USO DE QUETIAPINA Y ACIDO VALPROICO EN DOS PACIENTES BIPOLARES TIPO I Y IV.

REPORTE DE

CASO.

Dra. Teraiza Meza Rodríguez

Medico cirujano especialista en psiquiatría. Egresada de la Universidad de Los Andes. Especialista I del Ministerio para

el poder popular de la salud. Unidad de Higiene Mental Dr. Juan Tescaritt Chávez Acarigua estado Portuguesa

Venezuela. Miembro Titular del Colegio Venezolano de Neuropsicofarmacología. Miembro Titular de la Sociedad

Venezolana de Psiquiatría.

Resumen:

Los pacientes con trastorno bipolar presentan a lo largo de su enfermedad múltiples recaídas y fluctuaciones. Aunque el

litio es el principal fármaco usado en el mantenimiento, algunos pacientes no responden de forma adecuada al mismo,

por lo que se hace necesaria la utilización de otros medicamentos para mantener la eutimia. En el presente articulo se

reporta dos pacientes con trastorno bipolar tipo I y IV tratados con quetiapina mas ácido valproico a dos años y medio,

y tres años de tratamiento continuo. Objetivo: Reportar la experiencia clínica con la combinación de quetiapina y

valproato de sodio en dos pacientes bipolares tipo I y IV respectivamente. Método: Realización de una búsqueda

extensiva en Medline, Pubmed y Doyma utilizando combinaciones de las palabras claves. Obtención del

consentimiento informado de ambos pacientes para la publicación de artículo en su estado eutimico. Se inicio la

farmacoterapia con la combinación de quetiapina más ácido valproico. El seguimiento clínico fue continuo durante dos

años y medio en el primer caso y tres años en el segundo. Utilización las siguientes escalas YRMS, CARS-M y

Hamilton para depresión. Resultado: Ambos pacientes se mantuvieron eutimicos sin recaídas, ni aparición de swich

maníaco. Se observo mejoría en los puntajes obtenidos de las escalas realizadas. Se logra la reinserción social, familiar

y laborar en ambos pacientes. Conclusión: La quetiapina en combinación con ácido valproico resulto una buena opción

terapéutica en el manejo y mantenimiento del estado eutímico del trastorno bipolar tipo I y IV resistente a la terapéutica

convencional.

Palabras claves: bipolar, ciclaje rápido, “maníaco depresivo”, “bipolaridad resistente”, quetiapina y ácido valproico de

sodio.

Agradecimiento: A los pacientes quienes gentilmente dieron su consentimiento para la publicación del articulo.

Al Dr. Carlos Gómez Restrepo por su amable colaboración en la redacción del articulo.

El autor no presenta conflictos de interés con la industria farmacéutica.

Summary:

Patients with bipolar disorder presented along multiple relapses of their illness and fluctuations. But the lithium is the

main drug used in the maintenance, some patients do not respond adequately, to it so it becomes necessary to use other
drugs to keep the euthymic. In this article reported two patients with bipolar disorder type I and IV treated with

quetiapine plus valproic acid to two years and a half to three years of continuous treatment. Targets: Report the clinical

experience with the combination of quetiapine and valproic acid in bipolar patients type I and IV respectively. Method:

Perform a search was extended in Medline, Pubmed and Doyma combinations using. It received consent from both

patients for publication in euthymic. Began drug combination quetiapina with more valproic acid. He tracks continuous

clinical and during two years in the first half to three years to the second. Is used with the following scale YRMS, M-

CARS and Hamilton for depression. Result: Both patients remained euthymic without relapse or emergence of manic

swich. Improvement was observed with the scores on the scales made. It achieves the social reintegration, family and

work in both patients. Conclusion: The quetiapine in combination with valproic acid is a good therapeutic option in the

management and maintenance of eutímico state of bipolar disorder type I and IV resistant to conventional therapy.

Key words: bipolar, rapid cycling, "manic depressive", “bipolar resistant”, quetiapine and sodium valproate.

Appreciation: A patient who graciously gave their consent to the publication of the article.

