Anda di halaman 1dari 6

Fisiologi Hemostasis

Hemostatis adalah proses dimana darah dalam sistem sirkulasi tergantung dari kontribusi dan
interaksi dari 5 faktor, yaitu dinding pembuluh darah, trombosit, faktor koagulasi, sistem
fibrinolisis, dan inhibitor.
Hemostasis bertujuan untuk menjaga agar darah tetap cair di dalam arteri dan vena, mencegah
kehilangan darah karena luka, memperbaiki aliran darah selama proses penyembuhan luka.
Hemostasis juga bertujuan untuk menghentikan dan mengontrol perdarahan dari pembuluh darah
yang terluka.

Hemostasis terdiri dari 3 tahap:

1. Hemostasis primer. Jika terjadi desquamasi dan luka kecil pada pembuluh darah, akan terjadi
hemostasis primer. Hemostasis primer ini melibatkan tunika intima pembuluh darah dan
trombosit. Luka akan menginduksi terjadinya vasokonstriksi dan sumbat trombosit. Hemostasis
primer ini bersifat cepat dan tidak tahan lama. Karena itu, jika hemostasis primer belum cukup
untuk mengkompensasi luka, maka akan berlanjut menuju hemostasis sekunder.
2. Hemostasis Sekunder. Jika terjadi luka yang besar pada pembuluh darah atau jaringan lain,
vasokonstriksi dan sumbat trombosit belum cukup untuk mengkompensasi luka ini. Maka,
terjadilah hemostasis sekunder yang melibatkan trombosit dan faktor koagulasi. Hemostasis
sekunder ini mencakup pembentukan jaring-jaring fibrin. Hemostasis sekunder ini bersifat
delayed dan long-term response. Kalau proses ini sudah cukup untuk menutup luka, maka
proses berlanjut ke hemostasis tersier.
3. Hemostasis Tersier. Hemostasis tersier ini bertujuan untuk mengontrol agar aktivitas koagulasi
tidak berlebihan. Hemostasis tersier melibatkan sistem fibrinolisis.

Gimana sih cerita lengkap perjalanan hemostasis ini hingga bisa menyelamatkan kita dari
perdarahan?
Sebenarnya, si trombosit ini sukanya jalan-jalan di pinggir pembuluh darah, deket tunika intima
pembuluh darah. Secara dibanding saudara-saudaranya yang lain (eritrosit dan leukosit),
trombosit ini yang ukurannya paling mini, halflifenya pun paling kecil (7-9 hari). Jadi, dia takut
berenang di tengah. (just kidding sambil minum just alpokad). Nah, jika sang pembuluh darah
pujaan hati sedang terluka, maka kolagen pun segera terekspose. Nah, sebelum luka ini
terekspose entertainment, trombosit yang slalu berada di dekat tunika intima pembuluh darah ini
pun segera menutup luka tersebut. Bagaimana caranya? Trombosit akan bergandengan tangan
dengan kolagen. Nah, ikatan tersebut dijembatani oleh tali perkawinan vWF. Setelah terjadi
adhesi trombosit akad nikah antara kolagen dan trombosit, sang trombosit pun segera
mengundang teman-temannya agar menghadiri pesta pernikahan ini. Loh?trombosit kan g bisa
bikin undangan?Gmn cara dia mengundang trombosit yang lain? Trombosit ini dapat
mengeluarkan simpanan ADP dan juga dapat mensintesis Tromboksan A2. Nah, ADP dan
tromboksan ini berfungsi untuk mengundang trombosit-trombosit yang lain agar mereka bisa
bersatu membasmi kejahatan di muka bumi membentuk agregasi trombosit. Selain bisa
melepaskan ADP, trombosit juga bisa melepaskan serotonin. Serotonin ini berfungsi untuk
menginduksi vasokonstriksi. Nah, jadilah sumbat trombosit. Namun kawan, ternyata sumbat
trombosit ini sangat lemah dan mudah hancur, maka lanjutlah cerita ke hemostasis sekunder,
yaitu pembentukan benang-benang fibrin.
Pembentuan benang fibrin ini melalui jalur ekstrinsik, intrinsik atau common pathway. Jalur
ekstrinsik diinduksi oleh tissue factor dari endotel, jalur intrinsik diinduksi oleh fosfolipid dari
trombosit. Nah jalur ekstrinsik dan intrinsik ini akan mengaktifkan faktor X untuk berlanjut ke
dalam common pathway. Common pathway ini mengaktifkan protrombin menjadi trombin.
Trombin akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin, selanjutnya akan terbentuk fibrin polimer.
Faktor XIIIa akan menginduksi terbentuknya ikatan silang pada fibrin polimer sehingga ikatan
fibrin semakin kuat. Nah, agar proses koagulasi ini tidak berlebihan, maka terjadilah proses
fibrinolisis.
Dinding Pembuluh Darah : Faktor dalam Hemostasis #1

Dinding pembuluh darah merupakan salah satu faktor yang berperan dalam hemostasis.
Bagaimana pembuluh dara bisa berperan daam hemostasis.

