1994, 93: 1 285- 1 287. giotensin-converting enzyme genotypes in older hypertensive individ­
Hricik, O.E., Browning, PJ. , Kopehnan, R., Goorno, W.E., Madias, N.E., uals. 1. CUno Invest., 1994, 94: 1085- 1 089.
and Ozau, yJ. Captopril-induced functional renal insufficiency in pa­ Mukoyama, M., Nakajima, M., Horiuchi, M., Sasamura, H., Pratt, R.E.,
tients with bilateral renal-artery stenoses or renal-artery stenosis in a and Ozau, VJ. Expression cloning of type 2 angiotensin II receptor re­
solitary kidney. N. Engl. J. Med., 1983, 308:373-376. veals a unique class of seven-transmembrane receptors. 1. Biol. Chem.,
Imai, T., Miyazaki, H., Hirose, S., Hori. H., Hayashi, T.. Kageyama, R., 1993, 268:24539-24542.
Ohkubo, H., Nakanishi, S., and Murakami, K Cloning and sequence Murphy, TJ., Alexander, R.W., Griendling, KK., Runge, M.S., and Bern­
analysis of cONA for human renin precursor. Proc. Natl. Acad. Sci. stein, K.E. Isolation of a cDNA encoding the vascular type- l an­
U.s.A., 1983, 80:7405-7409. giotensin II receptor. Nature, 1991, 351 :233-236.
ISIS Collaborative Group. ISIS-4: randomised study of oral captopril in Pfeffer, M.A., Braunwald, E., Moyé, L.A., Basta, L., Brown, EJ., Jr.,
over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction. Cir­ Cuddy, T.E., Davis, B.R., Geltman, E.M., Goldman, S., F1aker, G.e.,
culation, 1993, 88:1394. Klein, M., Lamas, G.A., Packer, M., Rouleau, J., Rouleau, J.L.,
Itoh, S., Carretero, O., and Murray, R.O. Possible role of adenosine in Rutherford, l, Wertheimer, J.H., and Hawkins, e.M. Effect of capto­
the macula densa mechanism of renin release in rabbits. 1. CUno In­ pril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dys­
vest. , 1985, 76: 1 4 1 2- 1 4 1 7. function after myocardial infarction. N. Engl. 1. Med. 1992, 327:

r
Joh, H., Mukoyama, M., Pratt, R.E., Gibbons, G.H., and Ozau, v.J. Mul­ 669-677.

.a
tiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle cell Rigat, B . , Hubert, e., Alhenc-GelBs, F, Cambien, F, Corvol, P., and
growth response to angiotensin II. J. CUn. lnvest., 1993, 9/:2268-2274. Soubrier, F An insertionldeletion polymorphism in the angiotensin I­

om
Iwai, N., Ohmichi, N., Nakamura, Y., and Kinoshita, M. 00 genotype of converting enzyme gene accounting for half the variance of serum en­
the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ven­ zyme levels. 1. Clin. Invest., 1990, 86: 1 343-1 346.
tricular hypertrophy. Circulation, 1994, 90:2622-2628. Robertson, MJ., Dougall, I.G., Harper, D., McKechnie, K.e., and Leff,
P. Agonist-antagonist interactions at angiotensin receptors: application

s.c
Jeunemaitre, X., Soubrier, F, Kotelevtsev, Y.V., Lifton, R.P. , Williams,
C.S., Charru, A., HUn!, S.c., Hopkins, P.N., Williams, R.R., Lalouel, of a two-state receptor mode!. Trends Pharmacol. SCi., 1994,
J.M., and Corvol, P. Molecular basis of human hypertension: role of 15: 364-369.
angiotensinogen. Cell, 1992, 71 : 1 69- 1 80. Sasaki, K, Yamano, Y., Bardhan, S., Iwai, N., Murray, J., Hasegawa, M.,
Johns, O.w., Ayers, C.R., and Williams, S.e. Oilation of forearm blood
vessels after angiotensin coverting-enzyme inhibition by captopril in
i coMatsuda, Y., and Inagami, T. Cloning and expression of a comple­
mentary DNA encoding a bovine adrenal angiotensin II type- l recep­
hypertensive patients. Hypertension, 1984, 6:545-550. tor. Nature, 1991, 351:230-233.
ed
Kageyama, R., Ohkubo, H., and Nakanishi, S. Primary structure of hu­ Schunkert, H., Hense, H.W., Holmer, S.R., Stender, M., Perz, S., Keil,
man preangiotensinogen deduced from the cloned cONA sequence. U., Lorell, B.H., and Riegger, G.A. Association between a deletion
Biochemistry, 1984, 23: 3603-3609. polymorphism ofthe angiotensin-converting-enzyme gene and left ven­
m