Dr. Carlos Gomez Restrepo for his kind assistance in the drafting of Article

The author has no conflicts of interest with the pharmaceutical industry.

Introducción:

El trastorno bipolar (TB) es una entidad clínica frecuente, con una alta tasa de heredabilidad, que se caracteriza por un

curso clínico variable y un gran polimorfismo. Los pacientes suelen presentar episodios maníacos, hipomaníacos,

depresivos o mixtos, con períodos de remisión parcial o completa (1). En los últimos años la investigación en el

trastorno bipolar se ha centrado en el diagnóstico, la gravedad de la enfermedad y la necesidad de alcanzar una

remisión completa duradera con el mínimo coste en cuanto a efectos secundarios. Por consecuente los objetivos

generales de la terapéutica son: disminuir las crisis, prevenir las recurrencias y mejorar el funcionamiento global de la

enfermedad (2-3).

La historia natural se caracteriza, en la mayoría de los casos, por la presentación de un primer episodio afectivo

generalmente de tipo depresivo que remite espontáneamente, permaneciendo el paciente asintomático. Posteriormente

suele presentarse episodios de mayor intensidad, duración y acortamiento del periodo intercrisis. Se ha calculado que

en promedio, un paciente presentará 10 episodios afectivos a lo largo de su vida (4-5). En la práctica clínica diaria se

aprecia que a pesar de la terapia de mantenimiento, los pacientes con trastorno bipolar experimentan fluctuaciones

frecuentes y múltiples recaídas. Hay estudios que indican que el riesgo de recidiva es de hasta un 44% en un año (6) y

del 88,7% a lo largo de 4-5 años (7-8).

El TB produce una marcada morbilidad (ruptura familiar, desempleo, caída del estatus económico) y mortalidad. Un 25

a un 50% de los pacientes bipolares intentan suicidarse en algún momento de sus vidas y del 10 al 15% lo consuman
(Schatzberg, 1998). El suicidio es más frecuente en hombres depresivos, siendo agravantes la comorbilidad con

trastornos de ansiedad, el consumo de sustancias, y la presencia de estados disfóricos (8).

El uso de carbonato de litio en el paciente bipolar ha sido ampliamente reportado y estudiado siendo este un excelente

estabilizador del estado de animo, al igual que los anticomiciales tipo äcido valproico (AV), carbamazepina,

lamotrigina(9). Recientemente se ha empleado el uso de antipsicóticos atípicos sobretodo en el paciente bipolar

resistente a los tratamientos convencionales, con cronicidad, cuadros mixtos, depresión con hipertímia, ciclado rápido,

ciclaje circular, un largo historial farmacológico con falta de respuesta a la medicación, periodo intercrísis sintomático

y franco deterioro interpersonal y social (9-10) a estos se les ha denominado “bipolares intratables” o resistentes,

entendiéndose el termino de resistencia como la persistencia de síntomas a pesar del tratamiento simultaneo y adecuado

con dos estabilizadores del humor, a niveles terapéuticos y la falla de algún tratamiento con antispcótico típico si hay

síntomas psicóticos (Suples,1999). Intolerancia a la medicación. Recaídas frecuentes. Presencia de síntomas

subdrómicos. Falla de respuesta a por lo menos 6 meses de tratamiento con litio y al menos un antiepiléptico a niveles

séricos recomendados (Vieta, 2001). Falta de respuesta adecuada a mas de dos estabilizadores durante 12 meses

(Chengappa, 1999) (11).

La utilización de antipsicoticos atípicos en el caso de trastorno bipolar resistente da la ventaja de tener pocos efectos

extrapiramidales y discinesia tardía, además de tener efecto tanto en los síntomas nucleares de la manía como acción

sobre los síntomas depresivos (11-12). Los reportados hasta la actualidad han sido la olanzapina y la ziprasidona. Vieta

E., y colaboradores en un estudio en el cual examinaron la eficacia y la seguridad de la quetiapina en combinación con

litio o ácido valproico (AV) en comparación con el placebo con litio o AV en la prevención de eventos recurrentes del

estado de ánimo en los pacientes bipolares tipo I. Los autores encontraron que la quetiapina en combinación litio o AV

aumentó significativamente el tiempo hasta la recurrencia de cualquier cambio en el estado de ánimo en comparación

con placebo más litio o AV. Concluyeron que el tratamiento con quetiapina en combinación con litio o AV aumenta

significativamente el tiempo hasta la recurrencia de cualquier evento (manía, depresión o mixtos). Siendo en general

bien tolerado (13).

