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Erros Inatos do Metabolismo

Tratamento

Prof Dra Ana Maria Martins


Universidade Federal de São Paulo
Tratamento de Suporte

MÉDICO: Clínico;Pediatria, Neurologia; Cardiologia;


Oftalmologia; Nefrologia; Gastroenterologia / Suporte
Nutricional /Hepatologia; Pneumologia /Distúrbios do sono;
Imunologia; Otorrinolaringologia, Acupuntura

NUTRICIONAL
ODONTOLÓGICO

FONOAUDIO / MOTRICIDADE ORAL PSICOLÓGICO

FISIOTERÁPICO / EQUOTERAPIA
Tratamento - Grupo I – Emergência e Dietoterapia

EMERGÊNCIA

- jejum, hidratação, correção de distúrbios eletrolíticos


e acido-básico, eliminação de substancias tóxicas.

- Quando retornar a alimentação:


- Dieta especifica caso já tenha diagnóstico
- Redução da oferta protéica ou de açucares até o
diagnóstico

Fernades J; Saudubray JM; Van Den Berghe G., 2000


Tratamento - Grupo I

 Dietoterapia

Fórmulas metabólicas ou retirada do açúcar


Suplementação de vitaminas; Antibióticos;
Substratos depletados (Citrulina)

 Transplante hepático

 Suporte

Fernades J; Saudubray JM; Van Den Berghe G., 2000


Sistema de Hidroxilação da FAL
Fenilcetonúria

FAL-OH
Fenilalanina Tirosina
BH4

Ácido Fenilpirúvico

Ácido Fenilacético

Fenilacetilglutamina

Clarke, JTR, 1996


Alimentos ricos em FAL

 Carnes (boi, ave, peixe)


 Leguminosas (feijão, lentilha, ervilha, etc...)
 Ovos
 Cereais(exceto arroz e farinha de mandioca)
 Leite e derivados
 Produtos industrializados
 Produtos dietéticos (Aspartame)
Alimentos isentos ou com baixo teor de FAL

• Açúcar, gordura vegetal, chá, limão, vinagre, sal,


mel, pimenta, polvilho, tapioca, refrigerantes, sucos
artificiais, balas de frutas, geléias , algodão doce e
goiabada.
Divisão da dieta por faixa etária

Fórmula metabólica
0 - 4 meses leite materno / leite
modificado

Fórmula metabólica
4 - 7 meses Papa salgada (almoço)
Frutas

Fórmula metabólica
8 m - 1 ano Papa salgada (almoço e jantar)
Frutas
Fórmula metabólica
> 1 ano Alimentos permitidos
+ os livres
Tratamento - Grupo II

 Prevenção do jejum
 Refeições frequentes
 Dietoterapia
 Suplementação de vitaminas

 Terapia com amido crú :


< 2 anos - 1.0 - 1.5 g/ Kg cada 4 h
> 2 anos - 1.75 - 2.0 g/Kg cada 6 h

Fernades J; Saudubray JM; Van Den Berghe G., 2000


Glicogenose tipo II - Dietoterapia

• Dieta + Terapia do amido cru

• 1/3 das calorias totais devem provir da alimentação pela


terapia do amido cru

• Doses de 1,6 g/kg/peso de 4/4 horas para crianças


abaixo de 2 anos

• Doses de 1,75 a 2 g/kg/peso de 6/6 horas acima de


de 2 anos
Tratamento - Grupo III

Dietoterapia

Síndrome de Smith-Lemli-Optiz
Doença de Wilson
Doença de Refsum
Óleo de Lorenzo

Fernades J; Saudubray JM; Van Den Berghe G., 2000


Tratamento - Grupo III

Medicamentoso

Doença de Wilson
Deficiências de vitaminas
Deficiência da vitamina E
Deficiêcnia da cobalamina
Deficiência da biotinidase
Deficiência de piridoxina
Tratamento - Grupo III

Reposição Enzimática

Doença de Gaucher
Doença de Fabry
Niemann-Pick Tipo B
Doença de Pompe
Mucopolissacaridoses dos tipos I, II, VI

Fernades J; Saudubray JM; Van Den Berghe G., 2000


Histórico

PCE Gaucher: Primeira descrição clínica


O

Aghion: Acúmulo de glicocerebrosídeo


O N
GLI
CH2 OH

Brady: Deficiência de glicocerebrosidase

Beutler; Ginns: Gen da Glicocerebrosidase

Barton; Brady: Placenta TRE

Grabowski; Barton; Pastores; Brady:


TRE Recombinante

1882 1932 1965 19851991 1994


Síntese de Proteína por
Engenharia Genética

∀ Isolar plasmídeo
∀ Cortar com enzima de
restrição específica
∀ Inserir gene no
plasmídeo
∀ Inserir plasmídeo
recombinante em uma
célula (CHO)
∀ Secretar proteína no
meio de cultura
Carboidratos terminais da
Glicocerebrosidase natural