Kambayashi, Y., Takahashi, K, Bardhan, S., and Inagami, T. Molecular tricular hypertrophy. N. Engl. J. Med., 1994, 330: 1 634- 1 638.
structure and function of angiotensin type 2 receptor. Kidney Int., 1994, Scott-Burden, T., Hahn, A.W., Resink, TJ., and Bühler, FR. Modulation
es

46: 1 502- 1 504. of extraeellular matrix by angiotensin II: stimulated glycoconjugate


Kastner, P.R., Hall, lE., and Guyton, A.C. Control of glomerular filtra­ synthesis and growth in vascular smooth muscle cells. 1. Cardiovasc.
nt

tion rate: role of intrarenally formed angiotensin II. Am. J. Physiol., Pharmacol., 1990, 16Suppl. 4:S36-S4 1 .
1984, 246:F897-F906. Sielecki, A.R., Hayakawa, K., Fujinaga, M . , Murphy, M.E., Fraser, M.,
Kato, H., Iwai, N., Inui, H., Kimoto, K, Uchiyama, Y., and Inagami, T. Muir, A.K, Carilli, e.T., Lewicki, 1.A., Baxter, lD., and James, M.N.
u

Regulation of vascular angiotensin release. Hypertension, 1993, 2 1 : Structure of recombinant human renin, a target for cardiovascular-ac­
Á resolution.
ap

446-454. tive drugs, at 2.5 Science, 1989, 243: 1 346- 1 35 1 .


Kimura, S., Mullins, JJ., Bunnemann, B . , Metzger, R., Hilgenfeldt, U., SOLVD Investigators. Effect o f enalapril o n survival in patients with re­
Zimmermann, F, Jacob, H., Fuxe, K, Ganten, O., and Kaling, M. High duced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure.
w.

blood pressure in transgenic mice carrying the rat angiotensinogen N. Engl. J. Med., 1991, 325:293-302.
gene. EMBO J., 1992, 1 1 :8 2 1 -827. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the develop­
ww

Kleber, FX., Niemoller, L., and Ooering, W. Impact of converting en­ ment of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ven­
zyme inhibition on progression of chronic heart failure: results of the tricular ejection fractions. N. Engl. J. Med., 1992, 327:685-69 1 . [Pub­
Munich Mild Heart Failure Tria!. Br. Heart 1., 1992, 67:289-296. lished erratum in N. Engl. J. Med. , 1992, 329: 1768.)
Lee, M.W., and Severson, O.L. Signal transduction in vascular smooth Soubrier, F., Alhenc-Gelas, F., Hubert, C., Allegrini, J., John, M., Tre­
muscle: diacylglycerol second messengers and PKC action. Am. J. gear, G., and Corvol, P. Two putative active centers in human angioten­
Physiol., 1994, 267:C659-C678. sin I-converting enzyme revealed by molecular cloning. Proc. Natl.
Lewis, EJ., Hunsicker, L.G., Bain, R.P., and Rohde, R.O. The effect of Acad. Sci. U.S.A., 1988, 85:9386-9390.
angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. Swedberg, K, Held, P., Kjekshus, 1., Rasmussen, K., Rydén, L., and
N. Engl. 1. Med., 1993, 329: 1456- 1462. Wedel, H. Effects of the early administration of enalapril on mortality
Linas, S.L. Role of prostaglandins in renin secretion in the isolated kid­ in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative
ney. Am. J. Physiol., 1984, 246:F8 1 1 -F8 1 8 . New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II).
Liu, F. Y., and Cogan, M.G. Angiotensin II: a potent regulator o f acidifica­ N. Engl. J. Med., 1992, 327:678-684.
tion in lhe rat early proximal convoluted tubule. 1. CUn. Invest., 1987, Swanson, G.N., Hanesworth, J.M., Sardinia, M.F, Coleman, J.K.,
80:272-275. Wright, J.w., Hall, KL., MilIer-Wing, A.V., Stobb, J.w., Cook, v.1.,
Lorenz, J.N., Weihprecht, H., Schnermann, l, Skott, O., and Briggs, lP. Harding, E.e., and Harding, lW. Discovery of a distinct binding site
Renin release from isolatedjuxtaglomerular apparatus depends on mac­ for angiotensin II ( 3-8), a putative angiotensin 1 V receptor. Regul. Pepl.,
ula densa chloride transporto Am. J. Physiol., 1991, 260:F486-F493. 1992, 40:409-4 19.
Mattu, R.K, Needham, E.W., Galton, 0.1., Frangos, E., Clark, AJ., and Taddei, S., Virdis, A., Abdel-Haq, B . , Giovannetti, R., Duranti, P., Arena,
Caulfield, M. A ONA variant at the angiotensin-converting enzyme A.M., Favilla, S., and SaIvetti, A. Indirect evidence for vascular uptake
gene locus associates with coronary artery disease in the Caerphilly of circulating renin in hypertensive patients. Hypertension, 1993,
Heart Study. Circulation, 1995, 9 1 : 270-274. 21:852-860.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
810 Sección V Fármacos que afectan las fimciones renal y cardiovascular