También Yatham L.N., y colaboradores, reportaron que la quetiapina en combinación con litio o AV para el tratamiento

de la manía, tiene una eficacia superior al litio o AV en el tratamiento de la manía bipolar (14).

Con respecto al uso de quetiapina como monoterapia para el tratamiento de episodios depresivos mayores en pacientes

con trastorno bipolar I Calabrese JR y colaboradores señalan que la quetiapina como monoterapia (300 y 600 mg / día)

es más eficaz que el placebo y en general bien tolerada para el tratamiento de episodios depresivos en pacientes con

trastorno bipolar I (15). Más aun señalan la eficacia de quetiapina y estabilizadores del estado de animo, como

monoterapia o combinada con estabilizadores, en el tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar. Concluyen que el
uso en conjunto de quetiapina más litio o ácido valproico es eficaz en el mantenimiento general de la eutímia. Además

señalaron que la quetiapina en monoterapia es igual al litio como monoterapia en la prevención de la recurrencia de

episodios depresivos mayores (16-17-18-19).

Los efectos antimaníacos y antidepresivos de la quetiapina se explican por su antagonismo sobre los receptores 5-HT

1A, 5-HT 2A y dopaminérgicos D1 y D2 (19-20).

El litio es el tratamiento por excelencia en el trastorno bipolar como estabilizador del estado de ánimo desde hace mas

de 30 años, sin embargo hay algunos estudios que señalan que existe un riesgo importante de aparición de nuevos

episodios de manía y/o depresión a largo plazo con su uso(21). En el caso de los estabilizadores el ácido valproico

(AV) ha demostrado tener una eficacia similar al litio en el tratamiento del episodio maníaco agudo pero con un

espectro clínico más amplio que incluye cicladores rápidos y mixtos; una menor tasa de discontinuación, un comienzo

más rápido de su acción (1 a 4 días) y un perfil más benigno de efectos adversos (22). Por otra parte se ha determinado

que para alcanzar la concentración umbral de 50 mg/ml se puede utilizar una dosis de carga de 20 mg/Kg/peso. Esta

dosis permite lograr la concentración umbral en 24 hrs. con un rápido inicio terapéutico, comparables a los del

haloperidol pero con un perfil más benigno de efectos secundarios. Su efecto farmacológico puede potenciarse

combinándolo con litio, neurolépticos típicos y atípicos, benzodiazepinas y carbamazepina (23-24).

Calabrese y Delucchi (1990) condujeron un estudio abierto en 55 bipolares cicladores rápidos. Concluyeron que el AV

es eficaz como antidepresivo en 47% de los casos. Davis et al. (1996) realizaron un estudio abierto de 8 semanas con

AV (cuyos niveles en suero oscilaban entre 50-125mg/ml) en 33 pacientes con depresión unipolar reportando un 66%

de respuesta satisfactoria (25).

El papel que juega el AV en el trastorno bipolar se debe en primer lugar a la acción de aumentar el periodo refractario,

reduciendo la frecuencia de los potenciales de acción al reducir la habilidad de los canales de sodio para recuperarse de

la inactivación. Se sabe que el GABA es un neurotransmisor inhibitorio que híperpolariza la célula e inhibe la

generación de impulsos posteriores, mejorando la transmisión de la serotonina y la norepinefrina. En los receptores

GABA el AV aumenta la actividad por aumento de la liberación del GABA, disminuye el recambio, aumenta la

densidad del receptor GABA e inhibe su catabolismo. Aun no se encuentran datos disponibles sobre el mecanismo de

acción del AV en el trastorno bipolar, sin embargo las múltiples evidencias clínicas reportadas en la literatura lo ubican

como un medicamento seguro y de primera línea en el manejo del trastorno bipolar (26-27-28-29-30).

