Anda di halaman 1dari 6

Dasar teori

Cushing’s disease dapat didefinisikan sebagai penyakit akibat kelebihan kortisol di dalam
plasma (hiperkortisolisme). Cushing’s syndrome disebabkan oleh kadar glukokortikoid
supraphysiologik yang berasal dari luar tubuh atau adanya overproduksi endogen oleh kelenjar
adrenal (ACTH dependent) atau karena ketidaknormalan jaringan adrenokortikal (ACTH
indipendent).
Penyebab dapat dibagi 2 kategori :
• ACTH-dependent peningkatan kadar kortisol tergantung pada ACTH dan tidak
dapat menekan sekresi ACTH dari hipofisis
• ACTH-independent peningkatan kadar kortisol tidak tergantung ACTH (autonom)
dan dapat menekan sekresi ACTH dari hipofisis
Klasifikasi
 ACTH dependent
Cushing’s disease
Ectopic ACTH syndrome
Ectopic corticotropin-releasing hormone syndrome*
 ACTH independent
Iatrogenic
Adrenal adenoma
Micronodular hyperplasia*
Macronodular hyperplasia*

ETIOLOGI
ACTH-dependent Cushing’s syndrome biasanya (70 % kasus) disebabkan oleh
overproduksi ACTH oleh kelenjar pituitary yanga menyebabkan hyperplasia adrenal (Cushing’s
disease). Sekitar 85% dari kasus ini disebabkan oleh adenoma kelenjar pituitary. Ectopic ACTH-
secreting tumor dan hipersekresi kortikotropin nonneoplastik dimungkinkan sebagai penyebab
sekunder dari kelebihan produksi CRH, dan bertanggung jawab atas 12% kasus ACTH
dependent. Ectopic ACTH syndrome merupakan kelebihan produksi ACTH yang berasal dari
tumor endrokin maupun tumor nonendokrin, biasanya pancreas, tiroid, paru-paru. Small-cell
carcinoma dari paru-paru dapat menyebabkan 0,5-2% kasus ectopic ACTH. Untuk membedakan
antara etiologi yang bervariasi, dibutuhkan pemeriksaan riwayat yang cermat dan tes
laboratorium. 18% kasus dari Cushing’s syndrome adalah ACTH independent dan dibagi secara
sama antara adrenal adenoma dan adrenal carcinoma, dan jarang disebabkan oleh hyperplasia
mikronodular atau makronodular. Utamanya tumor kortek adrenal adalah benign adenoma.
Karsinoma adrenal ditemukan lebih sering pada anak-anak daripada orang dewasa dengan
Cushing’s syndrome.
GEJALA

 Obesitas tubuh bagian atas, muka bulat, peningkatan lemak sekitar leher, lengan dan kaki
kurus, pada anak-anak pertumbuhan lambat.

 Gejala lain : kulit fragile, kurus, memar dan tidak sehat, kulit warna ungu pink pada
perut, paha, lengan dan payudara.(striae)

 Tulang rapuh dan bengkok, patah tulang (fraktur) pada tulang rusuk (iga) dan tulang
belakang.

 Sangat lelah, otot lemah, tek. darah dan kadar gula darah tinggi, irritabilitas, ansietas,
depresi.

 Pertumbuhan rambut pada muka, leher, dada, perut dan paha (pada wanita)

 Periode menstruasi tidak teratur/ terhenti.

 Penurunan libido sex pada laki-laki


Komplikasi hipertensi merupakan contributor utama morbidity dan mortality. Hipertensi terjadi
pada 75% sampai 85% pasien dengan tekanan darah diastolic lebih dari 119 mmHg pada 20%
pasien.

DIAGNOSIS
Diagnosis Cushing’s syndrome meliputi dua langkah: pertama menetapkan adanya
hiperkotisolisme yang relative mudah dan yang kedua penentuan etiologi yang merupakan
sebuah tantangan.
- Berdasarkan tinjauan riwayat medis pasien, pemeriksaan fisik, dan test lab.
X ray : untuk menentukan lokasi tumor
- urin 24 jam bebas kortisol
paling spesifik, kadar > 50 – 100 µg / hari utk dewasa cushing’s syndrome
- Test Supresi Dexametason
untuk membedakan peningkatan ACTH karena adenoma hipofisis dan tumor ektopik.
- Test Stimulasi CRH
utk membedakan antara adenoma hipofisis dengan sindroma ACTH ektopik atau tumor
adrenal penghasil kortisol
- Visualisasi langsung Kelenjar Endokrin (Imaging Radiologi)
• melihat ukuran dan bentuk kelenjar hipofisis dan adrenal serta menentukan jika
ada tumor.
• dengan CT ( Computerized Tomography) scan dan MRI (Magnetic Resonance
Imaging).
- Sampling Sinus Petrosal
• test terbaik untuk membedakan penyebab Cushing’s syndrome antara hipofisis
dengan ektopik.
- Test Dexametason – CRH
• membedakan Cushing’s syndrome dengan Pseudo Cushing’s Syndrome secara
cepat.
• Peningkatan kadar kortisol selama test menunjukkan adanya Cushing’s Syndrome

Test Normal Hyperplasia Adenoma Carcinoma


Plasma
Kortisol (μ
(μg/dL, AM/PM) 17/8 á/áá á á/ á ááá/
ááá/
á ááá
After low-dose DST â Normal Normal Normal
After high-dose DST â â / Normal Normal Normal
ACTH (pg/mL) 10 - 80 áá â â
Urine
Kortisol (μ
(μg/24 h) 20 - 90 áá áá ááá