Tan imoto, K ., Sugiyama, F.. Goto, Y., Ishida. J .. Takimoto. E .. Yagam i. K . . Dzau. V.J. Vascular renin-angiolensin system and vascular protection.
Fukamizu. A . , and Murakami K. Angiotensinogen-deticient mice with J. CardiOl'asc. Pharmacol., 1 993, 22Suppl. 5: S I - S9 .
hypotension. J. Biol. Chem., 1994, 26 9: 3 I 334-3 1 337. Ferrario, e. M . , Brosnihan, K . B .. Diz. D . I . . Jaiswal. N .. Khosla. M.C..
Testa, M.A., Anderson. R . B .. Nackley. J . F. . Hollenberg. N. K . . and the Milsted. A and Tal lant. E.A. Angiotensin-( 1 -7): a new hormone of the
angiotensin syslem. Hypertens ion, 1991, / 8: III- I 26-III- 1 33.
.•

Quality-Of-Life Hypertension Study Group. Quality 01' life and anti­


hypertensive therapy in meno A comparison of captopril with enalapri l . Fitzsimons. J . T. Angiotensin stimulation of the central nervous system.
N. Engl. J. Med. , 1993, 328:907-9 1 3 . Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. . 1 980, 87: 1 1 7- 1 67 .
Tiret, L . , Bonnardeaux, A , Poirier, O . , Ricard, S . . Marques-Vidal, P. . Foote. E.F. . and Halstenson. e . E . New therapeutic agents in lhe man­
Evans, A., Arveiler, D .. Luc, G., Kee. F . , Ducimetiere, P., Soubrier, F., agement of hypertension: angiotensin I I-receptor antagonists and renin
and Cambien, F. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Ann. Pharmacother.. 1993, 2 7: 1 495- 1 503.
and angiotensin-I1 type I receptor gene polymorphisms on risk of my­ Frishman_ w' H Fozailoff. A . . Lin. e. . and Dike. e. Renin inhibition: a
.•

ocardial infarction. Lancer, 1994, 344:9 1 0-9 1 3 . new approach to cardiovascular therapy. J. Ctin. Pharmacol. , 1994,
TRACE Study Group. The TRAndolapril Cardiac Evaluation (TRACE) 34:873-880.
study: rationale, design, and baseline characteri stics of the screened Frohlich. E.D. Angiotensin converting enzyme inhibitors: present and fu­
population. A m. J. Cardiol. . 1994, 73:44C-50e. ture. Hypertension, 1 989, / 3: I 1 25- I l 30 .
Villarreal, F.J., Kim, N . N ., Ungab, G.D., Printz, M. P. , and Dillmann, w' H . Ganong. W.F. The brain renin-angiotensin system. Annu. Rev. Physiol.,
Identification o f functional angiotensin 1 1 receptors o n rat cardiac ti­ 1984, 46: 1 7-3 1 .

r
broblasts. Circularion, 1993, 88:2849-2861. Gross, F. The regulation of aldosterone secretion by the renin-angiotensin

.a
Ward, K., Hata, A., Jeunemaitre, X., Helin, C., Nelson. L.. Namikawa. C .. system under various conditions. A cta Endocrino/. ( Kbh.), 1968,
Farrington, P.F., Ogasawara, M., Suzumori, K., Tomoda. S . . Berrebi. /24:4 1 -64.