Objetivo:

Aunque la farmacoterapia del trastorno bipolar marca claramente los parámetros y pasos a seguir en esta enfermedad.

en algunos pacientes resulta insuficiente para el control a largo plazo de los síntomas, tal es el caso de la denominada

“bipolaridad intratable o bipolaridad resistente”. Actualmente se ha considerado el uso de antipsicóticos atípicos para el
manejo de la manía y la depresión. El objetivo de este articulo es el de reportar la experiencia clínica con la

combinación de quetiapina y valproato de sodio en dos pacientes bipolares tipo I y IV respectivamente.

Método:

Se efectúo una búsqueda extensiva en Medline, Pubmed y Doyma utilizando combinaciones de las palabras claves:

bipolar, ciclaje rápido, “maníaco depresivo”, quetiapina y valproato de sodio. La farmacoterapia consistió en el primer

paciente: quetiapina 600 mg/día, valproato de sodio 1500 mg/día. El segundo caso las dosis fueron: quetiapina 600

mg/día, valproato de sodio 1000 mg/día. El seguimiento clínico fue continuo durante dos años y medio en el primer

caso y tres años en el segundo. Se utilizaron con las siguientes escalas YRMS, CARS-M y Hamilton la depresión. Se

obtuvo previamente el consentimiento informado de ambos pacientes para la publicación de este artículo cuando se

encontraban en estado eutímico de su enfermedad resguardándose su identidad.

A continuación se describe el uso de Quetiapina mas Ácido Valproico en dos pacientes resistentes con el diagnostico de

Trastorno Bipolar Tipo I y IV respectivamente, con un seguimiento a 2 años y medio y tres años respectivamente.

Descripción del cuadro

Primer paciente:

Se trata de una paciente femenina de 52 años quien cursa con el diagnostico de Trastorno Bipolar I desde los 19 años de

edad con un historial clínico caracterizado por múltiples hospitalizaciones y recaídas. Los periodos eutimicos se

hicieron progresivamente mas corto. Las crisis se caracterizaban por síntomas psicóticos, manía mixta, disforia,

excitación psicomotríz, las cuales en sus dos últimas hospitalizaciones evolucionaron a un clásico furor maniaco, sin

recuperación interepisódica por refractariedad al tratamiento. Los periodos depresivos eran de leve intensidad

caracterizados por hipersomnia, hipoabulia, hiporexia, disminución de su actividad sexual, quejas somáticas y ciclaje

rápido a manía con el uso de antidepresivos. Al ingresar a la Unidad de Higiene Mental se encontraba en un furor

maniaco por lo que amerito medicación por vía intramuscular con haloperidol 30 mg/día, levomepromazina 300

mg/día, AV 2500 mg/día, carbamazepina 1200 mg/día Lorazepam 8 mg/día (dosis optimas con las cuales se observo

mejoría clínica) se controla el furor maniaco y la agitación psicomotríz en un lapso de 5 días, momento en que se toma

la decisión de retirar la dedicación por vía intramuscular he iniciar el uso de quetiapina con titulaciones rápidas diaria

llegando a una dosis de 600 mg/día en la primera semana, se continua con la misma dosis del AV, y se inicia la

suspensión del haloperidol, la levomepromazina, carbamazepina y el lorazepam, de manera paulatina en un periodo de

14 días. Su examen físico reporta los siguientes datos: TA: 130/80 mmhg, FC: 82 pxm, FR: 40 pxm peso: 139 Kg, el

examen físico se encuentra dentro de los limites normales. Examen funcional sin alteraciones, Paraclinicos:

Hematológica completa dentro de límites normales, triglicéridos, colesterol y perfil lipídico (reporto una discreta

dislipidemia a expensa de las LDH colesterol), funcionalismo hepático, renal, curva de tolerancia a la glucosa, insulina
basal, funcionalismo tiroideo, estrógeno, progesterona, prolactina se encontraban dentro del rango esperable para su

edad y sexo. EKG: sin alteraciones, EEG: anormal lento por no desarrollar un adecuado ritmo de base. RMN: revelo

solo una pequeña calcificación a nivel de los plexos coroideos, sin compromiso de las estructuras subyacentes. En el

momento del ingreso presenta un Hamilton-D: 35 puntos, YMRS: 30 puntos CARS-M: 69 puntos. El manejo se realizo

de forma ambulatoria.

