DI NAMI CA DE

TEL OMER OS Y
TEL OME RASAS EN
CEL ULAS HU MA NAS
Autor: W.C. Hahn
 Que son los telomeros?
 Estructuras cromatínicas
ricas en G que se
encuentran localizadas
en los extremos de los
cromosomas eucariontes
 Tanto el ADN como las
proteínas que los
constituyen presentan
características
singulares que los
diferencian del resto del
cromosoma.
 Características de los telomeros
El extremo del ADNt “no se replica”,
entonces se va acortando en sucesivas
divisiones celulares.
Evitan la fusión de los cromosomas al
ponerse en contacto con sus extremos.
Impiden la degradación de los
cromosomas.
La perdida de la estructura telomérica
conduce a la inestabilidad genómica.

El mantenimiento de telomeros es un

determinante importante en el potencial
replicativo de la célula.

Telomeros disfuncionales o cortos

producen una vida útil corta en células
que los posean.
TEL OMERO S Y
EST ABI LIDAD
GENO MI CA
Antes de que los telomeros fueran
descriptos molecularmente, ya se
reconocía una diferenciación en los
extremos de los cromosomas.

Las abundantes evidencias apoyan la

idea de que el ADNt y las proteínas
asociadas contribuyen a mantener la
fidelidad cariotípica.
 ¿Como se logra mantener la
estructura telomérica?

Por acción de la enzima

“telomerasa”

Pero,¿sólo ella es responsable de

esta acción?
 ADNt
5´ 3´
3´ 5´

replicación
5´ 3´

Acortamiento del ADNt

3´ 5´ “Problema a resolver”
Acción de la
Telomerasa
5’ 3’
3’ 5’
 La telomerasa es una
transcriptasa reversa, que
actúa como una polimerasa
específica de ADNt
dependiente de ARN.
 Sintetiza repeticiones
teloméricas que se pierden en
la replicación (TTAGGG) a
partir de un molde de ARN.
 Se reconoce que su expresión
es solo transitoria en células
normales
 Los telomeros
forman estructuras
mas complejas
llamadas “t-loops”
en el extremos 3´
libre del ADNt que
ocultan el extemo
del cromosoma.

Así, protegen a la célula contra

ensamblajes no homólogos.
El t-loops comparte semejanza estructural
con el cruce de Holliday.
Un mutante del factor 2 (TRF2),el TRF2ΔB,
induce acortamientos rápidos del telomero,
por formación de círculos teloméricos
suplementarios.
Este fenotipo de
acortamiento
telomérico rápido es
dependiente de
XRCC3, una proteína
implicada en el cruce
de Holliday.
Los procesos de selladuras de los t-loops
ocurren continuamente en células
mamíferas.

Puesto que estos círculos teloméricos se

observan tanto en células normales como
en malignas, sugieren que los
mecanismos activos para mantener la
estructura normal de los telomeros deban
estar presentes para neutralizar este
proceso.
Otra enzima implicada en la replica del
telómero es la RecQ helicasa de Werner.
La RecQ se encuentra defectuosa en el
síndrome de progeria (envejecimiento
temprano) de Werner.
Las células de estos pacientes muestran
inestabilidad genómica y pobre potencial
proliferativo.
Esto sugiere que:
“La RecQ esta implicada en el
mantenimiento telomerico”
Recientemente se demostró en células
que carecen de la helicasa de Werner
sufren perdidas de telómeros individuales
en cromatides hermanas

Esto sugiere que:

“La helicasa de Werner (RecQ) es

necesario para la replicación del
telomero de la hebra que se resaga”
La expresión forzada de la telomerasa
corrige los defectos proliferativos en
células con síndrome de Werner.

Entonces la RecQ no es esencial para la

replica de telomeros sino que juega un
papel importante cuando los telomeros
alcanzan un umbral crítico de
acortamiento.
 La tankyrasa-1 regula la disociación de
cromátidas hermanas.
Es una polimerasa telomérica asociada
con el Factor 1 (TRF-1).
La supresión de la tankirasa-1 induce una
detención mitótica inmediata donde los
cromosomas siguen alineados en
metafase incapaces de segregar.
Entonces:
“La estabilidad del telomero es necesaria
para que se produzca la mitosis”
“Estas consideraciones no solo
demuestran la complejidad del
mantenimiento telomérico, sino
que también sugieren que las
alteraciones del telómero
desempeñan un papel importante
en el envejecimiento biológico y
suceptibilidad al cancer”
 TEL OMERO S Y
ES PERAN ZA DE VI DA
DE L A CEL UL A
Abundantes evidencias ligan a los
telomeros disfuncionales al control del
potencial replicativo de la célula, e
inducen a la maquinaria que responde a
las rupturas de ADN en células normales.
En células senescentes los focos de daño
de ADN coinciden con telómeros
disfuncionales.
Accionar los mecanismos de respuesta al
daño del ADN, detienen la proliferación
celular.
Las células humanas normales al
proliferar, eventualmente incorporar una
detención replicativa llamada “senectud
proliferativa”, caracterizada por células
metabolicamente activas y con
estereotipos aplanados.