Pembuluh darah terdiri dari tunika intima, tunika media, dan tunika eksterna. Nah, tunika intima-
lah yang berperan dalam hemostasis. Tunika intima ini pun juga terdiri dari 3 lapis, yaitu endotel,
membrana basalis, dan subendotel. Subendotel pada vena terdiri dari kolagen dan fibroblas.
Pada arteri, subendotel terdiri dari kolagen, fibroblas, dan otot polos.
Tunika intima ini mempunyai 2 sifat, trombogenik dan non trombogenik. Tunika intima ini bersifat
trombogenik karena mempunyai perangkat yang mendukung terjadinya koagulasi. Perangkat
yang mendukung koagulasi tersebut adalah:
1. Vasokonstriksi. Jika ada kerusakan endotel, endotelin-1 akan disekresikan. Endotelin ini akan
menginduksi vasokonstriksi. Hal ini menyebabkan lumen pembuluh darah menyempit sehingga
aliran darah ke daerah luka akan menurun, darah yang keluar pun juga berkurang.
2. Kolagen di subendotel yang berfungsi sebagai tempat penempelan trombosit. Melalui vWF,
kolagen akan berikatan dengan GP1b yang ada di permukaan trombosit.
3. vWF, merupakan suatu glikoprotein yang disekresi oleh endotel. vWF ini berfungsi untuk
perantara ikatan trombosit dengan kolagen.
4. P-selectin yang disekresikan oleh endotel untuk melapisi dirinya. P-selecin ini berfungsi untuk
menarik trombosit dan leukosit agar menempel.
5. ICAM (intercellular Adhesion Molecules) dan PECAM ( Platelet endothelial cell adhesion
molecules) yang menginduksi pengikatan leukosit.
6. Otot polos dan fibroblas yang mendukung suatu protein permukaan yang disebut Tissue
Factor. Tissue Factor ini akan menginduksi aktivasi faktor VII sehingga jalur koagulasi ekstrinsik
akan teraktivasi.

Jika pembuluh darah yang luka dapat mempunyai kemampuan prokoagulan, maka tunika intima
yang masih utuh akan mempunyai kemampuan mencegah trombosis melalui beberapa
mekanisme antara lain:
1. Rombhoid: permukaan yang halus dan kontinyus.
2. Sekresi Prostasiklin. Prostasiklin ini berfungsi untuk menghambat adhesi trombosit.
3. Sekresi NO. Sel endotel mensekresikan No secara konstan untuk relaksasi sel otot polos
sehingga terjadi dilatasi pembuluh darah.
4. Heparan sulfat yang merupakan suatu antikoagulan glikosaminoglikan.
5. Tissue Factor Pathway Inhibitor yang akan menghambat tissue factor.
6. Thrombomodulin. Thrombomodulin ini akan mengikat trombin yang selanjutnya akan
mengaktifasi protein C. Thrombin yang sudah terikat thrombomodulin ini akan kehilangan
kemampuan koagulasinya.

Sel Endotel juga mempunyai 2 fungsi dalam sistem fibrinolisis. Sel endotel mampu mengaktivasi
sistem fibrinolisis dengan mensekresikan tPA(tissue plasminogen activator). Tapi, sel endotel
juga memiliki kemampuan menghambat sistem fibrinolisis dengan sekresi PAI-1 (plasminogen
activator inhibitor-1). Kedua molekul tersebut disekresikan dalam jumlah yang seimbang dan
saling menetralisir ketika tidak ada thrombus. Jika terjadi thrombus, tPA akan mengaktifkan
plasminogen menjadi plasmin. Plasmin akan mencerna fibrin.

Hemostasis merupakan pristiwa penghentian perdarahan akibat putusnya atau robeknya


pembuluh darah, sedangkan thrombosis terjadi ketika endothelium yang melapisi pembuluh
darah rusak atau hilang. Proses ini mencakup pembekuan darah (koagulasi ) dan melibatkan
pembuluh darah, agregasi trombosit serta protein plasma baik yang menyebabkan pembekuan
maupun yang melarutkan bekuan.