El esquema de mantenimiento en esta paciente es el siguiente: Quetiapina 600 mg/día mas AV 1500 mg/día (el cual se

redujo a la dosis mínima optima al segundo mes de su ingreso). La remisión del cuadro clínico es total a los 2 meses de

tratamiento. Los valores paraclínicos y niveles de AV se encuentran en los límites normales. Examen oftalmológico

acorde a su edad. La paciente se ha mantenido compensada y eutimica en el transcurso de los dos años y medio de

seguimiento. Sus capacidades neurocognoscitivas han ido mejorando y actualmente se encuentra integrada a su grupo

familiar, social y laboral.

Segundo paciente:

Paciente masculino de 44 años de edad quien cursa con el diagnostico de trastorno bipolar tipo IV tratado con

carbonato de litio a una dosis de mantenimiento de 1200 mg/día mas hormona tiroidea, consulta por presentar un

cuadro de depresión mayor con sintomatología hipertímica de 3 semanas de evolución con una escala de Hamilton de

50 puntos CARS-M 11 puntos YRMS 15 puntos. Según la historia clínica que se recoge en la primera entrevista, el

paciente presentaba crisis anuales las cuales requerían hospitalización debido a su alta agresividad, impulsividad, e

intentos de suicidio, sin recuperación interepisódica durante los dos últimos años. Tiene el antecedente de ciclado

rápido a manía con el uso de antidepresivos. Los exámenes paraclínicos reportan unos niveles de creatinina por encima

de los valores normales, una urea elevada, y un clearase de creatinina francamente patológico (motivo por el cual se

decide la suspensión del carbonato de litio). Curva de tolerancia a la glucosa elevada. La hormona tiroidea se encuentra

en los valores normales y su litemia era de 1.8 ng/dlrs. En vista de lo anterior se inicia tratamiento con quetiapina a una

dosis de 600 mg/día con titulaciones progresivas diarias, AV 1000 mg/día, hipoglicemiante oral. EKG: sin alteraciones,

EEG: Anormal lento por no desarrollar un adecuado ritmo de base. La valoración por nefrología señala una

insuficiencia renal crónica por nefropatía diabética. Se retira el carbonato de litio y se mantiene el estrato tiroideo. El

manejo fue de tipo ambulatorio.

El paciente evoluciona satisfactoriamente en un lapso de 3 semanas, logrando la remisión total a los dos meses de

tratamiento continuo. Permanece eutímico durante los tres años de seguimiento. Se logra la estabilidad en sus

relaciones interfamiliares, social y productiva. Actualmente se encuentra laborando. Su tratamiento de mantenimiento

es el siguiente: quetiapina 600 mg/día, VS 1000 mg/día. Los exámenes para clínicos incluyendo niveles de AV y la

valoración oftalmológica se mantiene en los rangos esperados.

Resultado:

Ambos pacientes se mantuvieron eutimicos sin recaídas, ni aparición de swich maníaco. La mejoría en las capacidades

neurocognoscitivas y en los registros de las escalas YRMS, CARS-M y Hamilton para depresión fue alrededor de la

segunda semana de tratamiento. Se logra la reinserción social, familiar y laborar en ambos pacientes. En general la

quetiapina y el valproato de sodio fueron bien tolerados y no se evidenciaron efectos colaterales durante el tratamiento.

Conclusión: La combinación de quetiapina y AV resulto beneficiosa para el manejo de los síntomas psicóticos en

impulsivos en ambos casos, con una buena respuesta alrededor del los 14 días de tratamiento. Se observo mejoría y

estabilización del estado de ánimo a las 3 semanas de tratamiento continuo registradas con las tres escalas utilizadas

para la medición en dos pacientes con TB resistente crónicos. Por otra parte la farmacoterapia permitió el tratamiento

ambulatorio de los pacientes y la rápida reinserción familiar, social y laboral. Manteniéndose ambos sin recaídas.