om
S., Sasaki, M., Corvol, P. , Lifton, R.P., and Lalouel, J . M . A molecu­ Guyton. A.e. The surprising kidney-fluid mechanism for pressure con­
lar variant of angiotensinogen associated with preeclampsia. Nat. trol-its infinite gai n ! Hyperte ns ion, 1990, 1 6 : 725-730.
Gener., 1993, 4 : 59-6 1 . Guyton. A.e. Blood pressure control-special role of lhe kidneys and

s.c
Weihprecht, H . , Lorenz, J . , Schnermann, J .. Skl<ltt, O., and B r . ,¡gs, J . P. bódy fluids. Sclence. 1991, 252: 1 8 1 3- 1 8 1 6.
Effect of adenosine-receptor blockade on renin release from rabbit iso­ Hagley. M.T.. Hulisz. D.T., and Burns. e . M . Hepatotoxicity associated
lated perfused juxtaglomerular appar�tus. J. Clin. Invest., 1990, with angiotensi n-converting enzyme inhibitors. Ann. Pharmacother..
85: 1 622- 1 628.
Whitebread, S . , Mele, M . , Kamber, B . , anJ de Gasparo. M. Preliminary
biochemial characterization of two angiotensin 11 receptor subtypes.
i co
1 993, 27:228-23 1 .
Hoelscher. D.D. . Weir. M . R. . and Bakris. G.L. Hypertension in diabetie
palients: an update 01' interventional studies to preserve renal function.
Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 163:284-29 1 . J. Clill. Pharmacol .. 1995, 35:73-80.
ed
Williams, T.A, Corvol, P., and Soubrier. F. Identification of two active Hollenberg. N.K . . and Raij. L. Angiotensin-converting enzyme inhibition
site residues in human angiotensin I-converting enzyme. J. Biol. Chem., and renal protection: an assessment of implications for therapy. A reh.
1994, 269:29430-29434. Inrern. Med. . 1993, /53:2426-2435.
m

Wong, P.C., Chiu, A.T., Price, w'A, Thoolen. M . J .. Carini. D.J .• John­ Inagami. T. Structure and function of renin. J. H.\perten.l . . 1989, 7:S3- 58.
son, AL., Taber, R.I., and Timmermans, P. B . Nonpeptide angiotensin "rai li. Z.H . . and Hall. W.D. Cough and angioneurotic edema associaled
es

11 receptor antagonists. 1 . Pharmacological characterization of 2-n­ with angiolensin-converting enzyme inhibitor therapy. A Iln. /ntern.
butyl-4-chloro- I -(2-chlorobenzyl)imidazole-5-acetic acid. sodium salt Med. . 1992, / / 7: 234-242.
nt

(S-8307). J. Pharmacol. Exp. Ther.. 1988, 247: 1 -7. Jackson_ E. K . Adenosine: a physiological brake on renin release. Annu.
Zimmerman, 1.B., Robertson, D .• and Jackson. E. K. Angiotensin II-no­ Re\'. Pharmacol. Toxicol .. 1991 , 3 1 : 1 -3 5 .
radrenergic interactions in renovascular hypertensive rats. J. Clin. 111- Jackson. E. K. Gene therapy for hypertension. Am. J. Hypertens. . 1992,
u

vesr. , 1987, 80:443-457. 5:930-932.


ap

Zusman, R.M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: more different Jackson. E . . Branch_ R._ Margolius. H . . and Oates. J . Physiological fune­
than alike? Focus on cardiac performance. Am. J. Cardiol.. 1993, tion, 01' the renal prostaglandin. renin. and kallikrein systems. In. rile
72:25H-36H. Kidlle\': Phrsiology (lIld Pat/lOf'h rsiology. (Seldin. D.W. . and Giebisch.
w.