Pada hemostasis terjadi vasokonstriksi inisial pada pembuluh darah yang cedera sehingga aliran
darah di sebelah distal cedera terganggu. Kemudian hemostasis dan thrombosis memiliki 3 fase
yang sama:

1. Pembekuan agregat trombosit yang longgar dan sementara pada tempat luka. Trombosit akan
mengikat kolagen pada tempat luka pembuluh darah dan diaktifkan oleh thrombin yang terbentuk
dalam kaskade pristiwa koagulasi pada tempat yang sama, atau oleh ADP yang dilepaskan
trombosit aktif lainnya. Pada pengaktifan, trombosit akan berubah bentuk dan dengan adanya
fibrinogen, trombosit kemudian mengadakan agregasi terbentuk sumbat hemostatik ataupun
trombos.
2. Pembentukan jarring fibrin yang terikat dengan agregat trombosit sehingga terbentuk sumbat
hemostatik atau trombos yang lebih stabil.
3. Pelarutan parsial atau total agregat hemostatik atau trombos oleh plasmin

Tipe trombos :

1. Trombos putih tersusun dari trombosit serta fibrin dan relative kurang mengandung eritrosit
(pada tempat luka atau dinding pembuluh darah yang abnormal, khususnya didaerah dengan
aliran yang cepat[arteri]).
2. Trombos merah terutama terdiri atas erotrosit dan fibrin. Terbentuk pada daerah dengan
perlambatan atau stasis aliran darah dengan atau tanpa cedera vascular, atau bentuk trombos ini
dapat terjadi pada tempat luka atau didalam pembuluh darah yang abnormal bersama dengan
sumbat trombosit yang mengawali pembentukannya.
3. Endapan fibrin yang tersebar luas dalam kapiler/p.darah yang amat kecil.
Ada dua lintasan yang membentuk bekuan fibrin, yaitu lintasan instrinsik dan ekstrinsik. Kedua
lintasan ini tidak bersifat independen walau ada perbedaan artificial yang dipertahankan.

Proses yang mengawali pembentukan bekuan fibrin sebagai respons terhadap cedera jaringan
dilaksanakan oleh lintasan ekstrinsik. Lintasan intrinsic pengaktifannya berhubungan dengan
suatu permukaan yang bermuatan negative. Lintasan intrinsic dan ekstrinsik menyatu dalam
sebuah lintasan terkahir yang sama yang melibatkan pengaktifan protrombin menjadi thrombin
dan pemecahan fibrinogen yang dikatalis thrombin untuk membentuk fibrin. Pada pristiwa diatas
melibatkan macam jenis protein yaitu dapat diklasifikaskan sebagai berikut:
a. Zimogen protease yang bergantung pada serin dan diaktifkan pada proses koagulasi
b. Kofaktor
c. Fibrinogen
d. Transglutaminase yang menstabilkan bekuan fibrin
e. Protein pengatur dan sejumla protein lainnya

Lintasan intrinsic

Lintasan intinsik melibatkan factor XII, XI, IX, VIII dan X di samping prekalikrein, kininogen
dengan berat molekul tinggi, ion Ca2+ dan fosfolipid trombosit. Lintasan ini membentuk factor Xa
(aktif).
Lintasan ini dimulai dengan “fase kontak” dengan prekalikrein, kininogen dengan berat molekul
tinggi, factor XII dan XI terpajan pada permukaan pengaktif yang bermuatan negative. Secara in
vivo, kemungkinan protein tersebut teraktif pada permukaan sel endotel. Kalau komponen dalam
fase kontak terakit pada permukaan pengaktif, factor XII akan diaktifkan menjadi factor XIIa pada
saat proteolisis oleh kalikrein. Factor XIIa ini akan menyerang prekalikrein untuk menghasilkan
lebih banyak kalikrein lagi dengan menimbulkan aktivasi timbale balik. Begitu terbentuk, factor
xiia mengaktifkan factor XI menjadi Xia, dan juga melepaskan bradikinin(vasodilator) dari
kininogen dengan berat molekul tinggi.