Discusión:

El trastorno bipolar es una enfermedad crónica, con curso episódico y variable, con una alta tasa de recidiva. En el cual

se pone en juego la habilidad del psiquiatra para el manejo de los casos de forma individualizada y efectiva para

cumplir con los objetivos de la terapéutica. La inclusión de los antipsicóticos atípicos en el manejo de los casos difíciles

ha permitido obtener resultados a corto plazo con mínimo de efectos colaterales abriendo un amplio abanico de

posibilidades para su manejo. En los dos casos presentados la combinación de quetiapina con AV resulto ser eficaz en

el manejo de ambos. Con la facilidad de tratar a los pacientes de forma ambulatoria debido a un rapido control de los

síntomas impulsivos. Demostrado por una sustancial reducción de los ítems de las escala de CARS-M, YRMS y

Hamilton de depresión. La pauta de tratamiento según la Asociación Americana de Psiquiatría y el consenso de

expertos de Harvard (octubre, 2001) tanto para la manía como para la depresión resistente es la terapia

electroconvulsiva y en muchos caso cerca de un 50% de los resistentes no se recuperan y permanecen con síntomas

subdrómicos a lo largo del tiempo (31-32).

En la etiología del TB se ha postulado la existencia de un aumento del “binding” de los receptores dopaminérgicos D2

en la manía psicótica, acompañado de un “down-regulation” de dichos receptores, entre los neurotransmisores

implicados en la fase depresiva se encuentran la propia5-hidroxitriptamina (5-HT) a través de los receptores del tipo 5-

HT 1A y 5-HT 2A. Recordando el fundamento de la neurobiología molecular en que la disminución del neurotrasmisor

genera una hipersencibilidad del receptor postsinaptico por denervación quimica, explicaría la eficacia terapéutica de la

quetiapina por el doble mecanismo de acción antagonismo sobre los receptores 5-HT 1A, 5-HT 2A y dopaminérgicos D1

y D2 (32). Podemos suponer que el papel de los neurotrasmisores adquiere una importancia fundamental en la

fisiopatogénesis del TB por encima del modelo de Kindling y el fenómeno de sensibilización conductual propuesto por

Robert Post (32) ya que ambos no explican en forma clara el fenómeno del ciclado rápido, las variaciones estacionales,
y los cuadros mixtos, síntomas que pueden ser dilucidados por la disregulación en la neurotransmisión.

Recientemente es que la FDA ha aprobado la utilización de quetiapina para el manejo de ambas fases del TB, en

aquellos en donde predomina la agresividad y para el mantenimiento a largo plazo. Sugiriendo la utilización combinada

de quetiapina con litio o AV a largo plazo. Es incuestionable la eficacia clínica de los estabilizadores del estado de

ánimo en el TB aunque sigue sin esclarecerse su mecanismo en la fisiopatología de la enfermedad (33-34-35-36).

La importancia de ambos caso radica en que eran pacientes considerados como resistentes y crónicos, con serias

dificultades en su vida socio-familiar y en los cuales las medidas farmacológicas habían sido insuficientes. En un lapso

de 14 días se logro el control de la impulsividad y en 3 semanas la recuperación de las capacidades neurocognoscitivas.

