BAB V

GUGUS PELINDUNG

Dalam sintesis masalah kemoselektivitas seringkali ditemukan. Misalkan,

molekul yang akan direaksikan mengandung dua gugus fungsi yang reaktif padahal
kita hanya menginginkan salah satu dari kedua gugus fungsi tersebut yang bereaksi.
Salah satu cara untuk mengatasi permasalahan ini adalah dengan menggunakan
gugus pelindung. Senyawa ketoester (1) mengandung dua gugus karbonil yang
berbeda kereaktifannya. Gugus karbonil keton kereaktifannya lebih tinggi
dibandingkan karbonil ester, karenanya jika senyawa tersebut direduksi akan
menghasilkan alkohol (2) bukan alkohol (3). Untuk mereduksi ester menjadi alkohol,
lazimnya digunakan LiAlH4 dan NaBH4 sebagai reduktor. Namun produk yang
dihasilkan masih dominan kearah alkohol (2) karena faktor kereaktifan. Agar alkohol
yang dihasilkan adalah alkohol (3), gugus karbonil keton harus dilindungi dulu
(misalnya diubah menjadi asetal).
OH

NaBH4
O
CO2Et
(2)
CO2Et
O
(1) ?
OH

(3)

Sintesis :

HO OH O O LiAlH 4 H+
(1) O O (3)
+ OH H2O
H CO2Et

Gugus pelindung yang baik harus memenuhi persyaratan sebagai berikut :

1. mudah dimasukkan dan mudah dihilangkan
2. resisten terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak
terlindungi
3. sedapat mungkin resisten terhadap berbagai macam varietas reagen.

29
 Dalam sintesis (3), asetal mudah dibuat dan mudah dihilangkan, keduanya
dengan hasil yang baik, tahan reagen seperti basa, nukleofil, dan agen pereduksi
seperti LiAlH4. Pada tabel 5.1 ditampilkan beberapa macam gugus pelindung yang
tersedia untuk semua gugus fungsional.

Tabel 5.1 Gugus-gugus pelindung

Gugus Gugus Penambahan Penghilangan Ketahanan GP reaktif
pelindung GP terhadap
(GP)
Aldehid Asetal
RCHO RCH(OR’)2 R’OH, H+ H+/ H2O Nukleofil, Elektrofil,
basa, reduktor oksidator
Keton Asetal (ketal)
RCOR R2C(OR’)2 R’OH, H+ H+/ H2O Nukleofil, Elektrofil,
basa, reduktor oksidator
Asam Ester
RCO2H RCO2Me CH2N2 H2/katalis Basa lemah, Basa kuat,
Pd/C elektrofil nukleofil,
reduktor
RCO2Et EtOH/H+ OH-- /H2O Basa lemah, Basa kuat,
elektrofil nukleofil,
reduktor
RCO2CH2Ph PhCH2OH/H+ H2/katalis, Basa lemah, Basa kuat,
atau HBr elektrofil nukleofil,
reduktor
RCO2Bu-t H+/t-BuOH H+ Basa lemah, Basa kuat,
elektrofil nukleofil,
reduktor
RCO2CH2CCl3 Cl3CCH2OH Zn.MeOH Basa lemah, Basa kuat,
elektrofil nukleofil,
reduktor
RCO2 -- basa asam nukleofil elektrofil
Alkohol Eter
ROH ROCH2Ph PhCH2Br / basa H2/katalis, Basa/oksidasi, HX
atau HBr elektrofil nukleofil
Asetal
THP DHP H+/ H2O Basa asam
MEM ROCH2O(CH2)OMe ZnBr2 Basa asam
Ester
RCO2R’ R’COCl /piridin NH3, MeOH Basa/oksidasi, nukleofil
elektrofil
Fenol eter
ArOH ArOMe Me2SO4 HI, HBr Basa, elektrofil Serangan
K2CO3 atau BBr3 lemah elektrofil ke
cincin
Asetal
ArOCH2OMe MeOCH3Cl / basa HOAc, H2O Basa, elektrofil Serangan
lemah elektrofil ke
cincin

30
 Tabel 5.1 (lanjutan)
Gugus Gugus Penambahan Penghilangan Ketahanan GP reaktif
pelindung GP terhadap
(GP)
Amina Amida
RNH2 RNHCOR’ R’OCCl OH-- /H2O elektrofil
Uretan
RNHCO.OR’ R’OCOCl H2 /katalis elektrofil Basa,
atau HBr nukleofil
RNHCOOBu- t-BuOCOCl H+ elektrofil Basa,
t nukleofil
flalimida Anhidrida ftalat NH2NH2 elektrofil Basa,
nukleofil
Tiol
RSH AcSR AcCl / basa OH-- /H2O elektrofil oksidasi

Senyawa karbonil dapat digunakan untuk melindungi diol, seperti pada

salbutamol (4). Diskoneksi yang tepat dimulai dari ikatan C – Br, diikuti dengan
proses IGF sehingga diperoleh asam salisilat sebagai material start. Reduksi asam
salisilat akan menghasilkan diol (5), dan bila langsung dilanjutkan dengan brominasi,
benzilalkohol akan teroksidasi kembali. Karenanya sebelum brominasi, diol
dilindungi menjadi ketal dengan aseton dalam suasana asam.

Analisis :
Br HO2C
HO C - Br HO IGF

HO brominasi HO HO
MT (4) (5) asam salisilat

Sintesis :
HO2C O
O
LiAlH4 1. Br 2
(5) MT (4)
HO H+ O 2. H+/H2O

Gugus pelindung untuk asam karboksilat adalah vital dalam sintesis peptida.
Bahkan problemanya sangat jelas sekalipun hanya dipeptida. Dipeptida ester
Asp-Phe-OCH3 (6) merupakan agen pemanis, 150 kali lebih manis dari gula tebu.
Hanya satu diskoneksi yang masuk akal karena kita tahu Asp dan Phe sudah tersedia

31
untuk material start. Tetapi, masalah utamanya adalah bagaimana kita membuat
kombinasi dipeptida seperti yang diinginkan dan menghilangkan peluang
terbentuknya dimer Asp-Asp, Phe-Phe, dan produk yang salah Phe-Asp. Selain itu,
juga perlu diingat bahwa Asp memiliki dua gugus karboksilat. Dalam hal ini
penggunaan gugus pelindung adalah jawaban yang tepat.

Analisis :
HO2C
H2N CO2CH3 H2N CO2H
H C-O
N CO2CH3
H2N C-N
Ph ester Ph
amida +
O
Ph HO2C
MT (6)
OH
H2N
O

Proteksi Asp
O
HO2C HO2C
Ph O Cl
O
OH OH
H2N Ph O N
H
O O
(7)
PhH2CO2C PhH2CO2C

O O
PhCH2OH 1. LiOH, H 2O
(7) Ph O N CO2CH2Ph Ph O N CO2H
H+ H 2. H + H

(8)

Proteksi Phe

H2N CO2H H2N CO2CH3

CH3OH

SOCl 2
Ph Ph
(9)

32
Sintesis :
PhH2CO2C
Cl Cl Cl
O
(8) +
HO Ph O N
H
Cl O
Cl Cl
pengaktivasi
(10)

PhH2CO2C

Et3N O H H2, Pd
(10) + (9) MT (6)
N CO2CH3
Ph O N HOAc
H H2O
O Ph

33