Factor Xia dengan adanya ion Ca2+ mengaktifkan factor IX, menjadi enzim serin protease, yaitu
factor IXa. Factor ini selanjutnya memutuskan ikatan Arg-Ile dalam factor X untuk menghasilkan
serin protease 2-rantai, yaitu factor Xa. Reaksi yang belakangan ini memerlukan perakitan
komponen, yang dinamakan kompleks tenase, pada permukaan trombosit aktif, yakni: Ca2+ dan
factor IXa dan factor X. Perlu kita perhatikan bahwa dalam semua reaksi yang melibatkan
zimogen yang mengandung Gla (factor II, VII, IX dan X), residu Gla dalam region terminal amino
pada molekul tersebut berfungsi sebagai tempat pengikatan berafinitas tinggi untuk Ca2+. Bagi
perakitan kompleks tenase, trombosit pertama-tama harus diaktifkan untuk membuka fosfolipid
asidik (anionic). Fosfatidil serin dan fosfatoidil inositol yang normalnya terdapat pada sisi keadaan
tidak bekerja. Factor VIII, suatu glikoprotein, bukan merupakan precursor protease, tetapi
kofaktor yang berfungsi sebagai resepto untuk factor IXa dan X pada permukaan trombosit.
Factor VIII diaktifkan oleh thrombin dengan jumlah yang sangat kecil hingga terbentuk factor
VIIIa, yang selanjutnya diinaktifkan oleh thrombin dalam proses pemecahan lebih lanjut.

Lintasan Ekstrinsik

Lintasan ekstrinsik melibatkan factor jaringan, factor VII,X serta Ca2+ dan menghasilkan factor
Xa. Produksi factor Xa dimulai pada tempat cedera jaringan dengan ekspresi factor jaringan pada
sel endotel. Factor jaringan berinteraksi dengan factor VII dan mengaktifkannya; factor VII
merupakan glikoprotein yang mengandung Gla, beredar dalam darah dan disintesis di hati.
Factor jaringan bekerja sebagai kofaktor untuk factor VIIa dengan menggalakkan aktivitas
enzimatik untuk mengaktifkan factor X. factor VII memutuskan ikatan Arg-Ile yang sama dalam
factor X yang dipotong oleh kompleks tenase pada lintasan intrinsic. Aktivasi factor X
menciptakan hubungan yang penting antara lintasan intrinsic dan ekstrinsik.

Interaksi yang penting lainnya antara lintasan ekstrinsik dan intrinsic adalah bahwa kompleks
factor jaringan dengan factor VIIa juga mengaktifkan factor IX dalam lintasan intrinsic.
Sebenarna, pembentukan kompleks antara factor jaringan dan factor VIIa kini dipandang sebagai
proses penting yang terlibat dalam memulai pembekuan darah secara in vivo. Makna fisiologik
tahap awal lintasan intrinsic, yang turut melibatkan factor XII, prekalikrein dan kininogen dengan
berat molekul besar. Sebenarnya lintasan intrinsik bisa lebih penting dari fibrinolisis dibandingkan
dalam koagulasi, karena kalikrein, factor XIIa dan Xia dapat memotong plasminogen, dan
kalikrein dapat mengaktifkanurokinase rantai-tunggal.

Inhibitor lintasan factor jaringan (TFPI: tissue factor fatway inhibitior) merupakan inhibitor
fisiologik utama yang menghambat koagulasi. Inhibitor ini berupa protein yang beredar didalam
darah dan terikat lipoprotein. TFPI menghambat langsung factor Xa dengan terikat pada enzim
tersebut didekat tapak aktifnya. Kemudian kompleks factor Xa-TFPI ini manghambat kompleks
factor VIIa-faktor jaringan.
Lntasan Terakhir

Pada lintasan terskhir yang sama, factor Xa yang dihasilkan oleh lintasan intrinsic dak ekstrinsik,
akan mengaktifkan protrombin(II) menjadi thrombin (IIa) yang kemudian mengubah fibrinogen
menjadi fibrin.

Pengaktifan protrombin terjadi pada permukaan trombosit aktif dan memerlukan perakitan
kompelks protrombinase yang terdiri atas fosfolipid anionic platelet, Ca2+, factor Va, factor Xa
dan protrombin.