En general ambos fueron bien tolerados y no se evidenciaron efectos secundarios durante el seguimiento. Se redujo en

forma significativa la recurrencia de eventos en el estado de animo, controlándose a largo plazo la aparición de manía

y/o depresión; por otra parte no se vio asociado el uso de quetiapina con la aparición de swich maníaco. Se logra la

reinserción social, familiar y laborar en ambos pacientes. Seria interesante elucubrar que el concepto propuesto por

Duma, 1997 en el cual señala que los fármacos que tienen acción sobre los receptores 5-HT1A y 5-HT2A aumentan la

señalización en la vía AMPcíclico por aumento de la actividad de la adenil ciclasa, de la protein kinasa A y del factor de

trascripción del ciclo de CREB, lo que impacta en la sobrevida neuronal por aumento de la plasticidad y en la

capacidad adaptativa del sistema nervioso central (cellular resiliency) (37). Si se pudiera asociar la neurofisiología

molecular con la respuesta observada en los pacientes, este probablemente seria el mecanismo de actuación de la

quetiapina. Sin embargo esto es algo que no se puede concluir, siendo requeridos estudios controlado que puedan

detallar los cambios cerebrales con el uso de quetiapina a largo plazo.

BIBLIOGRAFIA:

1.- Jorges Telles Vargas Nuevos aspectos clínicos del trastorno afectivo bipolar tipo I Avances en psiquiatría Biológica

Vol. 6 2005

2.- Evans, D. (1999). Compiance and safety: issues integral to successful bipolar therapy. Controversies and treatment

strategies in bipolar disorders. APA Symposium. American Psychiatric Association Meeting.

3.- American Psychiatric Association: Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision).

Am J Psychiatry 2002; 159:1–50

4.- Bottlender R, Pager M, Strauss A, Moller HJ.Suicidality in bipolar compared to unipolar depressed inpatients. Eur

Arch Psychiatry Clin Neurosci 2000; 250(5): 257-61.

5.- Esteban Toro Martínez Tratamiento psiquiátrico del trastorno bipolar. Alcmeon Año XI, vol. 9, Nº1, julio de 2000

6.- Cory W, Keller M, Edicott J, Andreasen N, Clayton P, Hirschfeld R: BipolarbII illness; course and out come over a

five-year period. Psychol Med 1989: 19:129-141.

7.- Tohen M, Waternaux CM, Tsuang MT: Outcome in mania: a 4-year prospective Foyo-up of 75 patients utilizing

survival analysis. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 1106-1111.

8.- Tohen M, Zarate CA Jr, Hennen J. Khalsa H-MK, Strakowski SM, Gebre-Medhin P, Salvatore P, Balñldessarini RJ:

The McLean-Harvard First-Episode Mania Study: prediction of recovery and first recurrence, Am J Psychiatry 2003;

160:2099-2107.

9.- Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA Jr, Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Kupfer DJ, Baker RW,

Risser RC, Keeter EL, Feldman PD, Tollefson GD, Breier A: Efficacy of olanzapine in combination with valproate or

lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Arch Gen

Psychiatry 2002; 59:62–69

10.- Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, Cutler AJ, McCoy R, Wilson E,

Mullen J: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II

depression. Am J Psychiatry 2005; 162:1351–1360

11.- Wikinski S, Jufe G. El tratamiento farmacológico en psiquiatría, indicaciones, esquemas terapéuticos y elementos

para su aplicación racional. Buenos Aires: Médica Panamericana; 2005. p.184-189.

12.- Zarate CA, Jr., Tohen M: Double-blind comparison of the continued use of antipsychotic treatment versus its

discontinuation in remitted manic patients. Am J Psychiatry 2004; 161:169–171

13.- Vieta E, Suppes T, Eggens I, Persson I, Paulsson B, Brecher M. Efficacy and safety of quetiapine in combination

with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder. Psychopharmacol Bull 2008; 41: 2: 7-8

14.- Yatham LN, Paulsson B, Mullerr J, Vageron AM. Quetiapine versus placebo in combination with lithium or

divalproex for the treatment of bipolar mania. Journal: J Clin Psychopharmacol 2004;24(6):599-606

15.- Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, Minkwitz M, Ketter TA, Weisler RH, Cutler AJ, McCoy R, Wilson E,

Mullen J: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II

depression. Am J Psychiatry 2005; 162:1351–1360

16.-. Weisler RH, Calabrese JR, Thase ME, Arvekvist R, Stening G, Paulsson B, Suppes T. Efficacy of quetiapine

monotherapy for the treatment of depressive episodes in bipolar I disorder: a post hoc analysis of combined results

from 2 double-blind, randomized, placebo-controlled studies. Am J Manag Care 2007 Nov;13(7 Suppl):S178-88.