G.H .. eds . J Raven Press. Ltd .. New York. 1985, pp. 6 1 3-644.
Jackson. E .. Branch. R._ and Oates. J. Participation 01' prostaglandins in
MONOGRAFIAS y REVISIONES
ww

lhe control 01' renin release. In Prostaglandills and the Cardio\'(1,1'cular


System. ( Oates_ J . A .. ed. J Ra\'en Pre". LId .. New York. 1982, pp.
Atlas, S .A . , Niarchos, A_P .• and Case. D . B . Inhibitors of the renin-an­ 255-276.
giotensin system. Effects on blood pressure, aldosterone secretion and Keilani. T.. Schl ueler. W_ and Batlle. D. Selected aspects 01' ACE in­
renal function. Am. J. Nephrol. . 1983, 3: 1 1 8- 1 27 . hibitor therapy for palients with renal di,ease: impact on proteinuria.
Baker, K . M . , Booz, G . W and Dostal, D . E . Cardiac aClions 01' angiolensin
.• lipids and pota"ium. J. C/ill. P/llll'l1wcol. . 1995, 35:87-97.
Il: role of an intracardiac renin-angiotensin system. Annu. Rel'. Phl's­ Materson_ BJ. Adverse etfects 01' angiotensin-converting enzyme in­
iol., 1992, 54:227-24 1 . hibitor, in anlihypertensi\'e therapy with focus on quinapril. Am. J.
Brent, R.L., and Beckman, D.A. Angiolensin-converting enzyme inhibiton,. Cardiol . . 1992, 69:46C-5 3 C.
an embryopathic class 01' drugs with unique properties: information for Page. 1.. and Bumpus. F. (eds . ) . A nfl.iotensin. [Halldhuch der Experi­
clinical teratology counselors. Te ra tolo!i.v, 1991, 43:543-546. mentellen Pharmakolofl.ie. ¡ Vol . 3 7 . Springer-Verlag_ Berlin. 1974.
Bumpus, F.M., Catt, K.J .. Chiu, AT.. DeGaspuro. M . . Goodfriend. T.. Peach . M . J . Renin-angiotensin �ystem: biochemistry and mechanisms of
Husain, A., Peach, M.J., Taylor, D.G .. Jr. . and Timmermans. P. B . aClion. Plnsiol. Re\'.. 1977, 5 7: 3 1 3-370.
Nomenclature for angiotensin receptors. A report 0 1' the nomenclature Petri llo. E.W. . Jr.. and Ondetti. M.A. Angiotensin-converting enzyme in­
committee of the council for high blood pressure research. Hyperten ­ hibitors: medicinal chemistry and biological actions . Med. Res. Rel'"
sion, 1991, / 7:720-72 1 . 1982, 2: 1 -4 1 .
Bunnemann, B . . Fuxe. K_, and Ganten. D. The renin-angiotensin system Pfeffer. M. A . ACE inhibition i n acute myocardial infarction. N. En!!./. 1.
in the brain: an update 1 993. Regul. Pept.. 1993, 46:487-509. Med.. 1995. 332: 1 1 8- 1 20.
Cody. R.J. Comparing angiotensin-converting enLyme inhibitor trial re­ Phi llip'. :vi . ! . . Speakman. E. A .. and Kimura. B . Leve" nI' angiotensin and
sults in patients with acute myocardial infarction. A rch. Intern. Med. . mole¡;ular biology ofthe tissue renin angiolensin systems. Refl.u/. Pept. .
1994, /54: 2029-2036. 1993. -,13: 1 -20.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 3 1 Renina y angiotensina 81 1

Regoli, D., Park, W.K., and Rioux, F. Pharmacology of angiotensin. Phar­ Skeggs, L., lr. Historical overview of the renin-angiotensin system. In, Hy­
maco!. Rev., 1 974, 26:69- 12 3 . pertension and the Angiotensin System: Therapeutic Approaches. (Doyle,
Romankiewicz, 1.A., Brogden, R.N., Heel, R.e., Speight, T.M., and Av­ A.E., and Beam, A.G., eds.) Raven Press, New York, 1984, pp. 3 1 -45.
ery G.S. Captopril: an update review of its pharmacological properties Timmermans, P.B. , Wong, P.C., Chiu, A.T., Herblin, w.F., Benfield, P.,
and therapéutic efficacy in congestive heart failure. Drugs, 1983, Carini, DJ., Lee, RJ., Wexler, R.R., Saye, l.A., and Smith, R.D. An­
25:6-40. giotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Phar­
Saavedra, 1.M. Brain and pituitary angiotensin. Endocr. Rev., 1992, maco!. Rev., 1993, 45:205-25 1 .
13:329-380.
Schwartz, A.B., and Chatterjee, K . Vasodilator therapy in chronic con­
gestive heart failure. Drugs, 1983, 26: 148- 1 7 3 .

r
.a
om
s.c
i co
ed
m
es
u nt
ap
w.
ww