Jika dibiarkan tidak ditangani Cushing’s syndrome akan berpotensi morbidity dan
mortality yang dihubungkan dengan gangguan seperti diabetes mellitus, penyakit cardiovascular,
dan abnormalitas elektrolit. Gangguan-gangguan ini membatasi kelangsungan pasien Cushing’s
syndrome 4 sampai 5 tahun sejak diagnosis awal. Tujuan terapi adalah mengurangi morbidity
dan mortalitas dan mengembalikan status fungsional pasien hingga normal dengan
menghilangkan penyebab hiperkortisolisme tanpa mengakibatkan defisiensi pituitary dan
adrenal.
Ketika etiologi penyakit telah teridentifikasi dilakukan terapi baik untuk ACTH-
dependent maupun ACTH-independent. Terapi bergantung pada etiologi atau penyebabnya.
Terapi non farmakologi dapat dilakukan dengan pembedahan dan radiasi, sedang terapi
farmakologi bisa dengan obat.
Treatment
Dosing
Etiology Non drug Drug Initial Usual Max
Ectopic Surgery Metyrapone tabs 1 – 1, 5 1 – 6 g/d, 6 g/d
ACTH Chemotherapy 250 mg g/d, divided q4- 2 g/d
syndrome Irradiation Aminoglutethimide divided 6h
tabs, 250 mg q4-6 h 1 g/d,
0,5-1 g/d, divided q6
divided 96
bid – qid x
2 weeks
Pituitary Surgery Cyproheptadine, 2 4 mg bid 24 – 32 32
dependent Irradiation mg/5 mL syrup or 4 1-6 g/d, mg/d., mg/d
mg tabs increased divided qid 16 g/d
Mitotane tabs 500 by 1-2 g/d 9 – 10 g/d, See
mg q3-7d divided tid above
Metyrapone See above – qid
See above
Adrenal Surgery + Ketokonazole, tabs 200 mg qd 600 – 800 1200
adenoma postoperative 200 mg - bid mg/d, mg/d
replacement divided bid
Adrenal Surgery Mitotane See above See above See
carcinoma above

TERAPI FARMAKOLOGI
Steroid Inhibitor
• Inhibitor steroid : metyrapone, aminogluthetimide, ketokonazole

• Metyrapone dan aminogluthetimide bila tidak kontinu, mempunyai efikasi terbatas


sehingga digunakan sesudah operasi.

Metyrapone

 menghambat aktivitas 11 – hydroxylase sehingga sintesis kortisol terhambat.

 Setelah terapi akan diikuti dengan peningkatan kadar ACTH plasma, karena terjadi
penurunan mendadak kortisol.

 Efek samping : mual, muntah, vertigo, sakit kepala, bingung, sakit perut,
rash.

Ketokonazole

 Antifungal derival imidazole

 Mempunyai efektivitas tinggi menurunkan kortisol

 Mekanisme kerja : menghambat enzim sit P450 (11 – hydroxylase dan 17- hydroxylase)

 Efek samping : ginekomastia dan penurunan kadar testoterone plasma

 Efek samping umum : peningkatan transaminase hepatik (reversibel), ginekomastia,


gangguan GI

Aminoglutethimide
 Pertama digunakan untuk epilepsi, kemudian sebagai inhibitor sintesis kortisol yang
poten

 Mekanisme kerja : menghambat konversi kolesterol menjadi pregnenolon. Penurunan


kortisol plasma sampai dengan 50%

 Efek samping : sedasi, mual, ataksia, dan skin rash.

 Interaksi : dengan warfarin akan menurunkan efek antikoagulan.

 Indikasi : penggunaan jangka pendek Cushing’s disease dengan sindrom ACTH ektopik,
digunakan sebagai kombinasi dengan metyrapone sehingga efektif pada cushing yang
tidak dapat dioperasi.

Adrenolytic agent mitotane (orto-para-dichlorodiphenyl dichloroethane)

 Menghambat 11-hidroksilasi dari 11-desoksikortisol dan 11-desoksikortikosteron pada


korteks.

 Menurunkan sekresi kortisol plasma, urin, 17-substitued kortisol

 Karena terjadi penurunan besar kortisol, perlu monitoring penurunan kortisol di RS.

 Efek samping : 80% pasien mengalami lethargi dan somnolen, 40% pasien dengan efek
samping CNS lainnya, hiperkolesterolemia.

Neuromodulator agent
 Cyproheptadine
 Bromocriptine
 Valproic acid
 Octreotide

Cyproheptadine

 Menurunkan sekresi ACTH

 Perlu monitoring kadar kortisol pada urin 24 jam bebas kortisol

 Efek samping : sedasi & hiperfagia

 Respon Rate (RR) tidak lebih 30%, jadi perlu dipantau kekambuhannya

Antagonis reseptor glukokortikoid


• RU-486 (mifepristone) adalah antagonis reseptor progesteron dan glukokortikoid
menghambat supresi deksametason dan kortisol endogen.
• Spironolacton adalah antagonis kompetitif aldosteron, memperbaiki hipertensi dan
hipokalemia pada Cushing’s syndrome
Monitoring terapi
• Kadar kortisol serum pada pemeriksaan urin 24 jam bebas kortisol
• Perbaikan gejala dan manifestasi klinik Cushing’syndrome
• Risiko kekambuhan terutama untuk obat-obat dengan respon rate yang rendah