17.- Altamera AC, Mundo E, Dellosso B, Tachini G, Buoli M, Calabrese JR. Quetiapine and classical mood stabilizers

in the long-term treatment of Bipolar Disorder: A 4-year follow-up naturalistic study. Am J Manag Care 2007 Nov;13(7

Suppl):S178-88

18.- Yu-Jung Chen, Chin-Bin Yeh, Sy-Ueng Luu, and I-Shin Shiah Quetiapine-Associated Mania J Med Sci

2003;23(5):291-294
19.- 27.Sachs G, Mullen JA, Devine NA. Quetiapine vs Placebo as Adjunct to Mood Stabilizer for the treatment of

acute mania. Stanley Foundation Bipolar Conference, 2002, abs.

20.- Kapur S, Remington G. Serotonin-dopamine interacción and its relevance to schizophrenia. Am J Psychiatry

1996;153:466-467.

21.- Wikinski S, Jufe G. El tratamiento farmacológico en psiquiatría, indicaciones, esquemas terapéuticos y elementos

para su aplicación racional. Buenos Aires: Médica Panamericana; 2005. p184-189.

22-. Bowden CI, Brugger AM, Swann AC, et al. Efficacy of divalproex vs. lilium and placebo in the treatment of

mania. JAMA 1994; 271:918-24.

23.- Pope HG Jr, McElroy SI, Keck PE Jr, et al. Valproate in the treatment of acute mania: a placebo-controlled study.

Arch Gen Psychiatry 1991;48:62-8.

24.- Robert Lynn Horne, MD, and Cedric Cunanan, BS. Safety and efficacy of switching psychiatric patients from a

delayed-release to an extended release formulación of divalproatoex pódium. J. Clin Psychopharmacol 2003;23:176-

181.

25.- Calabrese, J., Delucchi, G. (1990). Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid-clycling bipolar

disorder. Am J Psychiatry 147:431-434.

26.- Prosser J. Hughes CW, Sheikha S. et al. Plasma GABA in children and adolescents with mood, behavioral, and

comorbid mood and behavioral disorders: a preliminary study. J. Child Adolesc psychopharmacol 1997; 7:181-99.

27.- Gener RH, Fairbanks L, Anderson GM et al, CSF neurochemistry in depreces, manic, and schizophrenic patients

compared with that of controls. Am J. Psychiatry 1984;141:1533-40.

28.- Petty F. Kramer GL, Dunnan D. Rush AJ. Plasma GABA in mood disorders. Psychopharm Bull 1990;26:157-61.

29.- Norman Sussman Anticonvulsivantes en psiquiatria. The Royal Society of Medicine Press vol 64:21-34.

30.- Shastry B.S. Bipolar disorder: an update. Neurochem Int 2005; 46(4): 273-9.

31.- American Psychiatric Association: Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision).

Am J Psychiatry 2002; 159:1–50

32.- Wikinski S, Jufe G. El tratamiento farmacológico en psiquiatría, indicaciones, esquemas terapéuticos y elementos

para su aplicación racional. Buenos Aires: Médica Panamericana; 2005. p184-189.

33.- FDA: http://www.fda.gov/

34.- Misra L, Erpenbach J, et al. Quetiapine: A new atypical antipsychotic. S D J Med, 51 (6): 189-93, 1998

35.-McIntyre RS, Konarski JZ, Jones M, Paulsson B. Quetiapine in the treatment of acute bipolar mania: efficacy

across a broad range of symptoms. Journal of affective disorders 100 (supl. 1): 5-14, 2007
36.-A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Quetiapine in the Treatment of Bipolar I or II

Depression Calabrese JR, Keck Jr PE, Mullen J American Jounal Psychiatry 162(7):1351-1360 Jul, 2005

37.- Sergio Rojtenbrg Depresiones. “Bases clínicas, dinámicas, neurocientíficas y terapéuticas”, editorial Palemos 1ª

edición buenos aires argentina 2006 Cáp. 7 144-168.