La ablación de los genes supresores de

tumores Rb (retinoblastoma) y p53
permiten que la célula evite la senectud y
lleguen a una segunda barrera
proliferativa llamada “crisis”.
En la crisis las células pueden proliferar
pero se produce apoptosis en las que
poseen cromosomas que carecen de
telomeros.

La expresión de la telomerasa en la pre-

crisis estabiliza la longitud de los
telómeros permitiendo que las células
puenteen la crisis y alcancen la
inmortalidad.
El acortamiento critico de telomeros
(como se observa en la crisis) y la
supresión de la p53 conducen a la
inestabilidad genómica y desarrollo de
tumores epiteliales.

La expresión de la telomerasa contribuye

a la inmortalización de las células
presenesentes.
Entonces, el acortamiento critico de los
telomeros ocasiona la crisis.

Pero la célula puede llegar a este estado

por otros factores:
Activación de un oncogen
Agentes tóxicos para un gen
Aumento de la tensión oxidativa
“La detención de la replicación asociado
a un estado senescente, probamente
sirva para suprimir la formación de
tumores, pero también pueden
contribuir a la formación del mismo
bajo ciertas circunstancias”

“Las alteraciones en el mantenimiento

telomérico accionan la senectud,
proporcionando una herramienta útil
para analizar el papel biológico de la
senectud”
 TEL OME RASA,
MANT ENI MIEN TO DEL
TEL OME RO Y
REG ENE RACI ON DEL
TEJ ID O
También existe evidencia que relaciona el
mantenimiento del telomero en células
humanas normales con la regeneración
de tejidos.
Experimentalmente: Ratones que carecen
de telomerasa funcional no pueden
sostener la homeostasis normal de
órganos muy proliferativos: medula, piel,
aparato gastrointestinal.
“En consecuencia estos animales
envejecen”
La severidad de estos defectos se
exacerban en ratones con telomeros
cortos.
Entonces la deficiencia de telomerasa
esta ligada a telomeros cortos.
En relación al humano: pacientes que
padecen de disqueratosis congénita,
anemia aplasica o cáncer, demuestran:
Actividad disminuida de telomerasa
Mutaciones en el ARN de la
telomerasa o en proteínas asociadas
 “En consecuencia estas
observaciones indican que la
perturbacion de la expresion de la
telomerasa afecta la homeostasis
normal del tejido”
A diferencia de las células inmortales o la
mayoría de las células malignas, las
células humanas normales solo
expresan telomerasas transitoriamente.
Células que exhiben niveles altos de
telomerasa como linfocitos, no pueden
mantener la longitud total del telomero.
Se sugiere entonces que la telomerasa
posee funciones adicionales mas allá de
alargar telomeros en células normales.
Varias investigaciones han encontrado
que la sobreexpresión de la telomerasa
esta aumentada en tejidos regenerativos.
Esta sobreexpresión confiere mejor
regeneración y recuperación en tejidos
que han sufrido ataques izquémicos de
cerebro y corazón inclusive en células con
telomeros largos.
Por otra parte se sugiere que la expresión
de la telomerasa contribuye a la
transformación celular
independientemente de los efectos sobre
el alargamiento del telomero.
Pero las funciones adicionales de la
telomerasa siguen siendo indefinidas,
aunque algunas de estas funciones
dependan de la acción de la telomerasa
sobre los telomeros y aun así no resulten
en un neto alargamiento telomérico.
Sin embargo actualmente se demostró
que la telomerasa va y viene entre
diversos compartimiento nucleares y
citoplasmáticos.
Además de la supresión de la telomerasa
o de su componente ARN da fenotipos
diferentes, sugiriendo que algunas de
estas actividades sean independientes del
efecto de la telomerasa sobre los
telomeros.
Efectos del cambio en telomeros y telomerasas en
células normales y malignas
TELOMEROS C. NORMAL C. MALIGNA
Elongación Posiblemente toxico? Inmortalidad
Regeneración
Acortamiento disminuida suprime Muerte celular
la formación de
tumor
TELOMERASAS C. NORMAL C. MALIGNA
Facilita la Promueve la
Sobreexpresión inmortalidad y Inmortalidad del
regeneración tisular tumor
Limita otras Limita la vida útil
Supresión funciones de la vida celular
celular?
CON CL USI ON
Queda claro que la biología alterada de
los telomeros tiene efectos en la
estabilidad genómica y la esperanza de
vida celular desempeñando un papel
importante en el desarrollo del cáncer.

Además los telomeros y la telomerasa

desempeñan un rol importante en la
fisiología normal de la célula.
 “Tener una comprension mas
profunda de estas funciones
adicionales para los telomeros y
la telomerasas promete
proporcionar ideas importantes en
la biologia del cancer, del
envejecimiento y la medicina
regeneradora”
 FIN !!

W. C. HAHN