=Galactose, =Mannose, =Fucose, =N-acetyl-glucosamine, =SialicAcid


Direcionamento da TRE
para o lisossomo

Receptores
Manose
Doença de Gaucher
Doença de Gaucher

Doença Autossômica Recessiva


Gene no cromossomo 1q21

Deficiência da enzima glicocerebrosidase ou


beta-glicosidase

Depósito lisossômico de glicosilceramídeo


Doença de Gaucher

O OH
GLI
N β-glicosidase
Glicose e Ceramida
O

Glicocerebrosídeo

Membranas celulares das células do sangue

Acúmulo de glicolipídeo nos macrófagos

Células de Gaucher

Cortesia Dra Bortolheiro, Santa Casa SP


Doença de Gaucher - Fisiopatologia

Baço MACRÓFAGOS

Anemia Fígado
Plaquetopenia Hepatomegalia
Esplenomegalia

Osso Pulmões
Medula óssea
Doença esquelética
Infiltração / Hipertensão pulmonar

Comprometimento da qualidade de vida

Beutler and Grabowski,The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease 2001
Esplenomegalia

► achado universal Aumentos de 50 a 100x o volume normal


•Dor / Infarto esplênico / Risco de ruptura
•Plenitude gástrica precoce
•Hiperesplenismo
Hepatomegalia

Aumentos de 1,5 a 2x o volume normal


•Alterações (mínimas) nos testes de função hepática
•Raros: falência hepática / cirrose com hipertensão portal e ascite
Manifestações Hematológicas

► Seqüestro e hiperatividade esplênica ANEMIA e PLAQUETOPENIA


► Infiltração medular LEUCOPENIA

DEFICIÊNCIAS DE ALGUNS
FATORES DA COAGULAÇÃO
(vitamina K-dependentes, VIII, vW)

DEFICIÊNCIAS DE FATOR XI
► Tendência hemorrágica (Judeus Ashkenazi)

Anormalidades da função
plaquetária (agregação)
Rx de pacientes com Doença de Gaucher

al
rm
no
Pacientes com doença de Gaucher não-
neuropática (tipo 1)
Doença de Gaucher neuropática
Doença de Gaucher

• Suspeita clínica
• Dosagem da atividade da beta-glicosidase
– Leucócitos ou fibroblastos
• Exames auxiliares:
– Células de Gaucher na medula óssea
– Genotipagem
– Quitotriosidase
Doença de Fabry
Quadro Clínico - Adulto

 acroparestesia
 crises episódicas de dor
 hipoidrose
 distrofia de córnea
 “febre” recorrente
 intolerância ao calor e ao frio
 distúrbios gastrointestinais
 angioqueratoma
 fadiga

• complicações cerebrovasculares
• complicações cardíacas
• complicações renais
Doença de Fabry: Progressão

condição clínica

Sintomas precoces: Complicações tardias:

Dor,
Insuficiência renal,
simtomas GI, AVE, hipertrofia
hipohidrose, miocárdio, arritmia,
angioqueratoma morte
s, fadiga, ⇩QL

Depósito Patológico de GL-3


Nascimento Infância Adolescência Adulto
Diagnóstico

 Suspeita do Diagnóstico
Sinais e sintomas e achados laboratoriais
História familiar / heredograma
 Diagnóstico definitivo
Dosagem da atividade enzimática leucócitos (homens)
Sequenciamento de DNA - análise de mutação (mulheres)
 Triagem para doença de Fabry
Dosagem da atividade enzimática: gotas de sangüe secas em
papel de filtro

Spada M et al, 2001; Chamoles NA, 200; Desnick RJ,


2001
Mucopolissacaridose Tipo I, II e VI
(MPS )
Manifestações clínicas

Visceromegalia
Disostose múltipla
Alteração facial característica
Comprometimento auditivo e visual
Comprometimento respiratório
Comprometimento cardiovascular
Comprometimento da mobilidade articular
Retardo mental
Manifestações Clínicas
Tratamento

Enzimas recombinantes
MPS dos Tipos I, II e VI
Terapia de Reposição Enzimática (TRE)
Medidas de suporte
Complicações respiratórias
Cardiovasculares
Perdas visuais e auditiva
Hidrocefalia
Diagnóstico

• Suspeita clínica
• Dosagem enzimática

Neufeld, EF & Muenzer, J - 2001


Doença de Pompe
Características

• Doença de Pompe, Glicogenose do


tipo II ou Deficiência da maltase ácida

• Deficiência da hidrolase lisossômica


α- glicosidase ácida (α- Glic A)

• Incidência de 1:40.000 RN vivos

• Gene localizado no braço longo do


cromossoma 17 (17q25.2-125.3)

• Mais de 100 mutações descritas


Fisiopatologia

A função da α- Glic A é
quebrar o excesso de
glicogênio do músculo

A deficiência da α- Glic A
leva ao depósito de
glicogênio de estrutura
normal em diversos tecidos,
principalmente músculo
cardíaco e esquelético
Patient C

Baseline, age 8 mos.


Patient C
60

50
AIMS Total Score

40

30

20

10

0
0 6 12 18
Age (months)
Week 52, age 20 mos.

Baseline Week 12 Week 52


Patient E
60

50
AIMS Total Score

40

30

20

10

0
0 6 12 18
Age (months)
Baseline, age 3.1 mos.

Baseline
Patient E
60

50
AIMS Total Score

40

30

20

10

0
0 6 12 18
Age (months)
Week 52, age 15 mos.

Baseline Week 12 Week 52


Perspectivas de Tratamento

- Reposição enzimática para outras doenças

- Transplante de órgãos, Células tronco

- Agentes farmacológicos - impedir acúmulo de substrato

- Terapia gênica

Fernades J; Saudubray JM; Van Den Berghe G., 2000


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