Factor V yang disintesis dihati, limpa serta ginjal dan ditemukan didalam trombosit serta plasma
berfungsi sebagai kofaktor dng kerja mirip factor VIII dalam kompleks tenase. Ketika aktif menjadi
Va oleh sejumlah kecil thrombin, unsure ini terikat dengan reseptor spesifik pada membrane
trombosit dan membentuk suatu kompleks dengan factor Xa serta protrombin. Selanjutnya
kompleks ini di inaktifkan oleh kerja thrombin lebih lanjut, dengan demikian akan menghasilkan
sarana untuk membatasi pengaktifan protrombin menjadi thrombin. Protrombin (72 kDa)
merupakan glikoprotein rantai-tunggal yang disintesis di hati. Region terminal-amino pada
protrombin mengandung sepeuluh residu Gla, dan tempat protease aktif yang bergantung pada
serin berada dalam region-terminalkarboksil molekul tersebut. Setelah terikat dengan kompleks
factor Va serta Xa pada membrane trombosit, protrombin dipecah oleh factor Xa pada dua tapak
aktif untuk menghasilkan molekul thrombin dua rantai yang aktif, yang kemudian dilepas dari
permukaan trombosit. Rantai A dan B pada thrombin disatukan oleh ikatan disulfide.
Konversi Fibrinogen menjadi Fibrin

Fibrinogen (factor 1, 340 kDa) merupakan glikoprotein plasma yang bersifat dapat larut dan terdiri
atas 3 pasang rantai polipeptida nonidentik (Aα,Bβγ)2 yang dihubungkan secara kovalen
oleh ikatan disulfda. Rantai Bβ dan y mengandung oligosakarida kompleks yang
terikat dengan asparagin. Ketiga rantai tersebut keseluruhannya disintesis dihati:
tiga structural yang terlibat berada pada kromosom yang sama dan ekspresinya
diatur secara terkoordinasi dalam tubuh manusia. Region terminal amino pada
keenam rantai dipertahankan dengan jarak yang rapat oleh sejumlah ikatan disulfide,
sementara region terminal karboksil tampak terpisah sehingga menghasilkan
molekol memanjang yang sangat asimetrik. Bagian A dan B pada rantai Aa dan Bβ,
diberi nama difibrinopeptida A (FPA) dan B (FPB), mempunyai ujung terminal amino
pada rantainya masing-masing yang mengandung muatan negative berlebihan
sebagai akibat adanya residu aspartat serta glutamate disamping tirosin O-sulfat
yang tidak lazim dalam FPB. Muatannegatif ini turut memberikan sifat dapat larut
pada fibrinogen dalam plasma dan juga berfungsi untuk mencegah agregasi dengan
menimbulkan repulse elektrostatik antara molekul-molekul fibrinogen.

Thrombin (34kDa), yaitu protease serin yang dibentuk oleh kompleks protrobinase,
menghidrolisis 4 ikatan Arg-Gly diantara molekul-molekul fibrinopeptida dan bagian α
serta β pada rantai Aa dan Bβ fibrinogen. Pelepasan molekul fibrinopeptida oleh
thrombin menghasilkan monomer fibrin yang memiliki struktur subunit (αβγ)2.
Karena FPA dan FPB masing-masing hanya mengandung 16 dab 14 residu, molwkul
fibrin akan mempertahankan 98% residu yang terdapat dalam fibrinogen.
Pengeluaran molekul fibrinopeptida akan memajankan tapak pengikatan yang
memungkinkan molekul monomer fibrin mengadakan agregasi spontan dengan
susunan bergiliran secara teratur hingga terbentuk bekuan fibrin yang tidak larut.
Pembentukan polimer fibrin inilah yang menangkap trombosit, sel darah merah dan
komponen lainnya sehingga terbentuk trombos merah atau putih. Bekuan fibrin ini
mula-mula bersifat agak lemah dan disatukan hanya melalui ikatan nonkovalen
antara molekul-molekul monomer fibrin.

Selain mengubah fibrinogen menjadi fibrin, thrombin juga mengubah factor XIII
menjadi XIIIa yang merupakan transglutaminase yang sangat spesifik dan
membentuk ikatan silan secara kovalen anatr molekul fibrin dengan membentuk
ikatan peptide antar gugus amida residu glutamine dan gugus ε-amino residu lisin,
sehingga menghasilkan bekuan fibrin yang lebih stabil dengan peningkatan resistensi
terhadap proteolisis.

Regulasi Trombin

Begitu thrombin aktif terbentuk dalam proses hemostasis atau thrombosis,


konsentrasinya harus dikontrol secara cermat untuk mencegah pembentukan bekuan
lebih lanjut atau pengaktifan trombosit. Pengontrolan ini dilakukan melalui 2 cara
yaitu:
1. Thrombin beredar dalam darah sebagai prekorsor inaktif, yaitu protrombin. Pada
setiap reaksinya, terdapat mekanisme umpan balik yang akan menghasilkan
keseimbangan antara aktivasi dan inhibisi.
2. Inaktivasi setiap thrombin yang terbentuk oleh zat inhibitor dalam darah.

Sumber : Biokimia Harper